Genetiske undersøkelser av biologisk materiale Torunn Fiskerstrand, overlege PhD Senter for klinisk medisin og molekylærmedisin, Haukeland Universitetssykehus Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Bergen
Det humane genom prosjektet 1990-2003 3.1 milliarder basepar 22000 proteinkodende gener Kun 1.5% av genomet -EKSOMET Funksjonen til de fleste genene våre er ukjent >3 millioner varianter i DNA
DNA RNA - protein
Paradigmeskifte Fra test av et gen i gangen
Til test av hele ditt genom i en prøve
Eksomsekvensering shortcut Eksomet alle de kodende regionene i genomet 85% av alle antatt patogene varianter En prøve kan analyseres ila en uke 7000 kr per prøve
Genomsekvensering Genetisk diagnostikk Målrettet bruk kjente sykdomsgener Forskning Finne nye sykdomsgener Sjeldne arvelige sykdommer Folkesykdommene våre Total genetisk risikoprofil? For alle sykdommer og egenskaper
Å lete etter sykdomsgener en strategi for å få kunnskap om sykdomsgener Sjeldne enkeltgen-sykdommer Høyrisiko variant/mutasjon i et enkelt gen Samenligne DNA fra friske og syke i en liten familie NB: Både diagnostikk og forskning!! Vanlige sykdommer Lavrisikovarianter i mange gener Assosiasjonsstudier (GWAS) sammenligner DNA fra mange syke og friske kontroller NB: Trenger ofte flere tusen deltagere NB2: METASTUDIER nødvendig med deling av data og materiale over landegrenser SNP-matriser med inntil 1 million SNP er Men nå kommer eksomsekvensering
Varianter i DNA SNP er Single nucleotide polymorphisms Finnes hos mer enn 1% av individer En SNP hver 1000 base CNV er - Kopitallsvariasjon Delesjon eller duplikasjon Fra 1000 til flere millioner basepar Ca 12 % av genomet
Global high troughput screening på ulike nivåer Sekvensvarianter Kopitallsvariasjon Genekspresjon (RNA) Metylering av DNA Epigenetiske endringer Proteiner Metabolitter
Personlig skreddersydd medisin Handler om å gjøre behandlingen tilpasset hver person sin unike sykdom Skal gi mulighet for nøyaktig prediksjon av En person sin sårbarhet for utvikling av ulike sykdommer Sykdommens prognose Behandlingsrespons Bruker data fra ulike typer screeninganalyser, informasjon om miljøfaktorer, slektsdata Premature tilbud på internett om genetisk risikoprofil
Målrettet genomsekvensering i diagnostikk Billigere og mer effektivt enn tradisjonell sekvensering Men teknologien er enda til dels eksperimentell Ved genomsekvensering: Mange feil, alle gener er ikke dekket Utvikling av analysepakker for ulike indikasjoner Få en total profil for legemiddelomsetning Virker paralgin forte? Hvilken dose antidepressivum bør man få? Er det fare for alvorlige bivirkninger med et gitt medikament? Par som ønsker barn kan sjekke om de har alvorlige stumme genfeil i samme gen Retinitis pigmentosa Mer enn 30 gener kan gi tilstanden Personlig tilpasset behandling (f.eks ved kreftsykdom)
Forskning på sjeldne arvelige sykdommer Genomsekvensering gir helt nye muligheter Gullalder for å kunne diagnostisere nye tilstander og beskrive nye sykdomsgener for første gang Dette er både diagnostikk og forskning Vi håndterer små familier Utredning, diagnostikk og oppfølgning av pasienter med sjeldne arvelige sykdommer krever deling av data
Forskning på vanlige sykdommer Bruk av store biobanker DNA er tidligere undersøkt med SNP-matriser Hypotese: Vanlige varianter er årsak til vanlige sykdommer Dette stemmer ikke Missing heritability Sjeldne genetiske varianter? Epigenetiske endringer? Nå ønsker man å bruke eksomsekvensering Får med også de sjeldne variantene Dataanalysene er fortsatt under utvikling
Tilfeldig funn av genetiske risikovarianter Overskuddsinformasjon prediktiv informasjon Kan ha betydning for liv og helse Tilbakemelding? Kan man forebygge eller ikke Kjent mutasjon som gir risiko for tidlig alzheimers sykdom? De fleste lavrisikovariantene har liten klinisk betydning Det er en grunn til at Bioteknologiloven regulerer prediktive tester Genomsekvensering gir alltid prediktiv informasjon Stor risiko for overtolkning Goldstein, D et al. Nature Genetics Reviews. July 2013. 14;460-470.
Viten om genetisk risiko tung eller lett bør? Hva ønsker vi å vite om våre genetiske risiki? Skal vi ha rett til å velge hvilken informasjon vi ønsker å hente ut fra vårt genom? Både ifm diagnostikk og forskning NB: Veldig ulike syn på dette!! Hvordan skal vi i så fall beskyttes? REK! Hva med genetisk veiledning? Hva sier bioteknologiloven?
Genskepsis eller entusiasme? Mulighet for tilfeldige funn må ikke hindre fornuftig bruk av genomsekvensering i diagnostikk og forskning Inkludert deling av data Men deltagerne må være godt informert Hva innebærer genomsekvensering? Hvilke data kobles om deg? Deling av data over landegrenser Tilbakemelding om tilfeldige funn?
Genetisk forskning på folkesykdommene våre Kartlegge genetiske varianter som gir lett øket risiko Samspill mellom arv og miljø
Genomsekvensering gir Klondyke-stemning Kartlegging av populasjoner Genom Helseopplysninger Slektsdata
Forskning på genetiske risikovarianter for folkesykdommene våre Biobank Norge Prosjekt for å samle alle biobanker fra befolkningsstudier og diagnostiske biobanker i en organisasjon DNA fra 500000 nordmenn nå 80 millioner fra NFR (2011-2013) Nasjonal strategi- og handlingsplan for helseregistre Mange nye registre som alle skal kunne forskes på Noen uten reservasjonsrett Nasjonalt historisk befolkningsregister Kartlegge norske slekter så langt tilbake som mulig
Konsekvenser Tettere integrering mellom helsevesen og forskning Uklare grenser? Har vi plikt til å la oss forske på? I befolkningsstudier som kanskje varer hele livet til et menneske er det svært mye sensitiv informasjon som samles og lagres Personvernet settes under press Skal forskerne kunne ta direkte kontakt med oss basert på viten og invitere til prosjekter?
Press på personvernet Utstrakt bruk av kobling mellom ulike datakilder/registre Eksempler på at også personidentifiserbar informasjon er gitt til forskere fra ulike registre Krypteringsrutiner blir svært viktige Ekstern krypteringsinnstans? Noen sitter med svært mye data om deg Dette er en gigantisk tillitserklæring til forskerne
Retningslinjer for genomsekvensering Tilfeldige funn Informasjon før prøvetaking Skriftlig samtykke? Genomsekvensering av friske barn? En persons rett til tolkning av alle data i genomet Lagring av data Genomer kan aldri fullstendig anonymiseres
Retningslinjer i Norge Utkast ved tverrfaglig arbeidsgruppe Dokumentet oversendt Helse og omsorgsdep 091112 Arbeidsgruppen ba om en høringsrunde for å få på plass offentlige retningslinjer
Bioteknologiloven er under revisjon må tilpasses dagens virkelighet Har vi bruk for bioteknologiloven? Kapittel 5 lovfester rett til genetisk veiledning før genetisk undersøkelse av friske mennesker Andre land lager nå tilsvarende lovverk Paradoks! Med en forestående tsunami av genetisk risikoinformasjon er det ledende forskere som ønsker å fjerne kapittel 5
Konklusjoner Genomsekvenseringsteknologi medfører et paradigmeskifte innen genetisk diagnostikk og forskning Alle genetiske varianter kan bli bestemt i en prøve Svært nyttig for mange diagnostiske formål f.eks riktig medisinering Uvurderlig verktøy I forskning Individuell risikoprofilering Reell fare for sykeliggjøring av frisk befolkning Utviklingen vil føre til mer uklare grenser mellom helsetilbud og forskning Personvernet settes under press Fortsatt bruk for bioteknologilovens bestemmelse om rett til veiledning og informasjon før gentesting av friske mennesker