140 Kreft årsaker og behandling 141 Kreft årsaker og behandling Øyvind S. Bruland Etter mange år som forsker og lege ved Radiumhospitalet, har jeg til fulle fått erfare hvor lumsk og uforutsigbar en kreftsykdom kan være. Hva er det som gjør kreft så vanskelig å behandle? Hva er det med denne sykdommen som gir både pasient og lege helt spesielle utfordringer? Og hva er den mystiske kreftgåten? Kan den løses? Kreft er antagelig den sykdom som får mest oppmerksomhet i mediene. Nesten hvert nummer av aviser og ukeblader inneholder noe om kreft; nyheter fra forskningsfronten og råd om hvordan man skal unngå kreft men også beskrivelser av uakseptable ventelister samt behandlings- og omsorgssvikt i norsk helsevesen. Nest hyppigste dødsårsak Den store interessen skyldes flere forhold. Kreft er den nest hyppigste dødsårsak i vårt land. Hvert år dør ca. 10 000 kvinner og menn av kreft, mange i sin beste alder, og krefthyppigheten øker. Med dagens situasjon vil hvert tredje menneske i Norge få en kreftdiagnose en gang i løpet av sin levetid. Dette innebærer at vi alle, før eller senere, blir konfrontert med kreft. Om ikke vi selv rammes, møter vi sykdommen i vår nære familie eller omgangskrets. Kreft starter ofte snikende og med vage symptomer. Sykdommen er fra gammelt av omspunnet av en rekke myter. Fortsatt er ordet kreft forbundet med angst og forestillingen om en smertefull død.
142 Kreft årsaker og behandling 143 Risikoen for å få kreft påvirkes av arv og miljø, men indirekte også av økonomi og sosial klasse, av samfunnsstruktur og økosystem. Sist, men ikke minst, betyr hvert enkelt individs livsstil mye. Forebyggelse og behandling av kreft er derfor ikke bare et medisinsk problem, men også en personlig og politisk utfordring. Også en rekke ikke-medisinske fagområder er derfor involvert, slik som sosiologi, psykologi, økonomi og økologi, for bare å nevne noen. Kreft er mer enn en sykdom. Svulst godartet eller ondartet? Kreft (cancer) er en fellesbetegnelse for alle ondartede (maligne) svulster. At en svulst er ondartet, betyr at den vokser uten kontroll, og at den før eller senere vil spre seg og ta livet av pasienten dersom ikke effektiv behandling settes inn. Maligne svulster sender utløpere inn i det omgivende normale vev som ødelegges de vokser infiltrerende og destruerende (cancer, fra latin = krabbe). Kreftsvulster kan derfor være vanskelige å fjerne fullstendig ved kirurgi. Godartede, benigne, svulster vokser ikke inn i vevet rundt, men trykker det til side. De er oftest omgitt av en bindevevskapsel som avgrenser svulsten fra vevet omkring og gjør svulsten lettere å fjerne kirurgisk. Benigne svulster sprer seg heller ikke til andre organer. Kreftcellenes farligste egenskap er at de kan vokse inn i lymfe- og blodkar fra der modersvulsten er, følge med strømmen av væske, og greie å slå seg ned og danne dattersvulster, metastaser, i andre organer. Svulster i lungene, skjelettet, leveren og hjernen er oftest metastaser. Kreftsvulster som starter i eggstokker, lunger eller tykktarm, kan også vokse gjennom organets overflate og spre seg ut i buk- og brysthulen. Den opprinnelige svulsten kan man i de fleste tilfeller fjerne eller bringe under kontroll ved kirurgi, stråling eller medikamenter, enkeltvis eller i kombinasjon. Det er vanligvis metastasene som er skjebnesvangre. Kreft er mange sykdommer Kreftsvulster kan opptre i alle kroppens organer, men det skjer med ulik hyppighet. Vev hvor cellene deler seg hyppig, som i slimhinner, kjertler og bloddannende organer utvikler kreft oftere enn vev der celledelingen er sjeldnere, som i muskelvev, nervevev, bindevev og brusk. De vanligste kreftformene utgår fra såkalte epitelceller: Disse dekker vår ytre overflate, huden, og vår indre overflate i luftveiene, fordøyelsesorganene, urinveiene og kjønnsorganene med slimhinner og kjertelvev. Det er slimhinnene som kommer i kontakt med og påvirkes av Kreftcellenes farligste egenskap er at de kan vokse inn i lymfeog blodkar fra der modersvulsten er, følge med strømmen av væske, og evne å slå seg ned og danne dattersvulster, metastaser, i andre organer. Hver måned trykkes mer enn tusen nye artikler om kreft i vitenskapelige tidsskrifter. stoffer i luften vi puster inn eller i maten vi spiser. Kreft med forskjellig utgangspunkt ser forskjellig ut i mikroskopet, og har spesielle molekylære særpreg som påvises med immunologiske og biokjemiske teknikker. Den endelige diagnose stilles av patologer, det vil si leger som er spesialister i slike undersøkelser. Svulstene har ulike vekstmønster og veksthastighet, har varierende tendens til spredning og følsomhet overfor stråling og medikamenter. De har forskjellige forløp og prognose og trenger ulik behandling. Hver kreftform er derfor et separat problem, og en riktig diagnose er av helt avgjørende betydning. Behandlingsprinsipper som passer for alle kreftformer finnes ikke. Kreftgåten Kreft er et fascinerende biologisk problem som berører alle deler av cellenes biokjemi og kroppens anatomi og fysiologi. De senere års fremskritt innen bioteknologi og molekylærbiologi har i detalj gitt oss innsikt i de mekanismer som fører til utvikling av kreft. Det er fortsatt mye vi ennå ikke forstår, og det ligger i forskningens vesen at ethvert problem som løses, reiser nye. Men vår viten om dette øker med eksplosiv fart. Hver måned trykkes mer enn tusen nye artikler om kreft i vitenskapelige tidsskrifter. Uttrykket kreftgåten er imidlertid misvisende kreft gjemmer mange gåter. Kreft er som nevnt en vekstforstyrrelse. En svulst oppstår når celleproduksjonen i et vev er større enn celletapet. Dette kan skje ved økt celledeling, ved redusert celledød, eller ved en kombinasjon av begge faktorer. Tidligere konsentrerte man i all hovedsak oppmerksomheten om den økede delingshastigheten i kreftceller, og de fleste cellegifter virker ved å hemme nettopp celledelingen. Men kroppens celler har også en innebygget dødsmekanisme, apoptose, som kan utløses på forskjellig måter. Redusert celledød spiller også en viktig rolle ved utviklingen av kreft og er angrepspunktet for flere nye kreftmedisiner. Celledeling og celledød er normalt nøye avstemt og koordinert. I kroppens normale vev er cellene sosiale : De deler seg etter vevets og organismens behov. Cellene påvirker normalt hverandre; de snakker sammen ved hjelp av spesielle signalmolekyler fra en celle som trenger gjennom cellemembranen på naboceller og inn til kjernen der de stimulerer eller hemmer prosessene som fører til celledeling. Kreftcellene, derimot, er asosiale ; de er ulydige og deler seg også når det ikke er behov for det. Kommunikasjonen mellom cellene er forstyrret eller brutt.
144 Kreft årsaker og behandling 145 Det sies ofte i populære fremstillinger at kreftceller deler seg vilt. Dette er vanligvis feil. Bare et lite avvik i forholdet mellom celledeling og celledød er nok til at det over tid dannes en svulst. Styringen av de tusenvis av kjemiske reaksjoner som foregår samtidig i våre celler, skjer ved lignende prinsipper som prosesskontrollen i en fabrikk. Men i cellene er situasjonen langt mer komplisert, for antallet prosesser som er knyttet sammen i nettverk er mange flere. Det merkelige er ikke at disse mekanismene en gang iblant svikter, men at det mirakuløse samspill mellom cellene stort sett fungerer normalt gjennom et langt liv! Kreft oppstår oftest i én enkelt eller i noen få celler. Omdannelsen av en normal celle til en kreftcelle skjer i flere trinn som fører til at dattercellene avviker stadig mer fra normale celler. Kreftutvikling handler om genenes evolusjon i kroppen. Flere forandringer må skje i cellens arvemateriale, DNA, før det utvikles en kreftcelle som kan vokse infiltrerende og gi opphav til metastaser. De mest tilpasningsdyktige celler overlever ved en seleksjon, en darwinistisk utvelgelsesprosess. Dette medfører at kreftsvulster med tiden har en tendens til å bli stadig mer aggressive og ondartede. Ved medikamentell behandling og strålebehandling dreper vi i høyest grad de mest følsomme cellene, mens motstandsdyktige celler kan overleve og gi opphav til en ny svulst som i mindre grad reagerer på behandling. Årsaker til kreft Vi utsettes stadig for påvirkninger som kan skade vårt arvemateriale. Imidlertid er våre celler utstyrt med effektive mekanismer som oppdager og reparerer skader på DNA. Sannsynligheten for at alle de forandringer i DNA som skal til for å gi kreft skal skje i en og samme celle, er imidlertid meget liten - det skjer derfor sjelden. Reparasjonsmekanismene svekkes imidlertid med årene, og tendensen til å utvikle kreft øker derfor. Dette er trolig en av grunnene til at de fleste kreftformer fortrinnsvis opptrer hos eldre. Dersom det taes vevsprøver fra prostakjertelen hos friske menn eldre enn 80 år, kan det påvises kreftceller hos de aller fleste uten at de har symptomer. Kreft er både en trussel mot livet, og samtidig like naturlig som livet selv. De faktorer som fremkaller kreft deles ofte i fire grupper: 1. Stråling Energirik, såkalt ioniserende stråling (f.eks. røntgenstråling og stråling fra radioaktive stoffer) vet vi med sikkerhet kan fremkalle kreft dersom stråledosen kommer over et visst nivå. Dette kan skje ved reaktorulykker eller ved nedfall Kreftutvikling handler om genenes evolusjon i kroppen
146 Kreft årsaker og behandling 147 fra atomsprengninger i atmosfæren. Røntgenundersøkelser skal derfor være godt medisinsk begrunnet og utføres med moderne utstyr som gir lavest mulig stråledose. Radioaktivitet er lett å måle, og stråledosen kan beregnes nøyaktig, til forskjell fra alle de kreftfremkallende kjemiske stoffene vi blir utsatt for. Vi kan enkelt måle helt ned mot det som er det normale bakgrunnsnivået fra radioaktive mineraler i jordsmonnet og ved kosmisk stråling fra verdensrommet. Når kreftfaren ved stråling skal vurderes, må den derfor settes inn i de rette proporsjoner. Et illustrerende eksempel er kreftfaren fra det radioaktive nedfallet vi fikk i Norge etter Tsjernobyl-ulykken. Internasjonalt aksepterte beregningsmodeller viser at vi i Norge bare kan vente ett ekstra krefttilfelle årlig på grunn av ulykken, i tillegg til de mer enn 24 000 nye tilfellene vi allerede har hvert år. Også ultrafiolett stråling (ved sterk og langvarig soling og uvettig bruk av solarier) disponerer for hudkreft, og melanom (ondartet føflekksvulst) er den farligste formen. Det forskes også intenst for å fastslå om elektromagnetisk stråling fra for eksempel høyspentlinjer kan forårsake kreft. Hvis så er tilfelle, er kreftfaren uhyre liten. Store befolkningsgrupper må derfor følges i mange år for å kunne si noe med sikkerhet. 2. Kjemiske stoffer Vi kjenner i dag mange kjemiske stoffer som med sikkerhet kan fremkalle kreft hos mennesker, og flere hundre som i mindre grad er skadelige. Noen av disse har tidligere vært brukt i industrien og arbeidslivet og har fremkalt yrkesbetinget kreft. Bruken av slike stoffer er nå forbudt eller strengt regulert, og yrkesbetinget kreft utgjør i dag bare noen få prosent av antall krefttilfeller i Norge. I tobakksrøyk finnes mange kreftfremkallende stoffer, og røyking er uten tvil den langt viktigste ytre kreftfremkallende faktor i vårt miljø. Men også stoffer som dannes ved cellenes egne stoffskifteprosesser, eller ved den normale nedbrytning i magen/ tarmkanalen av maten vi spiser, kan danne såkalt frie radikaler som er skadelige og bidra til utviklingen av kreft. Et høyt inntak av vitaminer, sporstoffer/mineraler, antioksydanter og fiber motvirker i noen grad disse prosessene. Nyere forskning tyder på at kreftfaren ved en rekke av de produkter vi i dag omgir oss med i bygningsmaterialer og matvareindustrien er større enn tidligere antatt. Flammehemmere, hormonhermere og enkelte tilsetningsstoffer som gir maten ønskede egenskaper som frisk smak, lang holdbarhet, er sterkt i søkelyset. Problemet er igjen at det for å fastslå et årsaksforhold kreves undersøkelser som går over flere tiår og involverer store befolkningsgrupper. Vi kjenner i dag mange kjemiske stoffer som med sikkerhet kan fremkalle kreft hos mennesker, og flere hundre som i mindre grad er skadelige. 3. Virus Enkelte virusarter kan fremkalle kreft ved at deres arvemateriale bygges inn i vertsorganismens eget DNA som derved blir tilført fremmede gener. Kreft forårsaket av virus er vanlig hos enkelte dyr, men de virus som gir vanlige infeksjonssykdommer hos mennesker gir imidlertid ikke kreft. Bare noen få typer virus kan gi kreft hos mennesker, og i Norge er det bare ved kreft i livmorhalsen at et virus, papillomavirus, hyppig kan påvises i kreftcellene. Virusinfeksjonen er nå vist å være en hovedårsak ved denne kreftform, og en effektiv vaksine finnes tilgjengelig. I Afrika og Asia er virus årsak til flere andre kreftformer (primær leverkreft, Burkitts lymfom, kreft i nese og svelg). Ved ubehandlet AIDS forekommer enkelte spesielle kreftformer hyppig. Dette skyldes at HIV-virus som fremkaller AIDS, svekker immunsystemet. Ny og effektiv anti-hiv behandling ser ut til å kunne forhindre at dette skjer. 4. Arvelige faktorer De fleste tilfeller av kreft er sporadiske ; det vil si de opptrer i familier hvor det ikke foreligger noen sterk familiær disposisjon. Noen kreftformer opptrer imidlertid med økt hyppighet i bestemte familier. Dette gjelder blant annet undergrupper av kreft i tykktarmen, bindevevskreft, brystkreft og kreft i eggstokkene. Bare ca. 5 % av de 2800 nye tilfellene av brystkreft i Norge hvert år, viser en tydelig familiær opptreden. Karakteristisk for arvelig kreft er at slike tilfeller ofte opptrer hos yngre individer, og ikke sjelden kan brystog eggstokkreft forkomme på begge sider. I familier hvor kreft opptrer særlig hyppig, er det viktig å foreta screening ; en systematisk undersøkelse av familiemedlemmer som ennå ikke har symptomer på kreft. Målet er å oppdage svulstene i et tidlig stadium hvor muligheten for helbredelse er god. Vår viten om arvelige faktorers betydning for kreft øker raskt. Det stiller helsevesenet og pasientene det gjelder overfor svært vanskelige valg. Man har identifisert flere av genene som er ansvarlige for den økte risiko i kreftfamilier, og man kan nå fastslå ved gentester om et individ er bærer av et bestemt kreftgen eller ikke. Dette åpner muligheten for at vi hos individer med særlig høy risiko kan gjøre forebyggende inngrep før kreften har utviklet seg. Det reiser imidlertid viktige etiske spørsmål. Er det for eksempel berettiget å fjerne begge brystene hos unge kvinner med påvist arvelig risiko? Hva med å fjerne begge eggstokkene (som vil gjøre kvinnen steril, øke faren for benskjørhet og gjøre henne avhengig av hormonbehandling), eller å fjerne tykktarmen (som medfører utlagt tarm
148 Kreft årsaker og behandling 149 med pose på magen for avføring)? Senere års forskning har nå avdekket at nesten en tredjedel av alle krefttilfeller i den vestlige verden i prinsippet kan forbygges. Utfordringene ligger i at alle faktorene nevnt ovenfor på en kompleks måte er vevet inn i hverandre, og at viljen, evnen og mulighetene for hver av oss selv å ta denne kunnskapen inn over oss er meget utfordrende. Kreftbehandling Behandling av kreft hviler fortsatt i hovedsak på tre grunnpilarer: Kirurgi, stråleterapi og medikamentell behandling. Avhengig av krefttype, spredning og helsetilstand, velges ofte ulike kombinasjoner av disse. Skal en i dag kunne tilby en optimal behandling, er det ved flere og flere kreftformer slik at flere behandlingsformer må kombineres såkalt multi-modal behandling. Figur 1 45% dør av sin sykdom 30% 15% 9% 6% 22% 6% 12% Kirurgisk behandling alene kurerer flest kreftpasienter (22%), deretter kommer strålebehandling alene (12%), og stråle-behandling gitt etter operasjon (6%).Cellegift alene helbreder bare (6%) I dagens kreftbehandling er det flere og flere pasienter som kureres takket være et samspill mellom alle tre behandlingsformer (9%). Av de 45% som ikke i dag ikke overlever gir strålebehandling ofte effektivt lindring (30%). Det er også mange (15%) som dør med, og noen også direkte på grunn av, manglende evne til å utrydde kreften der den startet, eller i de lymfeknuter som drenere svulsten. Forbedret strålebehandling vil kunne helbrede også noen av disse pasientene. For enkelte kreftformer er leveutsiktene radikalt forbedret, mens for andre store grupper av kreft er fremgangen mer moderat. I de senere år har vi fått bedre hjelpemidler til å diagnostisere kreft, og helt nye behandlingsmetoder er under utvikling. Men fordi stadig flere mennesker rammes av kreft, har antallet pasienter som årlig dør av kreft ikke gått vesentlig ned. Den reduserte dødeligheten på grunn av bedre behandling er så langt nesten blitt oppveid av den økende krefthyppigheten. Avgjørende ved valg av behandling er hvorvidt svulsten fortsatt er lokalisert (altså til et begrenset område), eller om kreftcellene har spredt seg med lymfebanen til de drenerende lymfeknuter; såkalt regional spredning, eller om kreftceller er ført med blodbanen, og det foreligger fjernmetastaser. Hvis det siste er tilfelle, er helbredelse bare mulig ved noen kreftformer. I Norge, som i de andre vestlige industriland, helbredes nå i gjennomsnitt drøyt halvparten av alle med kreft (se figur 1). For enkelte kreftformer er leveutsiktene radikalt forbedret, mens for andre store grupper av kreft er fremgangen mer moderat. Hos dem som ikke kan helbredes, kan vi utsette tiden til tilbakefall, og med ny kunnskap mer effektivt gi lindrende behandling når sykdommen utvikler seg. Mange pasienter kan i dag leve gode år med sin kreftsykdom. Eldre menn med prostatakreft vil ikke sjelden dø av andre årsaker. De vil ofte dø med og ikke av sin kreft. Diagnose og behandling av kreft er uløselig knyttet sammen. En korrekt diagnose er en forutsetning for effektiv behandling, og tidlig diagnose forbedrer i de aller fleste tilfelle pasientens sjanse for helbredelse. For de fleste kreftsykdommer faller helbredelsesprosenten sterkt med svulstens størrelse og utbredelse. Jo flere celledelinger en svulst har gjennomgått, desto større er sannsynligheten for at svulsten er blitt mer aggressiv og motstandsdyktig mot behandling. Vage symptomer, forsinkelser i diagnose forårsaket både av pasient (frykt for kreft) og lege (manglende kunnskap og dårlige rutiner), er noen forklaringer på hvorfor kreft ofte oppdages for sent og at behandlingsresultatene blir dårlige. Det som gjør kreft så mye vanskeligere å behandle enn for eksempel infeksjonssykdommer, er at kreftcellene er våre egne celler. Ettersom de avviker relativt lite fra våre normale celler når det gjelder cellemaskineriet, er det svært vanskelig å finne kjemiske stoffer som rammer kreftcellene spesifikt, uten også å skade våre normale celler. Alle våre nåværende cellegifter virker også på enkelte normale celletyper og gir derfor bivirkninger, til dels alvorlige Kirurgi redder flest kreftpasienter Operasjoner av kreft foregår på alle norske sykehus og er fortsatt den behandling som alene kurerer flest kreftpasienter, 22 % 55% helbredet for sin kreftsykdom
150 Kreft årsaker og behandling 151 (se figur 1). Kirurgi er en lokalbehandling som enten brukes alene eller i kombinasjon med strålebehandling og/eller hormoner og cellegift. Dersom det er grunn til å frykte at kirurgen ikke har fått fjernet kreftsvulsten med tilstrekkelig margin, vil stråling gitt etter operasjonen helbrede ytterligere 6 % av alle krefttilfeller. Ved brystkreft i tidlig stadium kan de fleste kvinner i dag bevare brystet og forvente høy overlevelsesprosent. Selve hovedsvulsten fjernes ved en mindre operasjon, og resten av brystkjertelen bestråles. For denne kreftformen har pendelen svingt i retning av mindre omfattende kirurgi enn tidligere, da man ikke bare fjernet hele brystet, men også alle lymfekjertlene i armhulen og deler av brystmuskulaturen, noe som ga store plager for pasienten. Ett område der utviklingen har beveget seg den andre veien, er kreft i endetarmen. En ny og mer omfattende operasjon gir bedre resultater enn tidligere metoder. Ved systematisk å fjerne alt bindevev rundt endetarmen, vev som ofte kan inneholder små lymfeknuter med reder av kreftceller, reduseres hyppigheten av lokalt tilbakefall av sykdommen. Man unngår ved en slik operasjon strålebehandling som tidligere ga plagsomme bivirkninger på sikt. Ved kreft i hode- og halsregionen er det nå mulig, ved å kombinere kirurgi og strålebehandling, å helbrede de fleste pasienter fordi sykdommen oftest ikke har spredt seg utenfor de regionale lymfekjertlene. Et eksempel der kirurgi har stor nytteverdi, uten å helbrede, men for å lindre, er de ortopedisk-kirurgiske inngrep vi benytter for pasienter med spredning av kreft til skjelettet. Metastasene har enten gnagd i stykker benvevet så mye at dette har brukket, eller det er truende nær. Pasientene kan ved en stabiliserende operasjon effektivt smertelindres og være oppegående og selvhjulpne. Ny kunnskap og forbedret utstyr innen anestesi, post-operativ overvåkning og intensivmedisinsk behandling muliggjør nå store og langvarige kirurgiske inngrep, også hos eldre pasienter. At øvelse gjør mester er innlysende, og det er internasjonal enighet om at det oppnås bedre resultater og mindre feilbehandling på de sykehus hvor legene har stor erfaring, der alle ledd i behandlingskjeden er satt i system og det finnes tilstrekkelig med ressurser. Allikevel unnlater vi i Norge å sentralisere spesielle kreftformer som krever omfattende utredning og spesiell behandling. Dette gjelder for eksempel pasienter med benkreft (sarkomer hos barn og unge) og eggstokkreft hos kvinner. Vårt nye utstyr kan gi høyere stråledose til svulstområdet uten å gi alvorlig skade av det normale vevet rundt. Strålebehandling helbreder og lindrer Stråleterapi krever avansert utstyr og spesialutdannede leger, fysikere, ingeniører og stråleterapeuter. Vi har i dag gode fagmiljøer for slik behandling ved alle de fem regionale spesialavdelingene i Norge. Radiumhospitalet er det største og det som har vært lengst i drift. Strålebehandling har i Norge lenge vært undervurdert av våre helsemyndigheter, og for lite brukt på grunn av manglende kapasitet. For første gang er nå stråleterapikapasiteten i Norge kommet opp til den EUfastsatte internasjonale standarden. Radiumhospitalets nye strålebygg som ble innviet i 2006, er ett eksempel på dette. Likevel vet vi at det fortsatt finnes store geografiske forskjeller i bruk av stråleterapi mellom ulike fylker. Paradoksalt nok ligger noe av utfordringen nå i å snu en innarbeidet holdning hos primærleger og lokalsykehus som gjennom flere tiår har måttet erfare at søknader om strålebehandling ble avvist, på grunn av kapasitetsmangel. Med den gode kapasiteten vi nå har, må vi øke kompetansen og revitalisere samarbeidet med primærhelsetjenesten. De må henvise til oss flere av de pasientene som kan ha nytte av stråleterapi. Stråleterapi er effektiv behandling og helbreder alene ca. 12 % av alle krefttilfeller (se figur 1). Dette utgjør en betydelig del av de 55 % av kreftpasientene som i dag helbredes. I tillegg er bestråling av uvurderlig verdi som lindrende behandling hos nesten halvparten av dem som ikke blir helbredet for sin kreftsykdom. Slik (palliativ) behandling gir særlig effektiv smertelindring ved metastaser i skjelettet. Dette forekommer hyppig ved brystkreft, prostatakreft og lungekreft. Strålebehandling brukes også for å skrumpe svulster som trykker på nerver, på ryggmargen og på store blodkar. Lokale tilbakefall etter kirurgisk behandling blir ofte strålebehandlet, og ved svulster som ikke i første omgang kan fjernes ved kirurgi, kan stråling fremkalle skrumping av svulsten, slik at den deretter kan fjernes kirurgisk. Det er fortsatt mulig å forbedre stråleterapien betraktelig. Vårt nye utstyr kan gi høyere stråledose til svulstområdet uten å gi alvorlig skade av det normale vevet rundt. Derfor er det å vente at noen av de 15 % av pasientene som i dag dør av fortsatt vekst av kreften der den startet, eller av regional spredning til lymfekjertler, kan reddes (se figur 1). Videre kan moderne utstyr ytterligere redusere stråledosen til normalt vev og derved redusere bivirkningene hos de pasienter som vi allerede kurerer.
152 Kreft årsaker og behandling 153 Figur 2 A B C Figuren viser et snittbilde av en pasient med kreft i prostata (inkludert sædblære), der behandlingen gjennomføres konvensjonelt med fire stråleknipper (A) eller intensitetsmodulert (B). Merk de forskjellige innfallsretningene til mange strålfeltene i B. Konturene angir prostata (lyseblå), blære (mørkeblå) og endetarm (grønn), der de to sistnevnte er risikoorganer. Fargekartet angir relative stråledosenivåer, der gult svarer til 100 % og grønt til 70 % av full dose. Den intensitetsmodulerte behandlingen (B) vil i større grad unngår å gi høye doser til endetarm og blære. Figur C viser den samme anatomien som ovenfor, men med billedframstilling av et område i midten der hovedkreftsvulsten (rød), som er den mest motstandsdyktige, skal få 20% høyere stråledose enn resten av prostata. Avdeling for strålingsbiologi, Radiumhospitalet ved professor Dag Rune Olsen og fysiker Eirik Malinen. Kreftsvulsten settes under kryssild Strålingens biologiske virkning er å skade celler som er i deling. Den biologiske virkningen øker med dosen, og ved høye stråledoser vil alle typer celler kunne drepes. Ved strålebehandling deles vanligvis totaldosen opp i mindre enkeltdoser; fraksjoner. Grunnen er at celler har en viss evne til å reparere stråleskader, og at denne evnen er større hos normale celler enn hos kreftceller. Ved fraksjonering oppnår man et gunstigere forhold mellom den tilsiktede dødelige virkningen på kreftcellene uten å skade det normale vevet som blir utsatt for strålingen. Vanligvis gis en stråledose per dag, fem dager i uken. Siden hver enkelt stråledose Cellegiftene har revolusjonert behandlingen av noen relativt sjeldne kreftformer, som leukemi og enkelte andre kreftformer hos barn, samt behandlingen av lymfekreft og testikkelkreft. bare dreper en viss prosent av cellene, er mange enkeltdoser nødvendig for å gi helbredelse av kreft som krever at alle, eller de aller fleste av kreftcellene er skadet så sterkt at de ikke kan dele seg. Bestråling av en svulst gjøres ved at svulsten settes under kryssild med stråleknipper fra behandlingsapparatet vinklet i flere retninger (se figur 2). På tross av dette er det ikke alltid mulig å unngå en viss skade også på det friske vevet som blir liggende i strålenes vei, slik Svein Dahl forteller om i et intervju i denne boken. Det er i første rekke de stråleskader som kan utvikle seg flere år etter bestrålingen, som begrenser hvor store stråledoser man kan gi. Ved bruk av moderne apparatur som gir høyenergetisk stråling, kan dette gjøres langt mer presist enn før. I den praktiske gjennomføring av strålebehandling, er det gjort store teknologiske fremskritt. Dette, sammen med forbedret billeddiagnostikk med nytt røntgenutstyr (CT), magnettomografi (MR), ultlralyd og positrontomografi (PET) som i detalj viser kreftsvulstens avgrensning og utbredelse gjør at vi bedre kan skjerme kroppens følsomme organer (se figur 2 og 3). Halvparten av all strålebehandling blir som nevnt gitt for å lindre symptomer som følge av langtkommen kreftsykdom. Særlig ved spredning til skjelettet er stråleterapi et effektivt og billig alternativ til medikamentell behandling. Faktisk oppnås smertefrihet eller betydelig smertelindring ved strålebehandling hos 60 90 % av kreftpasientene som har spredning til skjelettet. Inntil helt nylig har mange pasienter i Norge som har hatt behov for smertelindring, ikke fått slikt tilbud på grunn av manglende kapasitet. Cellegift og hormoner Har kreften ført til fjernspredning, må man bruke cellegift og/eller hormoner som føres med blodet og kan angripe kreftcellene hvor de enn måtte befinne seg. De fleste cellegifter virker ved at de på forskjellige måter hindrer celler i å dele seg. De har sterk virkning på alle celler og vev med høy delingshastighet. Bivirkningene sees derfor særlig fra normalvev der cellene deler seg raskt, slik som slimhinnene i tarm og munnhule og i de organer som produserer blodcellene, benmarg og lymfekjertler. En svakhet ved behandling med cellegift er at den hyppig fører til resistens: Ved første gangs behandling oppnås god effekt og svulsten forsvinner. Hvis svulsten kommer tilbake, vil derimot samme medikament senere vise dårligere eller ingen virkning. For å unngå dette bruker vi ofte flere medikamenter med forskjellige virkningsmekanismer og med forskjellig bivirkningsprofil.
154 Kreft årsaker og behandling 155 Cellegiftene har revolusjonert behandlingen av noen relativt sjeldne kreftformer, som leukemi og enkelte andre kreftformer hos barn, samt behandlingen av lymfekreft og testikkelkreft. Men ved de hyppigste kreftformer hos voksne har cellegiftene hittil ikke vært så effektive som man håpet. Cellegifter alene helbreder derfor ikke flere enn 6 7 % av krefttilfellene (se figur 1). Cellegifter brukes ofte som tilleggsbehandling etter kirurgi, for eksempel ved brystkreft, der cellegift gis etter at primærsvulsten er fjernet hos pasienter der det er grunn til å frykte at det foreligger fjernspredning, som vi ennå ikke kan påvise med våre diagnostiske metoder. En annen anvendelse, som vi møtte i historien om Sarah i denne boken, er å gi cellegiftkurer før operasjonen for at svulsten skal krympe og gjøre inngrepet mindre drastisk. Sarah fikk også cellegiften mot mikroskopisk fjernspredning; såkalt adjuvant cellegiftbehandling. Akkurat ved Ewing sarkom har nesten alle pasienter såkalte mikrometastaser, og behandling med kombinasjoner av ulike cellegifter er meget effektivt. Adjuvant behandling innebærer alltid en avveining av nytte versus bivirkninger/ kostnad. Som eksempel: Hundre pasienter med brystkreft og spredning til lymfeknutene i armhulen, har alle statistisk sett risiko for fjernspredning. Dersom alle hundre da behandles med cellegift, vil kanskje bare tyve ha nytte av behandlingen fordi pasientene faktisk hadde mikroskopisk fjernspredning og at denne ble effektivt utryddet av behandlingen. Vi vet at hele seksti prosent ikke vil ha fjernspredning og derfor får unødvendige bivirkninger, mens de siste tyve dør allikevel etter hvert av sykdommen og hadde derfor ingen nytte av den adjuvante behandlingen. Enkelte typer kreftsvulster er avhengige av hormoner for å vokse og spre seg. Dette gjelder særlig brystkreft og prostatakreft som ofte er avhengig av kjønnshormoner for å kunne dele seg. Slike hormonavhengige svulster kan stoppe å vokse eller forsvinne hvis man hemmer hormonproduksjonen. Tidligere ble dette gjort ved kirurgisk kastrasjon. I dag kan man stoppe produksjonen av kjønnshormoner eller blokkere deres virkning ved hjelp av medikamenter, slik at kastrasjon ved kirurgi eller stråling ikke er nødvendig. Bivirkningene av hormonbehandling er ofte mindre dramatiske enn ved cellegift. Men på lang sikt kan de føles like alvorlige for pasienten, med økt tretthet, konsentrasjonsvansker, benskjørhet og manglende libido/potens. Oftest tar det lang tid, opp mot flere år, fra en kreftcelle oppstår og til en svulst er blitt så stor at den gir symptomer. Eksemplene er mange på at pasienten kan ha følt seg frisk, bli plutselig syk, få påvist kreft og dø i løpet av få uker, eller motsatt at man kan leve med kreft gjennom mange år. Sannsynligheten for å bli frisk Pasientens utsikt til helbredelse er, som nevnt, avhengig av typen svulst og av sykdommens utbredelse når diagnosen stilles. Ofte har fjernspredning skjedd allerede under den lange og symptomfrie perioden før kreften oppdages. Under ellers like forhold er utsiktene bedre jo tidligere en kreftsvulst oppdages. Den kanskje viktigste faktor for pasientens prognose er svulstens biologi; dens iboende aggressivitet og tendens til fjernspredning. Denne kan delvis bedømmes ved å vurdere svulstvevet i mikroskopet og med nye immunologiske og biokjemiske undersøkelser. Noen kreftformer vokser langsomt og sprer seg sent. Pasienten kan da helbredes med operasjon alene, selv om svulsten er blitt stor. Andre kreftformer er uhyre ondartede; de kan vokse eksplosivt og også spre seg tidlig. Eksempler på dette er kreft i bukspyttkjertelen og ondartet føflekksvulst (melanom) der prognosen ofte er dårlig selv om primærsvulsten er liten og oppdages tidlig. Oftest tar det lang tid, opp mot flere år, fra en kreftcelle oppstår og til en svulst er blitt så stor at den gir plager. Derfor er det som regel bedre å akseptere noen ukers ventetid på å få kartlagt alt før man underlegger seg en godt planlagt operasjon som fjerner hele svulsten med tilstrekkelig margin enn å få gjort et kjapt og ikke radikalt inngrep av en mindre dyktig og oppdatert kirurg. For med dagens revolusjon innen billeddiagnostikken (se figur 4) har kirurgen et langt bedre utgangspunkt for sitt inngrep enn bare for få år siden. I kreftkirurgi får man i prinsippet oftest bare ett forsøk på å helbrede pasienten. Hvis kreften kommer tilbake, er faren for fjernspredning større, og mulighetene for ny operasjon dårligere. Sjansene for at pasienten vil overleve er derved betydelig redusert. Hvor lenge kan en pasient med uhelbredelig kreftsykdom leve? Dette er et spørsmål mange pasienter og pårørende stiller. Forløpet av kreftsykdommene (prognosen) viser store individuelle variasjoner, og pasienter med samme sykdom i tilsynelatende likt stadium (type kreft og utbredelse) kan reagere helt forskjellig på samme behandling. Erfarne og kloke kreftleger er derfor meget varsomme med å uttale seg med sikkerhet om dette spørsmålet. Ofte må man ha sett virkningen av tre til fire cellegiftkurer for å kunne si noe mer sikkert om prognosen. Eksemplene er mange på at pasienten kan ha følt seg frisk, bli plutselig syk, få påvist kreft og dø i løpet av få uker, eller motsatt at man kan leve med kreft gjennom mange år. For tiden forskes det intenst på å finne særtrekk ved svulstene som avslører hvor
156 Kreft årsaker og behandling 157 Figur 3 Billedmontasjen viser hvordan moderne røntgenutstyr nå i detalj kan fremstille utbredelsen av en kreftsvulst. Benkreften (osteosarkom) har startet i et ribben, men utviklet seg aggressivt slik at også både ribbenet som ligge ovenfor og nedenfor er angrepet. Svulsten har også vokst inn i ryggsøylen. Kirurgene får ved dette en detaljert oversikt før operasjonen, slik at de vet hvor aggressive de må være for å få fjernet alt på ett forsøk. I dette tilfellet må deler av to ryggvirvler og tre ribben fjernes. Avdeling for radiologi, Radiumhospitalet ved overlege Ingeborg Taksdal. aggressiv og ondartet den enkelte pasients svulst er. Den molekylær-medisinske æra har gitt oss helt nye muligheter i kreftforskningen, men også utfordringer. Hver svulst har i prinsippet sin egen biologiske signatur, og hver pasient vil derved i høy grad måtte behandles individuelt. Målet er å tilpasse behandlingen slik at man oppnår det gunstigst mulige resultat for den enkelte pasient med et minimum av bivirkninger. På dette område er det for enkelte kreftformer gjort store fremskritt, særlig ved kreft hos barn. Slik såkalt individualisert behandling utvikles nå med stormskritt. Dette rokker imidlertid ved hele vår tradisjon med sammenlignende/randomiserte kliniske studier av større grupper kreftpasienter med samme diagnose og stadium. Det koster i gjennomsnitt et par milliarder kroner å utvikle et nytt godkjent kreftmedikament. Dette gjør at slik ny behandling prises høyt ett til tre tusen kroner dagen per pasient. Nye behandlingsprinsipper Helt nye angrepsmåter er på vei inn i kreftbehandlingen, og vi høster nå i økende tempo fruktene av de fremskritt som gjennom de siste tiårene er gjort innen biomedisinsk basalforskning. Targeted Cancer Therapies og Designerdrugs er en fellesnevner. Målsøkende molekyler som selektivt angriper tannhjulene i kreftcellenes eget maskineri er nå virkelighet. Utviklingen av slik skreddersydd og individualisert kreftbehandling skjer nå meget raskt. Ny kunnskap gir nye muligheter og nytt håp. Men det er en lang vei fra lovende resultater til kostnadseffektiv medisin. Bare noen få prosjekter lykkes hele veien fra idé, via patent, dyreforsøk og gjennom alle fasene av pasientutprøving fram til nytt registrert medikament. Det koster i gjennomsnitt et par milliarder kroner å utvikle et nytt godkjent kreftmedikament, og dette gjør at slik ny behandling prises høyt ett til tre tusen kroner dagen per pasient. Felles for mange av de nye kreftmedisinene er at de mer synes å holde sykdommen i sjakk enn å kurere den. Pasientene har heller ikke de vanlige bivirkninger vi kjenner fra cellegifter, men kanskje vil vi få se nye på lengre sikt. Et eksempel fra min daglige praksis er medikamentet Glivec som brukes ved en form for bindevevskreft. Medikamentet er meget effektivt. Det hemmer selektivt en endret vekstfaktor som er avgjørende for utvikling av akkurat denne kreftsvulsten. En tablett daglig kan, selv hos pasienter med store metastaser og der ingen annen behandling finnes, drive sykdommen helt tilbake eller stabilisere den hos de fleste. For hvor lenge vet vi ikke ennå. Andre eksempler på effektiv og ny kreftbehandling er bruken av antistoff mot lymfekreft og brystkreft; oftest i kombinasjon med cellegift. Dette alene har kostet Radiumhospitalet 12 millioner kroner det siste året. Godt nytt for pasientene, men ikke for sykehusets budsjett! Og utviklingen fortsetter med stormskritt. Vi har nå også tilgjengelig kreftvaksiner og medikamenter som virker ved å aktivere cellenes egen dødsmekanisme (apoptose), som hemmer endrete vekstfaktorer i andre kreftformer enn den Glivec holder i sjakk, eller som hindrer nydannelse av små blodårer/ kapillærer kreftsvulsten trenger for å vokse. De er alle kommet langt i utprøving hos kreftpasienter. Resultatene er lovende, men det endelige bevis for økt overlevelse står med få unntak igjen å fastslå. De siste årenes betydelige økninger i statens utgifter til kreftmedisiner vil bare fortsette. Kreftbehandling må imidlertid settes i forhold til andre kostnader i Helse- Norge, for eksempel medikamentell behandling av tilstander som for høyt kolesterol, allergi og depresjon. Det samlede forbruk av cellegifter ved alle
158 Kreft årsaker og behandling 159 norske sykehus var i 2004 ikke mer enn utgiftene fra privatpraktiserende legers utskriving av anti-depressiva alene. Det hører også med til historien at vi i rike Olje-Norge har et betydelig mindre forbruk av medikamenter mot kreft enn vår nabo Sverige. Kreftbehandling i Norge og i utlandet Amerikanske sentra overbyr nå hverandre i siste nytt av kreftbehandling, og legemiddelindustrien setter i skremmende høy grad agendaen direkte eller indirekte. Norge er et lite, men rikt land, og bare 0,1 % av nye publikasjoner om kreft kommer fra våre norske fagmiljøer. Vi har ikke nok fagfolk og enda mindre budsjetter til å henge med i første linje av utviklingen på mer enn få områder. Radiumhospitalet har i mange år hatt en dominerende rolle innen forskning og behandling av kreft. Vellykket samarbeid med vårt forskningsinstitutt har gitt resultater som har vakt internasjonal oppmerksomhet og som også har ledet til praktisk medisin. Noen få eksempler skal nevnes: Utvikling av monoklonale antistoffer med selektiv binding til kreftcellers overflate, immunomagnetiske kuler for påvisning og rensing av mikrometastaser i benmarg, nye målsøkende radioaktive legemidler mot skjelettmetastaser, fotodynamisk behandling av hudkreft, kreftvaksiner, karakterisering av kreftgener ved bryst- og eggstokkreft og nylig også stamcelleforskning. Sykehusets forskere og leger har også stått helt sentralt i oppbyggingen av de faggruppene som nå, gjennom Onkologisk Forum s handlingsprogram, søker å sikre en enhetlig behandling av alle kreftpasienter i Norge. Dette er utvilsomt et gode tuftet på vår sosialdemokratiske samfunnsmodell. Men vi trenger noe mer, og det koster dyrt å sette norsk likhetsideologi ut i praksis i vårt langstrakte og tynt befolkede land. Kvalitetsmessig god kreftomsorg kan bare sikres gjennom en sterk forankring i forskning og utvikling, og det er her Radiumhospitalet har vært og fortsatt er et lokomotiv. La oss håpe det vil fortsette. Et fåtall norske kreftpasienter med sjeldne kreftformer sendes i dag til utlandet for spesiell behandling som har dokumentert virkning. Etter mitt syn kunne vi med fordel i større grad la våre norske pasienter delta også i avansert, utprøvende behandling ved de beste institusjonene i utlandet. Prosjekter anbefalt av norske kreftspesialister som kjenner fagfeltet, kunne derved komme norske kreftpasienter til gode. Noen millioner brukt på kliniske studier i utlandet er heller ikke inflasjonsdrivende i Norge. For noen pasienter betyr det mye å vite at alt er prøvet. Vi leger kan vinne erfaring også på områder der vi ikke selv har nødvendig kompetanse og ressurser. Hos noen få pasienter, som vi på Radiumhospitalet ikke kunne gi noe tilbud, har vi sett meget god effekt av slik behandling i utlandet. De fleste av disse pasienter reiser nok imidlertid forgjeves. Mellom barken og veden Radiumhospitalet har helt siden starten vært en fantastisk arbeidsplass og er det fremdeles. Fortsatt virker det som om det i alle ledd blant de ansatte er en erkjennelse av at man representerer en lang og god tradisjon, og at utdannelse og dannelse må gå hånd i hånd. Som det eneste rene kreftsykehus i Norge har Radiumhospitalet kunnet dyrke tverrfagligheten, styrke det faglige miljøet i alle ledd og oppnå tilstrekkelig erfaring. Selv om en slik organisering er enestående i Norge, er den internasjonalt vurdert som en gullstandard. Begrepet Comprehensive Cancer Center er snarere regelen enn unntaket i USA. Problemet i USA er at forsikring og finansiering gjør at langt fra alle pasienter får dette tilbudet. Det gjorde inntrykk da senator Edward Kennedy, under sin velkomsttale til over 10 000 delegater under en stor verdenskonferanse om kreft i Boston for noen få år siden retorisk spurte forsamlingen: What is the fourth leading cause of death in the United States? Det ble dødsstille i forsamlingen før han selv ga svaret: Inadequate Health Insurance. Når vi diskuterer lovende forskningsresultater rapportert av våre amerikanske kolleger, må vi derfor alltid kritisk vurdere i hvor stor grad resultatene bygger på en seleksjon av pasienter med gunstig utgangspunkt for å helbredes eller leve lenge med sin kreftsykdom. Arbeidet som kreftlege gir livet perspektiv og mening skuffelser og gleder. I omgangen med kreftpasienter står legen overfor mange vanskelige valg. En får stadig følelsen av å være mellom barken og veden; i forhold til sykdommens natur, behandlingens muligheter, pasientens håp og forventninger og de tilgjengelige ressurser. Vi må som leger være vår rolle bevisst. Vi har ikke patentløsninger på de dypeste eksistensielle spørsmål. Det profesjonelle hjelpersamfunnet med de tallrike grupper terapeuter har mye og viktig kompetanse å tilby, men forvalter ikke den fulle og hele sannhet. Legens oppgave er primært å være pasientens hjelper og forkjemper i kamp mot sykdom og lidelse en særegen form for ensomhet. Det er for tiden mye teoretisk tale om etikk og moral. Kanskje holder det med en enkel leveregel: Hold hodet kaldt og hjertet varmt Det går fort galt dersom temperaturen blir omvendt fordelt.
160 Kreft årsaker og behandling 161 Hvor mye skal man informere pasienten om sykdommens tilstand? For lite og for mye kan være like galt det er en vanskelig balansegang. Det som er riktig for en pasient, kan oppleves som en katastrofe for en annen. Hver pasient må taes på alvor. Det er utilgivelig for en lege ikke å være fullt faglig oppdatert på situasjonen hos sin pasient. Men som lege skal man aldri være redd for å si at man ikke vet. Mange av de spørsmål som pasientene sliter med, er spørsmål uten entydige svar. Viljen til å kjempe til å leve, er aldri så imponerende som hos mange kreftpasienter. Når man ser døden i hvitøyet, blir livet mer kjært. Vi må aldri ta alt håp fra pasientene, og balansen mellom optimisme og realisme er ofte vanskelig og smertefull. Pasienten forventer bestandig noe av legen. Heldigvis er det nesten alltid noe som kan gjøres litt bedre, selv om situasjonen synes aldri så svart.