Antibiotika Historikk, oversikt over antibiotikagrupper og deres virkningsmekanismer Dagfinn Skaare Kurs TØ-30373 Tromsø 17. oktober 2016
Agenda Historikk Definisjoner og begreper Antibakterielle midler Angrepspunkter Opprinnelse Farmakokinetikk Antibakterielt spekter Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 2
Kilder Walsh C. Antibiotics. Actions, origins, resistance. ASM Press, 2003. ISBN 1-55581-254-6 Lingaas E. Antibakterielle og antimykotiske midler. I: Degré M, Hovig B, Rollag H (red). Medisinsk mikrobiologi, 3.utg. Gyldendal Akademisk, 2008. ISBN 978-82-05-31590-7 NB! Noe upresis mht antibakterielt spekter. Bruk EUCAST brytningspunkter og Expert rules (intrinsic resistance, exeptional phenotypes) Fair RJ & Tor Y. Antibiotics and Bacterial Resistance in the 21st Century. Perspectives in Medicinal Chemistry. 2014:6 25 64 3
Historikk 1907 Ehrlich tester arsenforbindelser 1911 Salvarsan tas i bruk mot syfilis (toksisk) 1932 Domagk: Museforsøk med sulfonamid 1935 Lansering av Prontosil 1939 Nobelpris Domagk 1928 Flemings observasjon 1940 Florey & Chain: Museforsøk 1941 Første pasient behandles 1944 Masseproduksjon av penicillin 1945 Nobelpris Fleming, Florey & Chain 4
Penicillin - The Magic Bullet 5
Tidslinje nye antibiotikaklasser 1948 Cefalosporin C 1979 Cefotaxim 1976 Imipenem Fair & Tor PMC 2014 6
Nye midler siden 2000 Fair & Tor PMC 2014 7
Definisjoner Antibiotika er kjemiske substanser som produseres naturlig av mikroorganismer og som i høy fortynning dreper eller hemmer vekst av andre mikroorganismer Kjemoterapeutika er syntetisk fremstilte midler med tilsvarende effekt Antiseptika betegner midler til lokal (topikal) behandling ved applikasjon på hud/slimhinner 8
Effekt - 1 Baktericid forårsaker bakteriedrap Bakteriostatisk stopper vekst og/eller formering Mikrobe- og konsentrasjonsavhengig Enkelte primært bakteriostatiske midler kan ha baktericid effekt hvis konsentrasjonen blir høy nok Et middel kan ha baktericid effekt på én mikrobe og bakteriostatisk på en annen 9
Effekt - 2 Hva har størst betydning for terapeutisk effekt? Tid Varigheten av eksponering for konsentrasjoner over MIC (t>mic) Konsentrasjon Total eksponering for konsentrasjoner over MIC (AUC>MIC) Maksimal konsentrasjon over MIC (Cmax>MIC) 10
Angrepspunkter Proteinsyntese: Aminoglykosider Makrolider Linkosamider Streptograminer Tetracykliner Oxazolidinoner Steroidantibiotika Amfenikoler Pleuromutiliner Cellevegg: Betalaktamer Glykopeptider Fosfomycin Cellemembran: Lipopeptider RNA: Rifamyciner Makrolaktoner DNA: Kinoloner Nitrofuraner Nitroimidazoler Folsyresyntese: Trimetoprim Sulfonamider Yttermembran: 11 Polymyksiner
Peptidoglykan Livsviktig nettformet struktur i celleveggen hos bakterier Glykankjeder bundet sammen med peptidkjeder Glykankjede bestående av disakkarider N-acetylglukosamin (NAG) N-acetylmuraminsyre (NAM) Kryssbinding mellom peptidkjeder (NAM-NAM) Mer peptidoglykan i celleveggen hos Gram-positive bakterier (50-100 lag) enn Gram-negative (1-2 lag) 12
Celleveggen Periplasma Cytoplasma 13
Peptidoglykansyntese Penicillinbindende proteiner (PBP) katalyserer inkorporering av nye NAG-NAM-peptid-monomerer i peptidoglykanlaget Glykosyltransferase (Gt) forlenger glykankjeden Endopeptidaser (Ep) åpner eksisterende kryssbindinger mellom peptidkjeder (autolyse) Carboxypeptidase (Cp) fjerner det terminale peptidet Transpeptidaser (Tp) katalyserer kryssbinding (transpeptidering) av peptidkjeder Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 14
Kryssbinding av peptidkjeder Monomer NAG NAM Transpeptidase (Tp) Carboxypeptidase (Ct) PBP Glykosyltransferase (Gt) Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 15
Celleveggsantibiotika Glykopeptider Binder seg til peptidkjeden og blokkerer tilgangen for transpeptidasen (PBP) Betalaktamer Binder seg til transpeptidasen (PBP) og hemmer enzymaktiviteten 16
Celleveggsantibiotika 17
Glykopeptider Naturlig hos actinomycetes i jord Vankomycin: Amycolatopsis orientalis (1958) Teikoplanin: Actinoplanes teichomyceticus Store polare molekyler som stanses av Gram-negativ yttermembran kun virksomme mot Gram-positive I hovedsak baktericid, bakteriostatisk mot enterokokker God distribusjon (iv), absorberes ikke gastrointestinalt Obs nefrotoksisitet og ototoksisitet Nye midler Telavancin (2009): Økt aktivitet mot VRSA Oritavancin: Økt aktivitet mot VRE Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 18
Betalaktamer Felles struktur: Betalaktamringen - essensiell for effekt Strukturelle likheter med peptidkjeden i NAG-NAM-peptidmonomeren Binder seg til og hemmer PBP (kun Tp, Ep, Cp ikke Gt) (unntak: betalaktamasehemmere binder og hemmer betalaktamaser) Modifisert R-sidekjede påvirker PBP-spesifisitet, antibakterielt spekter og farmakokinetikk Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 19 Illustrasjon: Wikipedia
Penicillinbindende proteiner (PBP) Bakterier har flere PBP med ulike funksjoner Inndeles og nummereres etter molekylvekt Transpeptidaser: High-molecular-weight (HMW) HMW-A: Transpeptidaser og Glykosyltransferaser HMW-B: Transpeptidaser Hemming av de forskjellige PBP svekker celleveggen og gir ulike og forutsigbare morfologiske endringer Letalitet forårsakes av bakteriolyse (høyt intracellulært osmotisk trykk) Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 20
Meropenem H. influenzae Ampicillin 21
Betalaktamer Penicilliner (Penicillium notatum, Penicillum chrysogenum) Naturlige (benzylpenicillin) og semisyntetiske (modifisert R-kjede) Ulike egenskaper (spekter, bla-følsomhet, syrestabilitet m.v.) Cefalosporiner (Cephalosporium acremonium) Semisyntetiske, penicillinasestabile Generasjon 1-4 (5?); ulikt spekter og cefalosporinase-følsomhet Monobaktamer Bakterielt opphav, Gram-negativt spekter Karbapenemer (Streptomyces cattleya) Betalaktam og betalaktamasehemmer i ett Bredt spekter, cefalosporinasestabile NB: Betalaktamasehemmere er også betalaktamer Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 22
Fosfomycin Streptomyces fradiae (1969) Interferer med peptidoglykansyntesen Hemmer MurA et enzym som katalyserer første trinn i syntesen av NAG-NAM-peptidkomplekser Bactericid effekt God penetrasjon til vev og væsker, spesielt urin Alternativ ved ukomplisert UVI med ESBL-produserende Enterobacteriaceae 23
Lipopeptider Streptomyces roseosporus, Norge: Daptomycin (2006) Lipid hale depolariserer cellemembranen è kalium effluks Konsentrasjonsavhengig bactericid effekt Spekter: Gram-positive aerobe og anaerobe bakterier Alternativ ved kompliserte bløtdelsinfeksjoner og resistens mot betalaktamer, vankomycin og linezolid Steenbergen et al. J. Antimicrob. Chemother. 2005, 55 (3): 283-288. doi: 10.1093/jac/dkh546 Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 24
Polymyksiner Bacillus polymyxa Binder til yttermembranen hos Gram-negative bakterier og forårsaker økt permeabilitet Synergi med hydrofile midler (betalaktamer, kinoloner m.fl) som trenger hjelp til å komme inn i cellen Lokal eller systemisk obs toksisitet Norge: Polymyksin B og polymyksin E (colistin) 25
Folsyresyntesen Folsyre er en viktig kofaktor i DNA- og RNA-syntesen Bidrar i dannelse av forstadier til nukleinsyrebasene pyrimidin og purin Sulfonamid og trimetoprim hemmer enzymer på ulike stadier i folsyresyntesen Synergistisk effekt bakteriostatisk hver for seg, baktericid i kombinasjon 26
Folsyresyntesen 27
Sulfonamider Konkurrerer med para-aminobenzoat (PABA) om enzymet dihydropteroatsyntetase (DHP) Kjemoterapeutika med bakteriostatisk effekt Fordeles godt til vev og kroppsvæsker Relativt bredt antibakterielt spekter Kun effekt på mikrober som må produsere egen folsyre Enterokokker er naturlig resistente I Norge: Kun registrert sulfamethoxazol (i kombinasjon med trimetoprim) i gruppe J01 J04: Sulfonamidderivat; Dapson (lepra, malaria, toksoplasmose, Pneumocystis jirovecii) 28
Trimetoprim Syntetisk fremstilt Hemmer enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR) Bakteriostatisk effekt, bredt antibakterielt spekter Høye konsentrasjoner i urin (70% første døgn, totalt >90% ila 4-5 døgn) Kombinert med sulfa også god vevsdistribusjon og baktericid effekt Trimetoprim: Ukomplisert cystitt Trimetoprim-sulfametoksazol: Øvre og kompliserte UVI, andre parenkyminfeksjoner 29
DNA og RNA DNA Replikasjon DNA Transkripsjon RNA Translasjon Protein Nitrofuraner Nitroimidazoler 30
Topoisomeraser Enzymer som håndterer DNA supercoiling Nødvendige for at DNA skal få plass i bakterien og for replikasjon og transkripsjon uten floker F.eks E.coli er 1-2 µm og inneholder 1100 µm DNA Fire ulike topoisomeraser med ulik funksjon (DNA gyrase = topoisomerase II) h"p://www.nature.com/nrmicro/journal/v3/n2/images/nrmicro1088-i1.gif 31
Kinoloner Syntetisk fremstilt (kjemoterapeutika) Inndeles i generasjoner (1-4) 1.gen: Nalidiksinsyre, 2.gen: Ciprofloxacin, ofloxacin Generasjon 2-4: Fluorokinoloner Hemmer DNA-replikasjon via hemming av topoisomeraser Gram-negative: DNA-gyrase (topoisomerase II) Gram-positive: Hovedsakelig topoisomerase IV Bactericid effekt (forutsatt intakt RNA- og proteinsyntese) God distribusjon og bredt antibakterielt spekter 32
Rifamyciner Produseres naturlig av Nocardia mediterranei Rifampicin: Syntetisk derivat av rifamycin B Binder seg til og hemmer RNA polymerase Registrert som tuberkulosemiddel, men har også effekt på mange Gram-positive og Gram-negative bakterier Bakteriostatisk (Gram-negative) eller bactericid effekt (Gram-positive og Mycobacterium tuberculosis) Virker intra- og ekstracellulært og på bakterier i lag-fase Benyttes i kombinasjon med andre midler (kinolon) ved fremmedlegemeinfeksjoner Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 33
Nitrofuraner Nitrofurantoin lansert 1953 Nedbrytningsprodukter som skader DNA Kjemoterapeutikum med bakteriostatisk effekt Bredt antibakterielt spekter Proteus og Pseudomonas naturlig resistente Høy konsentrasjon i urin (ikke ved nyresvikt) Ukomplisert cystitt 34
Nitroimidazoler Naturlig hos Streptomyces (azomycin) 1960 Metronidazol: Syntetisk derivat Aktiveres i mikroben (reduksjon til ustabilt intermediat) Destruerer DNA og hemmer DNA-syntesen Aktivt mot anaerobe og mikroaerofile bakterier (og parasitter) 35
Proteinsyntesen DNA Transkripsjon RNA Translasjon Protein Makrolider Linkosamider Streptograminer Amfenikoler Oxazolidinoner PleuromuBliner SteroidanBbioBka 36
Proteinsyntesen Foregår i ribosomer (membranbundne og i cytoplasma) Ribosomene består av to subenheter 50S subenheten: 30 proteiner + 23S rrna + 5S rrna 30S subenheten: 20 proteiner + 16S rrna mrna koder for aminosyresekvensen til proteinet trna transporterer aminosyrer til ribosomet 37
Proteinsyntesen Proteinkjede trna Ribosom mrna trna med aminosyre som matcher mrna 38
Proteinsyntesen Forlengelse (elongering) Translokasjon (A P) Katalyseres av elongeringsfaktorer (EF) 39
Proteinsyntesehemmere De fleste proteinsyntesehemmer er bakteriostatiske unntatt aminoglykosider Selv om humane ribosomer er annerledes enn bakterielle er det en viss kryssreaktivitet toksisitet Spesielt problematisk for aminoglykosider (oto- og nefrotoksisitet) og oxazolidinoner (benmargshemning) 40
Aminoglykosider Både naturlig forekommende og syntetiske substanser Streptomyces spp: -mycin / Micromonospora spp: -micin Binder til 30S og Forårsaker feil i avlesningen av mrna med inkorporering av feil aminosyrer defekte proteiner Hemmer initiering og løsner mrna fra ribosomet Hemmer translokering av trna fra A til P Permeabiliserer cellemembranen Hemmes av lav ph og av surfactant Bactericid mot Gram-neg aerobe staver og stafylokokker Synergi med celleveggsantibiotika 41
Tetracykliner Naturlig hos Streptomyces spp. Tetracykliner og glycylcykliner Blokkerer binding av trna til bindingsete A på 30S Bakteriostatisk effekt Bredt antibakterielt spekter (inkl mykoplasmer, klamydier, rickettsier og spiroketer) Danner chelater med metallioner (Ca, Mg, Al, Fe) Tigecyklin (FDA 2005) Glycylcyklin - bredere spekter og mindre resistens enn tetrcykliner 42
Oxazolidinoner Linezolid (Norge 2005), tedizolid Binder til 50S - hemmer dannelse av funksjonelt initieringskompleks mellom trna, mrna og ribosomet Hovedsakelig bakteriostatisk effekt Hovedsakelig Gram-positivt spekter (inkl anaerober) God distribusjon til vev og kroppsvæsker Alternativ mot MRSA, VRE, PNSP 43
Amfenikoler Kloramfenikol: Naturlig hos Streptomyces venezuelae Første helsyntetiske antibiotikum Binder til 50S og hemmer peptidyltransferasen hindrer forlengelse av proteinkjeden Konkurrerende binding (anergi) med makrolider og linkosamider God vevsdistribusjon Bredt antibakterielt spekter Bakteriostatisk (baktericid mot meningokokker, pneumokokker og Haemophilus influenzae) Benmargsdepresjon, hemmet erytropoiese, gray baby Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 44
Makrolider Naturlig hos Streptomyces-arter (erytromycin), semisyntetiske derivater (klaritromycin) og rene kjemoterapeutika (azitromycin) Binder til 50S og hemmer translokasjon (A P) Konkurrerende binding (anergi) med linkosamider og amfenikoler Stor gruppe med varierende farmakokinetikk I hovedsak bakteriostatisk effekt Relativt bredt virkningsspekter (inkl atypiske bakterier) Enterobakterier naturlig resistente (permeabilitetsbarriere) 45
Linkosamider Naturlig hos Streptomyces lincolnensis Norge: Klindamycin (halvsyntetisk) Hemmer også produksjon av bakterielle toksiner Konkurrerende binding (anergi) med makrolider og amfenikoler Bakteriostatisk effekt God vevsdistribusjon Virksomt mot Gram-positive aerobe kokker (unntatt enterokokker) og anaerobe bakterier 46
Steroidantibiotika Fusidinsyre: Isolert fra soppen Fusidium coccineum Binder og hemmer elongeringsfaktor EF-G som katalyserer translokasjon av peptidkjeden (A P) Primært bakteriostatisk effekt, men bactericid ved høye konsentrasjoner Virksomt mot stafylokokker og Gram-positive staver Benyttes mest til lokal bruk God vevsdistribusjon ved systemisk administrasjon Lysbildet er modifisert ift kompendium/nettversjon 47
Angrepspunkter Proteinsyntese: Aminoglykosider Makrolider Linkosamider Streptograminer Tetracykliner Oxazolidinoner Steroidantibiotika Amfenikoler Pleuromutiliner Cellevegg: Betalaktamer Glykopeptider Fosfomycin Cellemembran: Lipopeptider RNA: Rifamyciner Makrolaktoner DNA: Kinoloner Nitrofuraner Nitroimidazoler Folsyresyntese: Trimetoprim Sulfonamider Yttermembran: 48 Polymyksiner
Ikke omtalt Betalaktamasehemmere Makrolaktoner (RNA syntese) Fidaxomycin (C.difficile) Streptograminer (proteinsyntese) Topikale midler Monoxykarbolsyre (mupirocin proteinsyntese) Pleuromutiliner (retapmulin proteinsyntese) Antimykobakterielle midler Tuberkolostatiska: Isoniazid, etambutol, pyrazinamid, diarylquinoliner (Bedakvilin) Lepramidler: Dapson (= sulfonamidderivat) Lysbildet er ikke med i kompendium/nettversjon 49