Hvordan kan hjernens plastisitet utnyttes i rehabiliteringen etter hjerneslag?

Hvordan kan hjernens plastisitet utnyttes i rehabiliteringen etter hjerneslag? Astrid Gjerdrum Hornslien MD, PhD Fjernundervising Fysikalsk medisin og rehabilitering 01.03.16

Hjerneslag Hjernens plastisitet hos voksne Hjernens plastisitet etter hjerneslag Hvordan utnytte hjernens plastisitet i rehabiliteringen etter hjerneslag?

Hjerneslag «Hjerneslag er en plutselig oppstått fokal eller global forstyrrelse i hjernens funksjoner av vaskulær årsak som vedvarer i mer enn 24 timer eller fører til død» 1 I Norge 2 15.000 mennesker/år Tredje hyppigste dødsårsak Viktigste årsak til funksjonshemming blant eldre (kognitiv, motorisk, sensorisk og visuell) 1 WHO 2 www.slag.no

Hjerneslag Aktive nerveceller Inaktive nerveceller Celledød og nekrose

Image Copyright Ralf Juergen Kraft, 2012 via www.slag.no Hjerneslag

Hjernens plastisitet = hjernens formbarhet Formes i samspill med omgivelser Nervebaner og nervekoblinger finjusteres effektiv og presis utførelse Mest uttalt hos barn i utviklingen av hjernen

Hjernens plastisitet Nyere forskning: voksne hjernen mer plastisk enn tidligere antatt Livslang evne til funksjonell og morfologisk endring Forutsetning for å lære nye oppgaver Forutsetning for opptrening etter skade i hjernen

Hjernen Hvit substans myeliniserte nervefibre (axon) gliaceller Grå substans (cortex) nevroner umyeliniserte nervefibre https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/18117.htm

Synapser Cellelegeme Axonende Nevrotransmitter Dentrit Reseptor ndla.no

Hjernens plastisitet Subcellulært nivå: synaptisk plastisitet Cellulært nivå: nevrogenese Makroskopisk nivå: makrostrukturell plastisitet

Synaptisk plastisitet «Neurons that fire together wire together» nydannes elimineres styrkes svekkes

Synaptisk plastisitet Plastisiteten i den voksne hjernen er hovedsakelig synaptisk Aktivitetsavhengige nevrale forandringer Involvert i alle former for trening og funksjonsforbedring

Synaptisk plastisitet Nydanning og eliminering Fysisk aktivitet Læring Sosialt miljø Inaktivitet Kronisk stress Sosial isolasjon

Synaptisk plastisitet Nydanning og eliminering Synapser hovedsakelig stabile Liten gruppe kan nydannes og tilbakedannes ila timer 1 2 1 Holtmaat et al. Nat Rev Neurosci, 2009 2 Moser et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1994

Synaptisk plastisitet Styrking og svekking Langtidspotensiering (synkron aktivering av synapser) styrking Langtidssvekking (usynkron aktivering av synapser ) svekking Koblinger i hjernen forsterkes Viktig rolle i læring og hukommelse 1,2 1 Whitlock et al. Science, 2006 2 Pastalkova et al. Science, 2006

Cellulær plastisitet Nevrogenese Nevral stamcelle eller forløpercelle deles og differensieres ny funksjonell nervecelle 1 Livslang 2,3 Funksjonell og patofysiologisk betydning 1 Eriksson et al. Nat Med, 1998 2 Spalding et al. Cell 2013 3 Ernst et al. Cell 2014

Cellulær plastisitet Nevrogenese Hippocampus (gyrus dentatus) Ingen migrasjon Subventrikulært Gnagere: migrerer til luktelappen Mennesker: migrerer til striatum (koordinasjon, kognisjon, emosjoner?) Kempermann. Cell 2014 Ernst et al. Cell, 2014

Cellulær plastisitet Lledo et al. Nat Rev Neurosci, 2006

Makrostrukturell plastisitet Aktivitetsavhengig (kortikal) reorganisering Endringer i sentralnervøs struktur som kan måles radiologisk (MR-basert billeddiagnostikk) Daglig, intensiv og langvarig trening økt hastighet og bedret presisjon ansvarlig del av cortex øker i størrelse Draganski et al. Nature, 2004

Makrostrukturell plastisitet Grå substans 3% Draganski et al. Nature, 2004

Makrostrukturell plastisitet Observerte forandringer skyldes endringer i grå substans (nydanning av nerveceller og synapser) endringer i hvit substans (flere og tettere aksoner) endringer ekstranevronalt (flere og større gliaceller og angiogenese) Zatorre et al. Nat Neurosci, 2012

Hjernens plastisitet etter hjerneslag Synaptisk plastisitet Cellulær plastisitet makrostrukturelle forandringer

Synaptisk plastisitet etter hjerneslag Før hjerneslag Etter hjerneslag Figur fra Dietrichs. Tidsskr Nor Lægeforen, 2007

Cellulær plastisitet etter hjerneslag Hos forsøksdyr øker nevrogenensen i hippocampus og i subventrikulærsonen Arbeider har påvist migrasjon av umodne nerveceller fra subventrikulærsonen til infarserte områder i striatum Jin K et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006 Marti-Fabregas et al. Neurology 2010 Magnusson et al. Science 2014

Makrostrukturell plastisitet etter hjerneslag Hjerneslag Nudo et al. Science 1996 Figur fra Dietrichs. Tidsskr Nor Lægeforen, 2007

Rehabilitering «( ) tidsavgrensede, planlagte prosesser med klare mål og virkemidler, hvor flere aktører samarbeider om å gi nødvendig bistand til pasientens og brukerens egen innsats for å oppnå best mulig funksjons- og mestringsevne, selvstendighet og deltakelse sosialt og i samfunnet» 3 Forskrift om habilitering og rehabilitering, individuell plan og koordinator (for-2011-12-16-1256)

Rehabilitering etter hjerneslag Mål om å oppnå bedre funksjon gjenvinne tapt funksjon kompensere for tapt funksjon

Rehabilitering etter hjerneslag Målrettet trening Spontane plastiske prosesser Medisinsk behandling

Spontane plastiske prosesser Avhenger av mange faktorer, deriblant Størrelse på infarktet Lokalisasjon til infarktet Pasientens alder Funksjonsevne før infarktet I tillegg bidrar reperfusjon og tilbakegang av ødem og penumbra til spontan bedring av tapt funksjon Buma et al. Restor Neurol Neurosci, 2013

Spontane plastiske prosesser Sensitiv periode 30 dager 90 dager Langhorne et al. Lancet, 2011

Målrettet trening Tidspunkt? Intensitet? Hvilken aktivitet?

Målrettet trening Ingen generelle aksepterte guidelines Ingen konkrete anbefalinger vedrørende tid, intensitet og type opptrening Små studier, uklare endepunkt, oppstart > 6 måneder Kompleks prosess der funksjoner gjenopprettes, substitueres og kompenseres Wahl og Schwag. Front Hum Neurosci, 2014

Tidspunkt og intensitet «Jo tidligere jo bedre»? Dyrestudier har vist sprikende resultat økt celledød ved umiddelbar intensiv trening 1,2 økt makrostrukturell plastisitet ved oppstart ila den første uken 3 AVERT: 2104 pasienter med hjerneslag (iskemisk og blødning) randomisert < 24 timer til tidlig, hyppig og mer intensiv mobilisering 4 signifikant dårligere funksjon (mrs) for intervensjonsgruppen etter 3 måneder 1 Risedal et al. J Cereb Blood Flow Metab, 1999 3 Nudo et al. Curr Opin Neurobiol, 2006 2 Humm et al. Exp Neurol, 1999 4 Langhorne et al. Lancet 2015

Tidspunkt og intensitet Konsensus inntil videre (ESO Guidelines 2008) 1 tidlig oppstart (innenfor noen dager) intensiv trening Explaining plasticity after stroke (EXPLICIT) 2 longitudinal studie over 5 år (pågående) Intensiv og tidlig trening Håper å forklare de undeliggende mekanismene for gjenvinning av funksjon 1 The European Stroke Organisation Executive Comittee. Cerebrovasc Dis, 2008 2 Kwakkel et al. BMC Neurol, 2008)

Motorisk rehabilitering Hvilke aktiviteter fører til plastiske endringer i hjernen? Kan bruke funksjonell billeddiagnostikk for å velge de aktivitetene som fører til størst makrostrukturell plastisitet

«Beriket rehabilitering» Rotter: Sosial, sensomotorisk og kognitiv stimulering kombinert med daglige repetitive målrettede oppgaver bedret motorisk gjenvinning 1 økt synaptisk aktivitet i området rundt infarktet 2 1 Murphy oh Corbett. Nat Rev Neurosci, 2009 2 Clarke et al. J Cereb Blood Flow Metab, 2014

Langhorne et al. Lancet Neurol, 2009 Motorisk rehabilitering

Motorisk rehabilitering Constraint-induced movement therapy (CIMT) 1 Repetitive og målrettede oppgaver med affiserte arm Økt kortikal aktivitet i den affekterte hjernehalvdelen og minsket aktivitet i den uaffekterte hjernehalvdelen (fmri) 2 Cochrane 2015: Begrenset gjenvinning av tapt funksjon og ikke bedre enn andre aktiviteter 3 1 Taub et al. Arch Phys Med rehabil, 1993 2 Sunderland og Tuke. Neuropsychol Rehabil, 2006 3 Corbetta et al. Cochrane Database Syst Rev, 2015

Motorisk rehabilitering Aktiv trening bilateral aktivering Intensiv trening økt bilateral aktivering Dag 2 Dag 6 Dag 9 Dag 11 3 mnd Grefkes og Fink. Lancet 2014. Basert på data fra Rehme et al. Neuroimage 2011.

Språkrehabilitering Afasi vansker med å snakke, forstå, lese og skrive Hvilke aktiviteter fører til plastiske endringer i hjernen? Kan bruke funksjonell billeddiagnostikk for å velge de aktivitetene som fører til størst makrostrukturell plastisitet

Språkrehabilitering Begrenset kunnskap om hvilke tiltak som er effektive Tidlig start og høy intensitet styrker synapser Koblinger mellom sensomotoriske områder og språkområder i hjernen (Broca og Wernicke) Berthier og Pulvermüller. Nat Rev Neurol, 2011

Språkrehabilitering Constraint-induced aphasia therapy (CIAT) 1 Intensiv språktrening i grupper der pasienter blir trent til å stille spørsmål og utføre oppgaver med visulle hinder seg imellom Reorganisering av frisk hjernebark rundt skadet område og i relaterte områder i motsatt hjernehalvdel Cochrane 2010: Begrenset gjenvinning av tapt funksjon og ikke bedre enn andre aktiviteter 2 1 Berthier og Pulvermüller. Nat Rev Neurol, 2011 2 Kelly et al. Cochrane Database Syst Rev, 2010

Medisinsk behandling Mange studier, sprikende resultat SSRI (antidepressiva) Økt angiogenese 1, nevrogenese 2 og antiinflammatorisk 3 effekt? FLAME: 118 pasienter ble randomisert til SSRI 5-10 dager etter hjerneslag bedre funksjonsnivå etter 3 mnd, justert for depresjon Flere større pågående studier 1 Allaman et al. Psychopharmacology, 2011 2 Li et al. J Neurosci Res, 2009 3 Lim et al. J Neurosci Res, 2009

Medisinsk intervensjon Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) øker nevronenes overlevelse, synaptisk plastisitet, angionegese og nevrogenese 1 Stamcelleterapi nevrogenese 2,3,4 Transcranial magnetic stimulation (TMS) og direct current stimulation (tdcs) Kan øke aktiviteten i den affiserte hjernehalvdelen og hemme aktiviteten i den uaffiserte hjernehalvdelen 5 1 Park og Poo. Nat Rev Neurosci, 2013 2 Zhang et al. Stroke, 2011 3 Erlandsson et al. Exp Neurol, 2011 4 Eckert et al. J Cereb Blood Flow, 2013 5 Ward et al. Brain 2003

Oppsummering Hjernens plastisitet er en forutsetning for å tilegne seg nye oppgaver Hjernen er mer plastisk hos voksne enn tidligere antatt Hjernens plastisitet er økt etter hjerneslag Per i dag er tidlig og intensiv rehabilitering den beste behandlingen etter hjerneslag og spesielt ved aktivering av den affiserte hjernehalvdelen

Wahl og Schwab. Front Hum Neurosci, 2014 Fremtiden?