Norsk omtale av: Everolimus for second line treatment of advanced renal cell carcinoma National Institute for Health and Clinical Excellence, April 2011 Tittel: Everolimus som andrelinje behandling av avansert nyrecellekreft Sammendrag Vurderingen fra NICE fokuserer på effekt og kostnadseffektivitet av everolimus til andrelinjebehandling av avansert nyrecellekreft. Everolimus (Afinitor) har markedsføringstillatelse i Norge til andrelinjebehandling av voksne pasienter med nyrecellekreft der sykdommen har progrediert under eller etter vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) rettet behandling. Effekt av og sikkerhet er basert på en randomisert kontrollert studie med pasienter med metastatisk nyrecellekreft tidligere behandlet med sunitinib, sorafenib eller begge. Det primære endepunktet i studien var progresjonsfri overlevelse, men total overlevelse ble også målt. Den helseøkonomiske vurderingen fra NICE er basert på en modellbasert kostnadseffektivitetsanalyse av everolimus sammenlignet med dagens standard behandling (best supportive care; BSC). NICE har konkludert med at everolimus ikke skal finansieres i UK på bakgrunn av en randomisert kontrollert studie og den helseøkonomiske evalueringen. Kostnadene ved bruk av everolimus er på svært usikkert grunnlag estimert til ca. 191 000 kroner per pasient. Både Sverige og Danmark har godkjent everolimus som andrelinjebehandling til pasienter med avansert nyrecellekreft. Resultater fra de pågående randomiserte studiene bør vurderes så snart de blir tilgjengelig. Bakgrunn Kunnskapssenterets samarbeidspartner i Storbritannia, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), har vurdert effekt og kostnadseffektivitet ved andrelinjebehandling med everolimus (Afinitor) til pasienter med avansert nyrecellekreft (2) som vi har oppsummert og kommentert her. Rapporten er publisert i april 2011. Evalueringen fra NICE ble utført basert på dokumentasjon fra produsenten og en gjennomgang av produsentens dokumentasjon som ble sammenstilt av et engelsk HTA-senter i 2009 (3). I tillegg rapporteres det fra en spansk helseøkonomisk undersøkelse fra 2011 (4).
Sykdomsbeskrivelse Everolimus er indisert til andrelinjebehandling av pasienter med nyrecellekreft nyrecellekreft der sykdommen har spredd seg under eller etter VEGF-rettet behandling. Om nyrekreft Nyrekreft utgår fra filtrerende kjertelceller, samlerørceller og epiteliale tubuli. Det finnes flere typer, men klarcellet karsinom (RCC) er mest vanlig (cirka 85 %) (5). I Norge ble det registrert 663 nye tilfeller av nyrekreft i 2009, hvorav 423 hos menn og 240 hos kvinner (6). Nyrekreft forekommer oftest i aldersgruppen 50 70 år, og utgjør cirka 3 % av totalantallet nydiagnostiserte krefttilfeller. Standard behandling er kirurgisk fjerning av tumor hos pasienter hvor det ikke foreligger metastaser. Dette kan gjøres enten ved nefrektomi eller nyrereseksjon. Hvis allmenntilstanden er god gjøres disse inngrepene også hos pasienter med metastaser (tumorvolumreduserende kirurgi) (5). Den endelige prognosen avhenger av tumorutbredelsen i nyrevevet tatt ut ved operasjon, om det er kapselgjennombrudd, innvekst i blod/lymfekar eller regionale lymfeknutemetastaser. Tumorstørrelsen har også prognostisk betydning. Rundt halvparten av pasientene med tumorstørrelse > 5 cm utvikler metastaser, ofte 5 år eller mer etter primærbehandling Behandlinger ved nyrecellekreft med metastaser kan være (7): -Palliativ strålebehandling -Palliativ kirurgi -Behandling med tyrosinkinase hemmere/vegf hemmere : Dersom det planlegges å gi systemisk terapi, oftest tyrosinkinasehemmere, skal det utføres nefrektomi om pasienten forøvrig er i god allmenntilstand. Nefrektomien vil redusere forventede eller eksisterende lokale symptomer grunnet primærtumor. Og det er mulig at tumorvolumreduserende kirurgi kan ha gunstig effekt for den systemiske terapien(5). I følge de nasjonale retningslinjene for nyrecellekreft er Sunitinib anbefalt som førstelinje behandling for nyrecellekreft. Sorafenib er anbefalt som andrelinjes behandling for nyrecellekreft (7).
Tiltak Everolimus har indikasjon for andrelinje eller tredjelinje behandling til pasienter med avansert nyrecellekreft etter mislykket behandling med sunitinib, sorafenib eller begge medikamenter. Everolimus er rettet spesifikt mot vekstfaktorer i kreftceller. Everolimus hemmer proteinet mtor som ellers stimulerer kreftcellene til å dele seg og bygge nye blodkar. Medikamentet gis i tablettform, og vanlig dose ved nyrecellekreft er 10 mg daglig. Status for bruk og godkjenning Everolimus (Afinitor) har markedsføringstillatelse i Europa/Norge og har indikasjon for behandling av pasienter med langtkommet nyrecellekarsinom, der sykdommen har progrediert under eller etter VEGF-rettet behandling. Effekt Effekten og sikkerheten av everolimus er basert på en randomisert kontrollert studie (RCT), kalt RECORD-1 (Renal Cell Cancer Treatment med Oral RAD001 Given Daily- 1) study (1). Studien var en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert fase III studie bestående av 416 deltakere. Studien inkluderte voksne pasienter i alderen 18 år med RCC som tidligere hadde sykdomsprogresjon de siste 6 måneder eller fått stoppet behandlingen med sunitinib, sorafenib eller begge legemidlene. Av 416 pasienter ble 277 randomisert til 10 mg everolimus en gang daglig pluss best supportive care (BSC), og 139 til placebo pluss BSC. Behandlingen ble avblindet ved sykdomsprogresjon, slik at pasienter i placebogruppen fikk anledning til å krysse over til behandlingsgruppen. Av 139 deltakere i BSC pluss placebo armen, mottok 112 pasienter everolimus på grunn av sykdomsprogresjon. Det primære utfallsmålet var progresjonsfri overlevelse (PFS). RECORD-1 viste en forbedring på dette (HR= 0,33, 95 % KI 0,25 til 0,43, p <0,001) (tabell 1) (1). Dette tilsvarer en gjennomsnittlig PFS på 4,9 måneder i BSC pluss everolimus arm og 1,9 måneder for BSC pluss placebo. Ingen viktige endringer i relativ PFS ble observert i noen av subgruppeanalysene. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i total overlevelse mellom gruppene (OS) (HR 0,82, 95 % KI 0,57 til 1,17, p = 0,137) (1). Det er sannsynlig at resultatet er påvirket av det høye antallet pasienter i placebo armen som gikk over til everolimus behandling ved sykdomsprogresjon. Blandet tumorrespons eller stabil sykdom ble sett hos 69 % av pasientene som fikk everolimus mot 32 % i placebogruppen.
Effektdata fra RECORD-1 studien (1) Everolimus plus BSC Antall inkludert N (2:1) 277 139 Progresjonsfri overlevelse median Placebo plus BSC Overall survival median 14,8 mnd 14,4 mnd Livskvalitet FKSI -DRS 7.4 mnd 3.5 mnd - Bivirkninger Incidence of Adverse events 40,1 % 22,6 % 4,90 mnd 1,9 mnd HR 0,33 (95 % KI 0,25-0,43) P<0,001 PFS forskjell 3 mnd HR 0,87 (95 % KI 0,65-1,17) P=0,162 (Everlimus nådde ikke median overelvelse) En overkryssningsrate i placebogruppen på nærmere 80 % ved sykdomsprogresjon, gjorde at produsenten har forsøkt å justere analysene for total overlevelse. Post hoc analysen ble gjort med Inverse Probability of Censoring Weight (IPCW) metoden, hvor personer som ikke krysser over til intervensjonsgruppen blir vektet høyere. IPCW analysen resulterte i en statstisk signifikant bedret gjennomsnittelig overlevelse i everolimusgruppen (mean OS 10.1 mnd) sammenlignet med placebogruppen (mean OS 5,1 mnd), HR= 0.55 (95 % KI 0.31-0.97). Evidence review group (ERG) for NICE s vurdering ønsket (2) at produsenten skulle bruke en annen analyse for å justere for overkryssning til aktiv behandling i placebogruppen. Justering med Rank Preserving Structural Failure Time (RPSFT) modellen er en annen metode for å justere slike analyser. RPSFT analysen resulterte i en høyere gjennomsnittlig overlevelse i everolimusgruppen (mean OS 15.2 mnd) sammenlignet med placebogruppen (mean OS 7.7 mnd), RR=1.93 (95 % KI 0.50-8.50) (ikke statistisk signifikant). NICE konkluderte med at resultatene sannsynligvis var svært usikre grunnet en sannsynlig overestimering av dødelighetstallene i placebogruppen. Helserelatert livskvalitet ble målt med både European Organisation for research and treatment of cancer quality of life questionaire Core 30 (EORTC-C30) og Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney symptom index, disease related symptoms score (FKSI-DRS). Tid til subjektive helseplager fra FKSI-DRS for pasientene var kortere i placebo-gruppen (3.5 mnd) sammenlignet med everolimus gruppen (7.4 mnd), HR=0.72, p=0.044 (1) (tabell 1).
Sikkerhet Sikkerhetsprofilen for everolimus er basert på den samme kliniske studien som effektdataene er hentet fra (1). Det var en større andel alvorlige hendelser i everolimusarmen (40.1 %) enn i placeboarmen (22.6 %) (tabell 1). Den vanligste hendelsen var anemi og stomatitt (103 hendelser). Flere pasienter (13,9 %) i everolimusarmen stoppet behandlingen på grunn av bivirkninger i forhold til i placeboarmen (2,9 %). Helseøkonomiske vurderinger Den økonomiske vurderingen er bygget på en modellbasert helseøkonomisk evaluering utført av produsenten og en gjennomgang av denne utført av et engelsk HTA-senter (3). Evalueringen vurderte kostnadseffektiviteten av everolimus etterfulgt av dagens standard behandling (BSC; best supportive care) sammenlignet med kun BSC som andrelinjebehandling ved metastatisk nyrecellekreft. Analysen bygget på en Markov-modell som inkluderte 4 ulike helsetilstander: ingen progresjon uten bivirkning, ingen progresjon med bivirkning, progresjon og død. I modellen startet alle pasienter i tilstanden ingen progresjon uten bivirkning. Pasienter ble behandlet med everolimus til tumorprogresjon eller til de fikk uakseptable bivirkninger. Modellen benyttet en sykluslengde på 8 uker. Etter diskusjon mellom produsenten og evalueringskomiteen ble tidshorisonten av analysen revidert til 6 år. Estimatene på effekt og bivirkninger ble hentet fra den randomiserte kliniske studien (1). Effekt på totaloverlevelse i everolimusarmen ble hentet direkte fra RCT studien. I kontrollarmen ble overlevelsesdataene korrigert for overkryssning fra placebo til aktiv behandling basert på RFSFT-modellering (den revidert modellen). Data på livskvalitet ble hentet fra en annen rapport fra NICE, hvor andre medikamenter for behandling av avansert og /eller metastatisk nyrecellekreft ble vurdert (8). Analysen ble gjort ut fra et helsetjenesteperspektiv. Produsenten dekket utgifter knyttet til første behandlingspakke av everolimus ( pasient tilgang system ; ca. 4 uker) og ga en prisreduksjon for de etterfølgende pakker 1. Kostnader og effekt ble diskontert 3,5 % per anno. Evalueringskomiteen påpekte at estimatet for kostnadseffektiviteten av everolimus er mest avhengig av anslaget for totaloverlevelse. Komiteen mente imidlertid at det var mer hensiktmessig å vurdere kostnadseffektivitet av everolimus basert på estimatene justert ved hjelp av RPSFT-modellering, siden det var noe usikkerhet og uklarhet knyttet til den andre modellen (dvs. IPCW-modellering). Komiteen bemerket at produsentens ekstrapolering av langsiktig overlevelse i 1 Hver etterfølgende pakke kostet 2 822 (i stedet for 2 970). Med denne ordningen ( pasient tilgang system ) ble den daglige kostnaden for everolimus 94,50.
komparatorgruppen ikke var basert på alle tilgjengelige data, og at disse dataene derfor ikke kunne være representative for hele studiepopulasjonen. Komiteen mente at den mest plausible base-case ICER 1 for everolimus pluss BSC sammenlignet med BSC alene var på 51 700 per vunnet QALY 2 (tilsvarer ca. NOK 470 000). Dette var et revidert estimat basert på kommentarer fra evalueringskomiteen og innholdt usikkerheten knyttet til estimatet på totaloverlevelse. Kostnadene til everolimus var basert på en revidert pasient tilgang ordning (patient access scheme) inkludert i denne oppdaterte ICER-en; hvor detaljene er konfidensielle. For en betalingsvilje på 30 000 (tilsvarer ca. NOK 270 000) eller 50 000 (tilsvarer ca. NOK 450 000) per vunnet QALY viste sensitivitetsanalysen at everolimus var det mest kostnadseffektive alternativet med en sannsynlighet på henholdsvis 24 % og 53. Komiteen antydet også at behandling med everolimus kunne oppfylle kriterier for å regne som livsforlengende, end of life behandling 3. Komiteen konkluderte med at det er en viss usikkerhet knyttet til ICER-estimatene og ICER-verdien var noe høyere enn de grenseverdier som har vært foreslått for vurdering av kostnadseffektivitet i helsevesenet. Med hensyn til både verdien av ICER-estimater og usikkerheten rundt dem mente komiteen at everolimus som andrelinjebehandling av avansert nyrecellekreft ikke kan anbefales som en kostnadseffektiv bruk av NHS sine ressurser. Everolimus er heller ikke anbefalt av Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) i Australia som andrelinjebehandling ved metastatisk nyrecellekreft etter svikt av behandling med sunitiniba. PBAC mente også at det var usikkerhet knyttet til effektestimatene og kostnadseffektivitetsberegningene som ble utført fra produsenten (9). Vi fant i tillegg en amerikansk studie av Casciano og medarbeidere (4) som utførte en helseøkonomisk analyse av everolimus sammenlignet med sorafenib som andrelinjebehandling av metastatisk nyrecellekreft etter svikt av førstelinjebehandling med sunitinib. Studien er oppsummert i tabell 2: 1 Inkrementell kostnadseffektivitetsrate (ICER) 2 QALY: Quality Adjusted Life Year- Kvalitetsjusterte leveår 3 I 2009 har NICE innført en endring som åpent for å finansiere legemidler med høyere kostnadseffektivitet ratio for pasienter som behandles med en livsforlengende, end of life behandling: Behandling har vist effekt på overlevelse (minst en økning på 3 mnd.) Kort forventet levetid (vanligvis mindre enn 2 år) Behandlingen er lisensiert eller indikert for små pasientpopulasjoner
Tabell 2. Helseøkonomisk evaluering av everolimus versus sorafenib som andrelinjebehandling Everolimus Indikasjon 2.linjebehan dling av metastatisk nyrecellekreft etter svikt av behandling med sunitinib Intervensjon Komparator sorafenib ICER Kostnad/ vunnet helsegevinst 64 155 US$/vunnet leveår * 89 160 US$/vunnet QALY * ICER NOK/vunnet helsegevinst 360 000 NOK/vunnet leveår 500 000 NOK/ vunnet QALY Land Merknad Kilde USA - For en betalingsvilje på $100 000/ vunnet QALY, kan everolimus anses å være kostnadseffektivt sammenlignet med sorafenib - Effektestimatene var beheftet med usikkerhet (basert på indirekte sammenligning) * Markov-model, tidshorisonten: 6 år, effektestimatene var basert på indirekte sammenligning, diskontering: 3 %, helsetjenesteperspektiv PBACs utredning ved søknad fra produsent en (9) Anslag på norske kostnader forbundet med bruk av everolimus som andrelinjebehandling ved avansert nyrecellekreft Anbefalt dose er 10 mg everolimus én gang daglig. Behandling bør pågå så lenge man ser en klinisk nytte eller til det oppstår uakseptabel toksisitet (10). Everolimus kommer i pakninger à 5 mg og 10 mg (på 30 stk.) til en utsalgspris (AUP 1 ) på henholdsvis NOK 31 437,70 og NOK 39 984,00 (Legemiddelverkets prisdatabase 2011) (11). Det er antatt at pasienten kan behandles med everolimus til tumorprogresjon, median tid til progresjon for everolimus i effektstudien var 4,7 måneder. Beregnet kostnad per pasient blir da ca. NOK 191 000. Det er vanskelig å anslå eksakte totalkostnader som belaster helsevesenet, siden det er usikkert hvor mange pasienter som vil bli behandlet med everolimus. Hvis vi antar at ca. 50-100 nye pasienter vil være kandidater for slik behandling i Norge i løpet av ett år, blir årlige utgifter på rundt 10-19 millioner norske kroner. Imidlertid antok produsenten en relativ doseintensitet på 91,8 % for everolimus i den modellen som ble evaluert fra NICE. Basert på lavere doseintensitet for everolimus vil anslåtte total kostnader blir noe lavere. Kostnadsberegningen er svært forenklet og omfatter ikke øvrige helsetjenestekostnader. Kvalitet Evalueringen fra NICE (1) ble utført basert på rapporten fra produsenten og en gjennomgang av den HTA-rapporten som ble utført av et engelsk HTA-senter (3). 1 Apotekenes utsalgspris
Evalueringskomiteen bemerket at det var usikkerthet om effekt og kostnadseffektivitet ved behandling med everolimus. Komiteen har derfor ikke anbefalt everolimus for NHS i England. Anbefalinger om refusjon fra andre land Everolimus (Afinitor ) er anbefalet i Danmark etter svikt av først eller andrelinjebehandling hos pasienter med utbredt nyrecellekreft (12). Everolimus er også godkjent i Sverige av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, TLV (13). Pågående studier Søk etter pågående studier: WHO ICTRP Search Portal (http://apps.who.int/trialsearch/) Pågående studier (WHO) Søk utført 06.11.2011 på everolimus and renal cancer. 20 treff, 4 er randomiserte kontrollerte studier (se liste nedenfor). Study Design N Intervention/ Comparator Sequential Two-agent Allocation: Randomized 240 Pazopanib Assessment in Renal Cell Endpoint Classification: Carcinoma Therapy: The START Safety/Efficacy Study Bevacizumab Trial Intervention Model: Sin http://clinicaltrials.gov/show/nct0 gle Group Assignment Everolimus 1217931 Masking: Open Label Primary Purpose: Treat Recruting ment Period 05/2011-04/2014 Country US Randomized Phase III Trial Comparing Everolimus Plus Placebo Versus Everolimus Plus Bevacizumab for Advanced Renal Cell Carcinoma Progressing After Treatment With Tyrosine Kinase Inhibitors Phase II Allocation: Randomized Masking: Double-Blind Primary Purpose: Treat ment Phase III 700 bevacizumab everolimus placebo 09/2010-03/2013 US http://clinicaltrials.gov/show/nct0 1198158 Recruting
Everolimus Versus Sunitinib Therapy in Patients With Advanced Non-clear Cell Renal Cell Carcinoma http://clinicaltrials.gov/show/nct0 1185366 Recruting EVEREST: EVErolimus for Renal Cancer Ensuing Surgical Therapy, A Phase III Study http://clinicaltrials.gov/show/nct0 1120249 Allocation: Randomized Endpoint Classification: Safety/Efficacy Study Intervention Model: Par allel Assignment Masking: Open Label Primary Purpose: Treat ment Phase II Allocation: Randomized Masking: Double-Blind Primary Purpose: Treat ment Phase III 108 Everolimus Sunitinib 1218 Everolimus placebo 08/2010-08/2013 08/2011-08/2013 US US Recruting A Randomized, Open-label, Multicenter Phase II Study to Compare Bevacizumab Plus RAD001 Versus Interferon Alfa-2a Plus Bevacizumab for the First-line Treatment of Patients With Metastatic Clear Cell Carcinoma of the Kidney http://clinicaltrials.gov/show/nct0 0719264 Not recruting Allocation: Randomized Endpoint Classification: Safety/Efficacy Study Intervention Model: Par allel Assignment Masking: Open Label Primary Purpose: Treat ment Phase II 360 Bevacizumab pluss RAD001(Ever olimus) Bevacizumab pluss interferon alfa- 2a 11/2008-02/2012 Belgium Brazil Czech Republic Egypt France Germany Hong Kong Hungary Italy Netherlands Russian Federation Singapore Slovakia South Africa Switherland Taiwan Turkey UK US
Referanser Reference List 1. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma : final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116(18):4256-65. 2. NICE technology appraisal guidance 219 Everolimus for the second-line treatment of advanced renal cell carcinoma. National Institute for Health and Clinical Excellence 2011;NICE technology appraisal guidance 219. April 2011 3. Pitt M, Crathorne L, Moxham T, Bond M, Hyde. Everolimus for the second-line treatment of advanced and/or metastatic renal cell carcinoma. Peninsula Technology Assessment Group (PenTAG) 2010;Report commissioned by: NIHR HTA programme. On behanlf of National Institiue for health and clinical excellence (NICE) 4. Casciano R, Chulikavit M, Di LG, Liu Z, Baladi JF, Wang X, et al. Economic evaluation of everolimus versus sorafenib for the treatment of metastatic renal cell carcinoma after failure of first-line sunitinib. Value Health 2011;14(6):846-51. 5. Oncolex - Nyre. Oncolex (4 11 2011). [Oppdatert 2011; ] 6. Cancer in Norway 2009 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Cancer Registry of Norway 2011;Oslo: Cancer Registry of Norway, 2011. 7. Nasjonalt handlingsprogram for nyrecellekreft. Helsedirektoratet 2007; 8. NICE technology appraisal guidance 178 Bevacizumab (first-line), sorafenib (first- and second-line), sunitinib (second-line) and temsirolimus (first-line) for the treatment of advanced and/or metastatic renal cell carcinoma. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE technology appraisal guidance 178 [Oppdatert 2009; ] 9. Everolimus; Public Summary document 2010. http://www health gov au/internet/main/publishing nsf/content/a82ed69ad831fd4dca2577c200049e9c/$file/everolimus%20 AFINITOR%20Novartis pdf. PBAC 10. Preparatomtale av everolimus. Statens legemiddelverk. [Oppdatert 2011; ] 11. Prisdatabasen. Statens legemiddelverk; 2011 Oct 19. 12. (Sorafinib/Sunitinib) behandling hos patienter med udbredt nyrekræft. Sundhetstyrelsen Danmark. [Oppdatert 2010; ]
13. Ansökan inom läkemedelsförmånerna: Afinor. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, TLV. [Oppdatert 2010; ]