Adjuvant behandling med imatinib ved GIST (gastrointestinal stromal tumor)

Transkript

1 Norsk omtale av: Imatinib for the adjuvant treatment of gastointestinal stromal tumours National Institute for Health and Clinical Excellence, August 2010 Adjuvant behandling med imatinib ved GIST (gastrointestinal stromal tumor) Sammendrag Vurderingen fra NICE fokuserer på effekt og kostnadseffektivitet ved adjuvant behandling med imatinib etter reseksjon av GIST. Imatinibmesylat (Glivec) har markedsføringstillatelse i Norge som adjuvant behandling av voksne pasienter som har signifikant risiko for tilbakefall etter reseksjon av Kit (CD 117) positiv GIST. Effektdataene er basert på en fase III multisenter dobbeltblindet randomisert placebokontrollert studie. Studien inkluderte 713 pasienter. Det primære endepunktet i studien var progresjonsfri overlevelse. Helseøkonomiske vurderinger er basert på en modellbasert helseøkonomisk evaluering som vurderte kostnadseffektiviteten av adjuvant behandling med imatinib etter reseksjon av primær lokalisert GIST sammenlignet med ingen adjuvant behadling ( watchful waiting ). NICE har konkludert at dagens kunnskapsgrunnlag er for uferdig og resultater fra helseøkonomiske evalueringer er svært usikre. Det er anbefalt at en tidlig vurdering må være utført slik at resultater fra de viktige pågående randomiserte studiene kan vurderes like etter at de blir tilgjengelige. Inntil da, vil ingen adjuvant behandling være tilgjengelig for pasienter etter reseksjon av en GIST i England og at watchful waiting er dagens standard behandling. Bakgrunn Kunnskapssenterets samarbeidspartner i Storbritannia, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), har nylig vurdert effekt og kostnadseffektivitet ved adjuvant behandling med imatinib ved GIST (1) som vi har oppsummert og kommentert her. Rapporten er publisert i august Evalueringen ble utført basert på dokumentasjonen fra produsenten og en gjennomgang av den dokumentasjonen som ble gjort av et engelske HTA-senter (2). Sykdomsbeskrivelse Gastrointestinal stromal tumor (GIST) er en cellerik stormal tumor i som forekommer i mage/tarmkanalen med tumorceller som uttrykker KIT. Ca. tre prosent av alle kreftformer i mage/tarm regionen regnes nå som GIST (3), og forekomsten av GIST anslås til per million innbyggere (4), noe som tilsvarer ca nye tilfeller i Norge per år. Forekomsten av GIST ble imidlertid funnet å være 20 per million innbyggere per år i en befolkning i Nord-Norge (5). Mellom 20 og 30 prosent av gastrointestinale stromale tumorer er maligne og prognosen for disse har vært svært dårlig (3).

2 Pasienter med GIST pleier å være middelaldrende eller eldre, med en topp rundt års alder (5) og det foreligger ingen kjønnsforskjeller i forekomst av GIST (3). Kirurgi har vært standard behandling for ikke-metastatisk GIST, men andel som får progresjon av sykdommen etter kirurgi er rapportert å ligge i området prosent. Tiltak Imatinibmesylat (Glivec) er en signaltransduksjonshemmer med spesifikk effekt på enkelte tyrosinkinaser, inkludert den c-kit reseptoren som er uttrykt i GIST. Imatinib binder seg til aktivert c-kit reseptorer og blokkerer cellens signalvei for så å hindre ukontrollert cellevekst. Status for bruk og godkjenning Imatinib er indisert ved adjuvant behandling av voksne pasienter som har øket risiko for tilbakefall etter reseksjon av Kit (CD 117) positiv GIST. Pasienter med lav eller veldig lav risiko for progresjon bør ikke få adjuvant behandling. Fullstendig og oppdatert preparatomtale finnes hos Statens legemiddelverk (6). Legemiddelet ble først godkjent i EU ved en sentralisert prosedyre i 2001 og deretter ble lisensen utvidet til å omfatte følgende indikasjoner: voksne og barn med nylig diagnostisert Philadelphiakromosom (bcr-abl) positiv Ph+) kronisk myelogen leukemi (KML) i de tilfeller beinmargstransplantasjon ikke vurderes som førstelinjebehandling. voksne og barn med Ph+ KML i kronisk fase etter mislykket behandling med interferon alfa, eller i akselerert fase eller blastkrise. voksne pasienter med nylig diagnostisert Philadelphiakromosom positiv akutt lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) samtidig med kjemoterapi. voksne pasienter som monoterapi ved tilbakevendende eller refraktær Ph+ ALL. voksne pasienter med myelodysplastiske/myeloproliferative sykdommer (MDS/MPD) assosiert med blodplatederivert vekstfaktor-reseptor (PDGFR) genrearrangering. voksne pasienter med avansert hypereosinofilt syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukemi (KEL) med FIP1L1-PDGFRα rearrangering. voksne pasienter med Kit (CD 117) positive inoperable og/eller metastaserende maligne gastrointestinale stromale tumorer (GIST). voksne pasienter med inoperabel dermatofibrosarkom protuberans (DFSP), og hos voksne pasienter med tilbakevendende og/eller metastatisk DFSP som ikke er egnet for kirurgi. I 2009 har European Medicines Agency (EMA) tillatt utvidet indikasjon for adjuvant behandling av voksne pasienter etter reseksjon av Kit (CD 117) positiv GIST (4). Fra 1. mai 2011 har imatinib fått forhåndsgodkjent refusjon på blå resept ved behandling av kronisk myelogen leukemi og GIST (7). Effekt og sikkerhet Effekten av adjuvant behandling med imatinib var basert på en fase III multisenter dobbeltblindet randomisert placebokontrollert studie (ACOSOG Z9001). Studien inkluderte 713 pasienter med en tumorstørrelse på 3 cm i maksimal størrelse, med

3 fullstendig reseksjon av primær lokalisert GIST innen 84 dager etter kirurgi. Intervensjonsgruppen bestod av 359 pasienter som fikk imatinib 400 mg/dag, mens kontrollgruppen (354 pasienter) fikk placebo i ett år. Det primære endepunktet i studien var progresjonsfri overlevelse, definert som tiden fra dato for randomisering til dato for tilbakefall eller død, uavhengig av årsak. Total overlevelse var som sekundærendepunkt. Pasientgruppen som fikk ett års adjuvant behandling med imatinib 400 mg / dag etter reseksjon av GIST hadde signifikant lengre progresjonsfri overlevelse (98 %) enn placebo gruppen (83 %), med hasardratio (HR) på 0,35 (95 % KI 0,22-0,53). Risiko for progresjon hos pasienter etter kirurgi av deres primære GIST ble vurdert retrospektivt basert på følgende prognostiske faktorer: tumorstørrelse, mitotisk indeks, lokalisasjon av tumor. Data på mitotisk indeks var tilgjengelig for 556 av 713 i intention-to-treat -populasjonen (ITT). Etter ett år var progresjonsfri overlevelse signifikant bedre for pasienter med høy-risiko for progresjon enn placebo gruppen (98,7 % vs. 56,1 %), med HR på 0,265 (95 % KI 0,148-0,477). Det ble ikke observert noen nytte av behandlingen hos gruppene med lav og veldig lav risiko. Ingen signifikant effekt av adjuvant behandling med imatinib på total overlevelse ble indikert av de tilgjengelige dataene for ITT- populasjonen (HR 0,663; 95 % KI 0,217-2,028) eller for noen av subgruppene. Det ble rapportert flere bivirkninger og alvorlige hendelser av grade 3 og 4 for imatinib gruppen enn palcebo gruppen. De mest vanlige hendelser (grade 3 eller høyere) var gastrointestinale bivirkninger og nøytropeni. Ingen data for helserelatert livskvalitet ble rapportert. Effektestimatene er kun basert på en studie. NICE har imidlertid konkludert at dagens kunnskapsgrunnlag er for beheftet med usikkerhet til å trekke konklusjoner om viktige sider ved klinisk effekt: - om adjuvant behandling med imatinib kan forlenge total overlevelse - langsiktige effekter av adjuvant behandling med imatinib er fortsatt usikrere. - resistensutvikling ved behandling med imatinib i et langsiktig perspektiv er uklart, noe som kan svekke respons på imatinib når gitt på et senere stadium av sykdommen (metastatisk GIST). Derfor konkluderte NICE at Imatinib ikke kunne anbefales for adjuvant behandling av gastrointestinale stromale tumorer (GIST) etter operasjon i Storbritannia. Kostnader Helseøkonomiske vurderinger er basert på en modellbasert helseøkonomisk evaluering som ble utført av produsenten og en gjennomgang av den evalueringen fra et engelsk HTA-senter (2). Evalueringen vurderte kostnadseffektiviteten av adjuvant behandling med imatinib etter reseksjon av primær lokalisert GIST sammenlignet med ingen adjuvant behadling ( watchful waiting er dagens standard behandling). Analysen er basert på kliniske effektdata fra den randomiserte kliniske studien (ACOSOG Z9001) og ble gjort fra et helsetjenestesperspektiv. Tidshorisonten av analysen var på 3 år etter reseksjon av GIST. Modellen benyttet en sykluslengde på en måned og tidshorisonten var på femti år (levetid). Data på livskvalitet er hovedsakelig hentet fra en studie hvor sunitinib ble gitt til pasienter med resistens eller intoleranse for imatinib (Chabot et al. 2008). Direkte kostnader omfattet kostnader forbundet med legemidler og administrering, inkludert kostnader for laboratorie- og diagnostiske tjenester, legebesøk, behandling av bivirkninger,

4 diagnose og behandling ved progresjon av sykdommen samt kostnader knyttet til standard oppfølging (best supportive care; BSC). Alle de reviderte base-case ICER-er (basert på kommentarer fra evalueringskomiteen) for adjuvant behandling med imatinib sammenlignet med ingen adjuvant behandling ble estimert til over per QALY vunnet (tilsvarer ca kroner), bortsett fra resultater fra analysen for høy-risiko subgruppe, som var per vunnet QALY (tilsvarer ca kroner). Imidlertid konkluderte evalueringskomiteen at de reviderte base-case ICER-er ikke er plausibel siden de ikke tok hensyn til mulig resistensutvikling ved behandling med imatinib og fordi de var basert på en forutsetning av et 1:1 forhold mellom progresjonsfri overlevelse og total overlevelse som ikke hadde blitt dokumentert av den kliniske effektstudien. Det er også blitt utført forskjellige scenarioer som undersøkte forholdet mellom progresjonsfrie leveår og total overlevelse. I disse scenarioene varierte ICER fra til per vunnet QALY (som tilsvarer ca kroner) for den betydelige risiko subgruppe 1, fra til per vunnet QALY (tilsvarer ca kroner) for moderat risiko subgruppe, og fra til per vunnet QALY (tilsvarer ca kroner) for høyrisiko subgruppe. Evalueringskomiteen konkluderte at på grunn av mangel på dokumenterte effektdata er det ikke mulig å nå en konklusjon om forholdet mellom progresjonsfrie leveår og total overlevelse i dette tilfelle. Komiteen konkluderte med at den reviderte base-case ICER trolig var å finne på laveste enden av et bredt spekter av potensielle verdier for den virkelige kostnaden per vunnet QALY, og var svært usikker. Evalueringskomiteen konkluderte at resultater fra helseøkonomiske evalueringer var svært usikre og at produsentens reviderte base-case ICER var basert på forutsetninger som ikke var plausible. Det var stor sannsynlighet for at den riktige kostnaden per vunnet QALY ble undervurdert. Blant dem kan man nevne usikkerheten knyttet til varighet av behandlingen, varighet av behandlingseffekt, doseopptrapping i den metastatiske fasen, nytteverdi for helserelatert livskvalitet og kostnader og livskvalitet knyttet til bivirkninger som er antatt i modellen. I tillegg indikerer komiteen at adjuvant behandling med imatinib ikke heller kunne oppfylle kriterier for å regnes som en livsforlengende, end-of life behandling 2. Dermed har NICE konkludert med at imatinib for adjuvant behandling av GIST ikke kan anbefales som et kostnadseffektivt tiltak for å kunne finansieres innefor helsetjenesten i England og Wales. Anslag på kostnader forbundet med bruk av imatinib som adjuvant behandling ved GIST i Norge Anbefalt dose av imatinib er 400 mg/dag for adjuvant behandling av voksne pasienter etter reseksjon av GIST (5). Imatinib kommer i pakninger à 100 mg og 400 mg (på 30 stk.) til en utsalgspris (AUP 3 ) på henholdsvis NOK ,20 og NOK ,30 (Legemiddelverkets prisdatabase 2011) (9). Optimal behandlingsvarighet er foreløpig ikke kjent. Behandlingslengde i effektstudien som ligger til grunn for denne 1 Betydelig risiko for progresjon av sykdommen er definert for pasienter som befant seg i moderat risiko og høy- risiko kategorier (definert ved hjelp av Miettinen kriteriene (8)). 2 I 2009 har NICE innført en endring som åpent for å finansiere legemidler med høyere kostnad-effekt ratio for pasienter som behandles med en livsforlengende, end-of life behandling. 3 Apotekenes utsalgspris

5 indikasjonen var 12 måneder. Beregnet kostnad per pasient blir da ca. NOK årlig. Det er vanskelig å anslå eksakte totalkostnader som belaster helsevesenet, siden det er usikkert hvor mange pasienter som vil bli adjuvant behandlet med imatinib. Hvis vi antar at ca nye pasienter vil være kandidater for slik behandling i Norge i løpet av ett år, blir årlige utgifter på rundt millioner norske kroner. Kostnadsberegningen er svært forenklet og omfatter ikke øvrige helsetjenestekostnader. Pågående forskning Nytten av imatinib etter fjernelse av primærtumor (adjuvant) er under utprøving i to fase III studier hos pasienter med GIST. Norge deltar i en studie i regi av SSG (Den Skandinaviske Sarkomgruppen) hvor effekten av henholdsvis 1 år og 3 års behandling med imatinib 400 mg sammenlignes. Den andre studien (EORTC 62024) evaluerer 2 års adjuvant behandling med imatinib sammenlignet med placebo hos pasienter som har moderat eller høy-risiko for progresjon etter reseksjon av primær lokalisert GIST. Det primære endepunktet i disse studiene er progresjonsfri overlevelse og total overlevelse er som sekundærendepunkt. Foreløpige resultatene av disse studiene forventes å bli publisert i Resultater av de pågående studiene vil sannsynligvis gi mer informasjon om denne problemstillingen (tabell 1). Kvalitet Evalueringen fra NICE ble utført basert på rapporten fra produsenten og en gjennomgang av denne rapporten som ble gjort av et engelske HTA-senter (2). Evalueringskomiteen bemerket at mindre usikkerhet om effekt og kostnadseffektivitet ved adjuvant behandling med imatinib ikke ville være oppnåelig før resultater av de pågående studiene ble rapportert. Komiteen har anbefalt at en ny tidlig vurdering må være satt slik at resultater fra de viktige pågående randomiserte studiene (EORTC og SSG XVIII) kan vurderes like etter at de blir tilgjengelige. Inntil da, ingen adjuvant behandling er tilgjengelig for pasienter etter reseksjon av en GIST i England og at watchful waiting er dagens standard behandling. Referanser 1. Imatinib for adjuvant treatment of gastrointestinal stromal tumours. NICE, August Dretzke J, Round J, Connock M et al. Imatinib as adjuvant treatment following resection of KIT-positive gastrointestinal stromal tumours, January Steigen SE, Eide TJ. Gastrointestinal stromal tumor. Tidsskrift Nor Lægeforen (9), 2003; 123: Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) informasjon om imatinib (lest ) _Assessment_Report_-_Variation/human/000406/WC pdf

6 5. Steigen SE, Eide TJ. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review. APMIS, 2009; 117 (2): Preparatomtale av imatinib. Statens legemiddelverk (lest ) aspx?SearchID=3dbc77a0-b8fd-42d6-b261-0dbb3e1a3f65#SPCHUMAN_07 7. Refusjonsnyheter. Statens legemiddelverk (lest ) aspx. 8. Miettinen M, Lasota J: Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006, 23: Prisdatabasen. Statens legemiddelverk (lest ).

7 Table 1 Ongoing phase III studies with imatinib for the adjuvant treatment of GIST Søk utført Study Design N Intervention Period Country Study Comparing 12 Months Versus 36 Months of Imatinib in the Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) /show/nct ?term =imatinib'&cond=adjuvant &rank=7 Active, not recruiting Allocation: Randomized Control: Active Control Endpoint Classification: Efficacy Study Intervention Model: Parallel Assignment Masking: Open Label Primary Purpose: Treatment 400 Drug: imatinib mesylate Drug: imatinib Sweden, Scandinavian Sarcoma Group Imatinib Mesylate or Observation Only in Treating Patients Who Have Undergone Surgery for Localized Gastrointestinal Stromal Tumor /show/nct ?term =imatinib'&cond=adjuvant &rank=9 Recruiting Allocation: Randomized Control: Active Control Masking: Open Label Primary Purpose: Treatment 750 Drug: imatinib mesylate Procedure: adjuvant therapy ? Australia, Demark, France, Germany, Spain, United Kingdom Italian Sarcoma Group