Krystallartritter Klaus Wildhagen Seksjonsoverlege kliniskimmunologisk seksjon SUS
Krystallartritter eller krystallgikt Krystallgikt, betegnelse på leddbetennelse som er forårsaket av krystallutfelling i et eller flere ledd. Krystallene virker irriterende på den indre leddhinnen, slik at leddet blir hovent og smertefullt.
Krystallartritter relevante diagnoser i klinisk hverdag Urinsyregikt Kondrokalsinose
Krystallartritter - genese Urinsyre og krystaller av kalsiumpyrofosfat utfelles i leddvæsken Sekundær skjer en betennelsesreaksjon Tofus dannelse Nyreskade, steiner
Basale mekanismer som fører til krystall utløst inflammasjon Utfelling i leddet, lokale disponerende faktorer (lav ph, saturerte fettsyrer) Lave intracellulære kaliumkonsentrasjoner aktiverer NAPL3-inflammasom, captase-1 aktivering og sekresjon av proinflammatorisk IL-1 beta. Aktivering av komplement systemet Granulocytt mediert inflammasjon klinisk sett.
2 pasienter- 2 forskjellige diagnoser Klinisk framgangsmåte
Pasient Thor B født 1942 Innlagt 18.12.2015 pga økende hjertesvikt. Lab ved innkomst bl.a. med normal sekalsium, se-krea 113, glukose 5,2, CRP 14, urat n.d. Fikk smerte i høyre håndledd 19.12.15. Henvist til meg (angivelig kjent RA, residiv? Urinsyregikt anfall? Annet?).
Pasient TB Tilsyn 21.12.15, klinisk funn: Tydelig hydrops høyre håndledd, ellers ingen tegn til artritt eller annen revmatologisk patologi. Ultralyd håndledd: Hydrops i leddet, periartikulært ødem. (Røntgen hånd ikke tatt. Tidlige kneleddprotese operert grunnet degenerativ skade)
Hva gjøres nå?
Nøkkeldiagnostikk: Leddvæskeanalyse
Polarisajon
Diagnose: Kalsiumpyrofosfat sykdom (eng. pseudogout)
Mindre kjent men hyppig: Kalsium avleirings sykdom (BCP) eller kalsiumpyrofosfat sykdom (CPPD) Kalsium krystaller finnes ofte som komponent i synovial væske. Eksakt mekanisme som utløser inflammasjon er ikke identifisert. Åpenbar ingen korrelasjon med se-kalsium. Endokrinologiske diagnoser er en betydning angående alvorlighetsgrad og CPPD (hyperparatyreoidisme, diabetes, tyreoidea sykdommer, magnesiummangel, hemokromatose).
Kalsiumpyrofosfat sykdom Prevalens rate 0,42 % (urinsyregikt 0,46%) Røntgenologisk ses bl.a. kondrokalsinose Disponerer til artrose og entesiopati med sekundære forkalkninger
CPPD- klinikken Artrose Pseudourinsyregiktanfall Polymyalgia rheumatica lignende bilde Seneforkalkninger
CPPD- patogenese Pyrofosfat/fosfat ioner finnes nesten overalt ekstracellulær i kroppen og en rekke lokale faktorer fører til produksjon og avleiring av CPPD molekyler og krystaller i vevet Diskuterte mekanismer: Cytokiner, ANKH mutasjon etc.
Kalsiumpyrofosfat sykdom- behandling Ingen kausale behandlingsmuligheter for øyeblikket Identifikasjon av mulige bakenforeliggende årsak og behandling av disse (magnesium? Glukose? Tyreoidea? PTH? Hemokromatose?) Kun symptomatisk behandling ingen terapistudier
CPPD akutt behandling NSAID Intraartikulær steroidinjeksjon Systemisk steroidterapi Kolkisin (metotreksat, hydroksyklorokinfosfat)
Pasient Thor B - behandling (godt eksempel at en preeksisterende revmatologisk diagnose må i tilfelle revurderes) Fikk injeksjon i håndeleddet
Pasient 2 LS født i -36 Innlagt 20.12.2015, fallert i allmenntilstanden, kjent nyresvikt grad 4 etter tidligere litium behandling, bipolar lidelse, hjertesvikt, metabolsk acidose ved innkomst, klinisk pneumoni. Startet antibiotika. (ingen leddsymptomer ved innkomst) 21.12.15 smerter i begge hæl med rødme. Grunnet klinisk artritt startet prednisolon. Kjent urinsyregikt.
Pasient 2 Lab ved innkomst : Hb 10,9, leukocytter 11,2, neutro 9,6, se-kreat 598, CRP 159, urinsyre 362 (normal 214-447 umol/l) Kan pasienten har urinsyregiktanfall? Annen genese (septisk artritt?)
Pasient 2- diagnose og akutt behandling Dokumentert urinsyregikt anfall- selv om uratkonsentrasjon i blodet var normal Kontraindikaskjon for allopurinol, NSAID og kolkisin Derfor: Prednisolon 30mg uten tilfredsstillende effekt og forbigående behandling med Kineret med god effekt. Dessuten: Uloric (febuoxstat) startes med 80 mg
Urinsyregikt Oftest årsak til akutt innleggelse hos pasienter elder enn 40 år med artritt diagnose, økende Økende helse økonomisk utfordring pga. livstil, diuretika bruk, alder, nyresvikt Ofte oversett og underbehandlet Prevalens data varierer (mellom 0,25-4%)
Dilemma Pattedyr kan produsere uricase (ikke mennesker) urinsyre allantoin
Urinsyre Ikke løselig i vann Krystaller smelter ved 300 grader C Bortsatt fra hominider metaboliseres urinsyre med hjelp av urikase til allantoin hos pattedyr Ved lavere ph verdier felles urinsyre ut og avleires bl. a urinveier, vevet og blodbanen.
Kilde: EULAR on-line course on RheumaticDiseases
Økt urinsyre pool fysiologisk 1 gram patologisk opp til 30 gram Urat mobilisasjon Blod (transportmedium) Næring 800-1000 mg Tarm 20% Urat eliminasjon fysiologisk 800 mg Nyrer 80%
Patofysiologisk grunnlag av urinsyregikt er hyperurikemi Asymptomatisk hyperurikemi er vanlig 99% av hyperurikemi skyldes renal årsak, bare 1% har en genetisk overproduskjon Selv om urat konsentrasjon er >600 µmol/l får bare 6% anfall Hyperurikemi anses som kardiovaskulær risikofaktor Kilde: A Høieggen et al, Tidsskriftet 2005, 125,1330
Urinsyregikt min definisjon Tilstand som kan gi akutt artritt, kronisk artropati, dannelse av tofi, nefrolitiasis og interstiell nyreskade grunnet urinsyrekrystaller
Obs! Differensial diagnoser: psoriasis artritt revmatoid artritt kalsiumpyrofosfat sykdom (pseudogikt)
Husk: Artralgi og forhøyet urinsyre i serum er ikke tilstrekkelig for å etablere urinsyregikt diagnosen! Urinsyrekrystaller må påvises i leddvæsken, kun dette er diagnostisk.
Urinsyregikt stadier Asymptomatisk hyperurikemi Akutt monoartritt (podagra) «intercritical gout» Kronisk toføs urinsyregikt
Serum urat og urinsyregikt insidens
BMI og urinsyregikt
Alkoholinntak og urinsyregikt
Urinsyregikt- behandlingen Diet Medikasjon
Diet og urinsyre Men har normal urinsyre ekskresjon av ca. 1000 mg daglig (kvinne ca. 800 mg). Dietetisk er det litte realistisk å spise purinfattig mat med 500 mg (egg, melkeprodukter, grønnsaker) mtp mindre urinsyremengde i kroppen etterhvert. I daglig praksis er det mest realistisk at legen motiverer til alkohol abstinens, fett fattig mat, unngår fruktose holdige drikker og vektnormalisering
Urinsyregikt - diet Reduksjon av purinholdig matvare Vektreduksjon Alkohol karens Positiv effekt av vitamin C Det erstattes helst medikasjon som har en negativ effekt på urinsyre ekskresjon i nyrene (ASS lav dose, diuretika) eller bruke preparater som øker dette (losartan) Behandlingen av komorbiditet (metabolisk syndrom)
Urinsyregikt Akutt vs langtidsbehandling
Behandling av akutt urinsyre NSAID gikt Kolkisin (EULAR: recommend low doses of colchicine for the treatment of the acute attack, given early after the attack onset at a loading dose of 1.0 mg followed by 0.5 mg 1 hour later) Glukokortikoider (systemisk og lokal) Lokalterapi (IL-1 blokade)
Problemer med akutt behandling NSAID og kolkisin behandling er absolutt eller relativ kontraindisert ved nyresvikt Kolkisin er en forholdsvis toksisk behandling Høydose steroider har en rekke kjente bivirkninger
Hvem får medikamentell langtidsbehandling? Mer enn 2 anfall de siste 12 måned Tofi Røntgenologiske forandringer Uratsteiner i urinavløpssystemet
Xantinoksidasehemmer Allopurinol Forbausende: ingen placebo kontrollert studie men anses som effektivt Behandlingsmål: 360 µmol/l urat eller mindre Titreres opp til maksimalt 900 mg daglig Husk: Interaksjon med azatioprin, 6- merptopurin og teofyllin
Allopurinol Nyresvikt pasienter får maksimal 100 (-200) mg daglig opp til 10% menneske har idiosynkrasi mot allopurinol (muligens fatal) (mer ved nyresvikt) Urinsyregikt pasienter med hypersensitivitet mot allopurinol har ingen godkjent behandlingstilbud for øyeblikket
Probenicid Eneste urikosuricum godkjent i Norge langtidseffekter ikke eller dårlig dokumentert Kontraindikasjoner: Nyresvikt (GFR <45ml/min) Økt urinsyre ekskresjon i urinen bør utelukkes før terapistart brukes sjelden i dag.
Noe nytt?
Nytt Xantinoksidasehemmer Febuxostat (Uloric, Adenuric ) Indikasjon ved allopurinol intoleranse Ikke-purin selektiv xantinoksidasehemmer Serologisk bedre urinsyresenkende effekt enn allopurinol (300 mg daglig) Klinisk ellers lik effektiv (relatert til frekvens urinsyregikt anfall etter ett år)
Febuxostat vs allopurinol Fra: N Engl J Med 2005; 353:2450-61
Ny godkjent: Ilaris Ilaris (canakinumab) er en IL-1 antagonist Pris: 115.000 kr per injeksjon Felleskatalogen.no: Arthritis urica (urinsyregikt): Symptomatisk behandling av voksne med hyppige anfall av arthritis urica (minst 3 anfall i løpet av de siste 12 månedene), hvor NSAID og kolkisin er kontraindisert, ikke er tolerert eller ikke gir tilfredsstillende respons, samt der hvor gjentatte kurer av kortikosteroider ikke er egnet Anbefalt dose 150 mg administrert s.c. som 1 enkelt dose under et anfall. Gis så raskt som mulig for maks. effekt. Pasienter som ikke responderer etter initiell behandling bør ikke rebehandles. Hos pasienter som responderer og trenger rebehandling, bør det være et intervall på minst 12 uker før ny dose kan administreres.
Off-lable alternativ: Kineret IL-1 reseptorantagonist Godkjent for bl.a. RA (men ikke for urinsyregiktanfall) Ca. 330 kr per sprøyte
Rasburikase Fasturetec Indikasjon: Behandling og profylakse mot akutt hyperurikemi, i den hensikt å forhindre akutt nyresvikt ved initiering av kjemoterapi
Pegloticase Godkjent i USA siden 2010. Gis intravenøs, uricase preparat På samme linje som rasburicase immunogen egenskap
Molekylære mekanisme ved urinsyregikt anfall Kilde: nejm.org
Urinsyregikt- kort oppsummering Dokumentasjon av diagnose viktig Akutt behandling. Livsstil. Overveier medikamentell behandling (diuretika). Hvis indisert: Urinsyresenkende behandling med Allopurinol. Probenecid suppleres hvis maksimale allopurinol doser ikke gir tilstrekkelig effekt Ved nyresvikt og allopurinol intoleranse: Febuxostat
Krystallartritter- oppsummering To relevante diagnose: kalsiumpyrofosfat sykdom og urinsyre gikt Diagnostisk gullstandard er lysmikroskopi + polarisasjons mikroskopi av leddvæske og tofus materiell mtp krystaller Det finnes per i dag ingen kausal behandlingstilbud for kalsiumpyrofosfat sykdom kun symptomatisk behandling
Krystallartritter - oppsummering Urinsyregikt er kraftig økende og kan minne om andre revmatologiske diagnoser (RA, septisk artritt, polymyalgia rheumatica m.m.). Adekvat diagnostikk kreves! De fleste pasienter klare seg med standard urinsyregikt behandlingen bra, men økende antall multimorbide pasienter (nyresvikt) responderer ikke på tilgjengelig (godkjent) behandling Vi trenger nye og mer effektive terapeutika for disse risikopasienter
Takk for meg!