Vurderinger og anbefalinger fra rådgivende gruppe av eksperter for vurdering av nye kreftlegemidler

Vurderinger og anbefalinger fra rådgivende gruppe av eksperter for vurdering av nye kreftlegemidler Den rådgivende gruppen av eksperter for vurdering av nye kreftlegemidler (heretter kalt gruppen) nedsatt av Helsedirektoratet har hatt møter 30. mars og 16. april 2012. Gruppen har vurdert fire kreftlegemidler: Sunitinib for andrelinjebehandling ved gastrointestinal stromal tumor (kreft i buken) Trabectedin ved bløtvevssarkom Everolimus som andrelinjebehandling ved nyrekreft Ipilimumab for føflekk-kreft med spredning. Alle de fire medikamentene er tidligere vurdert av de nasjonale faggruppene som er oppnevnt av Helsedirektoratet i samarbeid med RHF ene for å utarbeide nasjonale handlingsprogrammer med retningslinjer diagnostikk, behandling og oppfølging av ulike typer kreft. Overordnede betraktninger Alle legemidlene har det til felles at de har begrenset livsforlengende effekt for noen pasienter. De har i varierende grad alvorlige bivirkninger, som også i enkelte tilfeller kan forkorte livet. Det foreligger per i dag lite kunnskap om hvilke pasienter som vil få best effekt av behandlingen. Derfor må man vanligvis behandle hele gruppen som de aktuelle pasientene hører til. Det betyr at mange pasienter blir behandlet, men bare en del av dem har nytte av behandlingen. Det er begrenset dokumentasjon om effekt for alle fire legemidler. For tre av legemidlene har Norsk kunnskapssenter for helsetjenesten bare funnet en klinisk kontrollert studie, for ett av legemidlene er det to studier. Ingen av studiene er norske. Alle studiene er såkalte fase IIIstudier hvor pasienter er inkludert med strenge inklusjonskriterier, og det er få pasienter per behandlingssenter. Det må antas at det i disse studiene er gjort en seleksjon, med inklusjon av pasienter med få kompliserende faktorer til stede. Man må vente at effekten kan bli mindre hvis medikamentene tas i bruk på uselekterte pasientpopulasjoner altså på en bredere pasientgruppe i den norske helsetjenesten. Gruppen vurderer det derfor som et minimumskrav at bruksområdet inntil videre ikke utvides til andre pasientgrupper innenfor samme diagnosegruppe, utover de gruppene de er prøvet ut på i de kliniske studiene. Om bruken skal utvides, skal det skje innenfor rammen av nye kliniske studier (forskning). Det er behov for mer kunnskap om hvordan man i framtida bedre kan selektere de rette pasienter til rett behandling til rett tid ved å bedre den kliniske karakteriseringen av hver enkelt pasient. Alle medikamentene er svært kostbare sett i forhold til hva som vinnes i symptomlindring, bedret funksjon, generell livskvalitet og levetid. Kostnad/nytte-estimatene er dessuten svært usikre. Om vurderingene Vurderingene har vært krevende og gruppen har nøye vurdert ulike sider av problemstillingen for å komme fram til hvilke anbefalinger gruppen skulle gi om de fire legemidlene. 1

Den rådgivende gruppen av eksperter har kommet til følgende anbefalinger: Sunitinib som andrelinjebehandling ved GIST anbefales tatt inn i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom Trabectedin som andrelinjebehandling ved bløtvevssarkom anbefales tatt inn i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom Everolimus som andrelinjebehandling ved nyrekreft anbefales tatt inn i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av nyrecellekreft Ipilimumab anbefales på det nåværende tidspunkt ikke å tas inn i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer. Gruppen er imidlertid kjent med at Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) har krevd at firmaet som produserer ipilimumab i løpet av kort tid skal sette i gang en randomisert studie av to ulike doser med medikamentet. Dette betyr at norske pasienter kan få tilbud om ipilimumab ved å bli inkludert i denne studien. Gruppen anbefaler at norske regionssykehus deltar i denne studien. Nærmere begrunnelse for vedtaket om å ikke anbefale at ipilimumab blir lagt inn i Nasjonalt handlingsprogram for maligne melanomer på det nåværende tidspunkt Malignt melanom er en krefttype som rammer relativt mange unge pasienter. Man har til nå ikke hatt legemidler som sikkert forlenger levetiden til pasienter med spredning fra malignt melanom. Det er kort forventet levetid for de fleste pasientene i denne gruppen. Ipilimumab er et nytt legemiddel som kan gi forlenget levetid for noen pasienter. To store randomiserte studier har vist at median levetid kan forlenges med 2 til 4 måneder (Hodi et al i og Roberts et al ii ). Enkelte pasienter har levd i flere år etter avsluttet behandling, men pasienter har også levd i flere år uten denne behandlingen. Man vet ikke pr i dag hvilke faktorer som kan peke ut hvilke pasienter som vil ha mere nytte av legemidlene enn andre. Man vet heller ikke om legemidlet kan gi langtidsoverlevelse hos noen pasienter. Man har pr i dag ikke dokumentasjon for at medikamentet helbreder pasienter i denne gruppen. Ipilimumab kan gi svært alvorlige bivirkninger, også dødelige. Kostnadene ved bruk av ipilimumab vurdert mot effekten av medikamentet, er høyere enn det som normalt har vært regnet som akseptabelt for medisinsk behandling. Kostnadsanslagene er dessuten svært usikre. Ut fra den kunnskapen man har i dag, ser kostnadene ut til å ligge mellom 870 000 kr og 2,5 mill kr per vunnet leveår. Ved en samlet vurdering av alvorligheten av sykdommen, av effektstørrelse, bivirkninger, kostnader samt av den betydelige usikkerheten om disse forholdene, kan rådgivningsgruppen pr i dag ikke anbefale at ipilimumab legges inn i det nasjonale handlingsprogrammet for denne gruppen pasienter. Gruppen vil imidlertid anmode Helsedirektoratet om å rette en henvendelse til firmaet som produserer legemidlet om å utføre en fullstendig legemiddeløkonomisk analyse. Denne 2

analysen bør være basert på norske behandlingskostnader. Det er ønskelig at de kliniske dataene er helt oppdatert i denne analysen. Dette bør gjøres så snart som mulig. En slik analyse bør gjøres etter samme mal som legemidler som søkes opptatt på forhåndsgodkjent refusjon (blåresept). Legemiddelverket bør ha gjennomgått denne evalueringen før ny vurdering av ipilimumab i gruppen. Gruppen er kjent med at det i løpet av kort tid vil foreligge rapporter fra Sverige og Storbritannia som omhandler helseøkonomiske analyser av ipilimumab. Gruppen er videre kjent med at FDA og EMA har krevet at firmaet som produserer ipilimumab i løpet av kort tid skal sette i gang en randomisert studie av to ulike doser med medikamentet. Dette betyr at norske pasienter kan få tilbud om ipilimumab ved å bli inkludert i denne studien. Gruppen anbefaler at norske regionssykehus deltar i denne studien. Gruppen vil også be Helsedirektoratet om å utrede hvordan man kan gjennomføre nasjonale, kliniske studier, og/eller opprette kliniske kvalitetsregistre innenfor rammen av nasjonal finansiering. Dette gjelder spesielt for lovende medikamenter med stor usikkerhet om effektstørrelse, bivirkninger, symptomlindring og generell livskvalitet. Slike studier må også gi informasjon om ressursbruk i norsk helsetjeneste. Gruppen vil diskutere saken videre når den har fått et bedre beslutningsgrunnlag og vil møtes igjen for ny drøfting. Gruppen har bestått av følgende medlemmer: Stein Kaasa, Helsedirektoratet (leder) Berge Solberg, NTNU Elisabeth Bryn, Statens legemiddelverk Atle Klovning, Universitetet i Oslo/Frogner helsesenter Anne Lise Ryel, Kreftforeningen Kjell Magne Tveit, Oslo universitetssykehus Tone Nordøy, Universitetssykehuset i Nord-Norge Roald Ekanger, Haukeland universitetssykehus (Helse-Bergen HF) Borghild Svorken, Helsedirektoratet (sekretær) Nærmere omtale av hvert av legemidlene følger på de neste sidene. 3

Sunitinib ved gastrointestinal stromal tumor (GIST) GIST er den vanligste typen av bløtvevssvulster i buken, såkalte abdominale sarkomer. Krefttypen utgjør vel 2 % av alle svulster i mage-tarmkanalen. For pasienter med GIST som ikke har effekt av imatinib eller som får uakseptable bivirkninger av imatinib, kan det være en mulighet å behandle med sunitinib. Slik behandling gis til ca tre personer årlig i Norge. Det finnes i dag ingen annen etablert medikamentell andrelinjebehandling ved GIST Effekt Litteratursøk utført av Kunnskapssenteret fant én randomisert, kontrollert studie som vurderte effekt og sikkerhet ved bruk av sunitinib (A6181004 Demetri et al 2006 iii ). Studien undersøkte virkningen av sunitinib mot placebo. Studien inkluderte pasienter med avansert GIST, god allmenntilstand og pasienter som ikke hadde effekt eller hadde uakseptable bivirkninger av imatinib. Studien ble stanset da en planlagt interimanalyse viste signifikant lengre tid til progresjon i sunitinibgruppen enn i placebogruppen. Studien ble avblindet ( man opplyste om hvilken behandling de enkelte pasientene hadde fått) og placebogruppen fikk tilbud om å gå over til behandling med sunitinib. Da var 207 pasienter randomisert til sunitinib og 105 til placebo. Studien ga følgende resultater Beregnet median vunnet overlevelse: 33,5 uker (ca 8 måneder) Median vunnet progresjonsfri overlevelse: 18,1 uker (ca 4 mnd) Median tid til progresjon økte med 20,9 uker (ca 5 mnd) med sunitinib sammenliknet med placebo Det ble rapportert bivirkninger hos 83 % i sunitinibgruppen og 59 % i placebogruppen. Bivirkningene var tolerable. De vanligste bivirkningene var trøtthet, gastrointestinale plager, hematologiske bivirkninger og hudbivirkninger. De fleste var av grad 1-2. Bivirkninger av grad 3-4 ble rapportert hos 20 % i sunitinibgruppen og 5 % i placebogruppen. Helseøkonomi Sunitinib ble i 2007 vurdert av Statens legemiddelverk for refusjon på blå resept ved andrelinjebehandling ved GIST. Legemiddelverket konkluderte at det ikke var sannsynlig at behandling med sunitinib ville være kostnadseffektiv behandling av GIST og dermed ikke oppfylte kravene for refusjon. Analysen var imidlertid basert på overlevelsesdataene som ikke var korrigert for overkryssing fra placebo til aktiv behandling. NICE har foretatt en helseøkonomisk analyse der de har brukt effektestimatene fra Demetri et al. og hvor de har korrigert overlevelsesdataene for overkryssing fra placebo til ipilimumab. behandling. Analysen hadde et helsetjenesteperspektiv. Direkte kostnader omfattet kostnader forbundet med legemidler og administrering, inkludert kostnader for legebesøk, laboratorie- og diagnostiske tjenester, behandling av bivirkninger og terminal og palliativ behandling. I analysen ble det forutsatt at produsenten dekket utgifter knyttet til første behandlingssyklus med sunitinib. Kostnader og effekter ble diskontert med 3,5 % per år. Studien ga følgende resultat: Kostnadene per vunnet kvalitetsjustert leveår ved bruk av sunitinib: ca 319 000 NOK En spansk studie (Paz-Ares et. al iv ) brukte de samme effektestimatene, men korrigerte ikke for overkryssing fra placebo til aktiv behandling. Denne studien hadde også et helsetjenesteperspektiv, og effekter og kostnader ble diskonter med 3,5 % per år. 4

Studien ga følgende resultat: Kostnadene per vunnet kvalitetsjustert leveår: Mellom 341 000 og 547 000 NOK Anslag for norske kostnader Legemiddelkostnadene pr pasient i Norge er anslått til 248 000 kr. For tre pasienter pr år blir dette til sammen ca 750 000 kr per år. Disse anslagene er imidlertid meget usikre Tall fra reseptregisteret for 2011 viser at faktisk medikamentkostnad per pasient per år er150 000 kr.. Den nasjonale faggruppens anbefaling Ca. 10-15% av GIST er primært resistente for Glivec, ca. 50% blir resistente for Glivec innen 2 år. De pasientene som ikke har effekt av imatinib (primær eller sekundær resistens) eller får uakseptable bivirkninger bør tilbys sunitinib, en annen generasjons tyrosinkinasehemmer hvor effekten er en kombinasjon av tyrosinkinase- og angiogenesehemning. Medikamentet ble registrert i Norge i 2007. Hos 98 GIST-pasienter med progresjon på imatinib er det rapportert objektiv respons/stabil sykdom i mer enn 6 måneder hos 54 % (Demetri et al. 2006). Det foreligger en randomisert studie: 312 pasienter med avansert imatinib-resistent GIST ble randomisert 2:1 ratio mellom sunitinib(207) og placebo(n=105) (Demetri et al 2006). Median tid til progresjon var 27,3 uker i sunitinib gruppen mot 6,4 uker i placebogruppen. Median total overlevelse var 73 uker for Sutentgruppen og 35 uker for placebo gruppen; modellen identifiserer den forskjellen i overlevelse man hadde sett dersom cross-over ikke hadde skjedd. Ved tradisjonell Kaplan-Meyer statistikk fant man ingen forskjell. NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) har funnet Sunitinib kostnadseffektivt, og den andre studien de har lagt til grunn er en expanded-access study med 1126 pasienter hvor 50% levde etter median observasjonstid 51 uker. Anbefaling.. Sutent bør gis ved uakseptable bivirkninger av Glivec. Type mutasjon skal tas med i vurderingen når Sutent skal benyttes som 2.linje behandling. Anbefalinger i andre land TLV har godkjent refusjon av Sunitinib i Sverige. NICE har anbefalt sunitinib til bruk i England og Wales dersom produsenten behandler første behandlingssyklus. I Canada har Candian Drug Review anbefalt medikamentet. Gruppens samlede vurdering og anbefaling Sunitinib kan forlenge livet til pasienter med GIST. Halvparten av pasientene vil kunne leve et halvt år lenger hvis de får medikamentet. De kan vinne mer enn 4 måneder uten progresjon av sykdommen. Det forventes at sunitinib vil bedre livskvalitet siden sykdommen stabiliseres, men det foreligger dessverre ikke gode data på dette i den aktuelle publikasjonen. Uten behandling med sunitinib forverres sykdommen raskt og pasientene dør vanligvis i løpet av 10 18 måneder. Sunitinib kan ikke helbrede pasientene. De fleste bivirkninger av sunitinib er lette og lar seg håndtere ved dosereduksjon. Gruppen vurderer bivirkningene til å være akseptable. 5

Kostnadene ved bruk av sunitinib er usikre. De beregningene som er foretatt viser at kostnadene er høye. Kostnader vurdert mot effekt ser imidlertid ut til å ligge innenfor det som normalt har vært regnet som akseptabelt for medisinsk behandling i Norge. Anbefaling Ved en samlet vurdering av hvor alvorlig sykdommen er, av at sunitinib gir både levetidsgevinst og bedring i livskvalitet, og av en vurdering av effekt i forhold til kostnadene, anbefaler gruppen at sunitinib tas inn i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom. 6

Trabectedin mot bløtvevssarkom Ben- og bløtvevskreft (sarkomer) er en sammensatt gruppe maligne svulster som oppstår i mesenkymale celler i ben eller bløtvev. Sarkom er en sjelden krefttype og utgjør ca 1 % av alle ondartede svulster. I Norge diagnostiseres årlig ca. 160 bløtvevssarkomer og ca 40 bensarkomer. Trabectedin (Yondelis) er godkjent for behandling av pasienter med avansert bløtvevssarkom etter mislykket behandling med antracykliner og ifosfamid, eller til pasienter der disse stoffene ikke er indisert. I Norge er maksimalt 6 pasienter per år aktuelle for behandlingen. Effekt Kunnskapssenterets litteratursøk fant én klinisk kontrollert studie med pasienter med lokalavansert eller metastatisk liposarkom eller leiomyosarkom med progresjon eller tilbakefall av sykdommen etter behandling med antracykliner og ifosfamid (Demetri et al v ). Studien sammenlikner to ulike doseregimer trabectedin (hhv 136 pasienter og 134 pasienter). NICE brukte denne effektstudien og sammenliknet med historiske kontroller der pasientene fikk end stage treatment (EST). Studien ga følgende resultat: Median vunnet overlevelse: 7,3 måneder (NICE) En finsk studie (Soini et al vi ) sammenliknet også resultatene fra Demetri et al med historiske kontroller som fikk EST. Studiene ga følgende resultater: Gjennomsnittlig (mean) vunnet overlevelse: ca 13 mnd (Soini et al) Et estimat av behandling med trabectedin viste en gevinst på ca 10 kvalitetsjusterte måneder. Behandlingen gir alvorlige bivirkninger (grad 3 og 4 toksisitet) hos 40 % av pasientene. De vanligste bivirkningene er kvalme, tretthet, oppkast, anoreksi, nøytropeni og forhøyet ASAT/ALAT. Bivirkningene har vært dødelige hos 1.9 % av pasientene Helseøkonomi Det foreligger ingen helseøkonomisk analyse basert på norske forhold. NICE sine nyttekostnadsvurderinger tilsier at kostnadene pr vunnet kvalitetsjustert leveår neppe vil være under 30 000 (240 000 NOK) Soini et al har et helsetjenesteperspektiv på sin analyse, de inkluderer reisekostnader og diskonterer nytte og kostnader med 3% per år. Resultat av analysen: Kostnaden pr vunnet leveår: ca 224 000 NOK. Kostnaden pr kvalitetsjustert leveår: mellom 304 000 kr og 344 000 NOK. Den nasjonale faggruppens vurderinger Trabectedin (YondelisR) kan anvendes som annen linjes kjemoterapi til myxoid liposarkom. I tillegg kan det gis i spesielle tilfeller, som for eksempel til unge pasienter med liposarkom og synovialt sarkom (evidensgrad B). Som annen linjes 7

kjemoterapi ved leiomyosarkom skal gemcitabin og docetaxel anvendes (evidensgrad D). I spesielle tilfeller som ved for eksempel, høy benmargstoksisitet kan Yondelis gis i stedet for. Individuelle hensyn bør legges til grunn Anbefalinger i andre land Trabectedin brukes i Sverige, Danmark og Finland vii. Gruppens samlede vurdering og anbefaling Pasienter som er aktuelle for behandling med trabectedin er i en meget alvorlig situasjon hvor det ikke foreligger andre behandlingsalternativer. Trabectedin kan gi halvparten av pasientene en forlenget levetid på mer enn et halvt år. Livskvaliteten synes å bedres, og pasientene kan vinne rund trekvart år med bedret livskvalitet. Dette er imidlertid ikke godt dokumentert i den aktuelle studien. Trabectedin kan ikke helbrede pasientene.. Trabectedin kan gi alvorlige bivirkninger hos 40 % av pasientene, og det er registrert 1,9% fatale bivirkninger. Kostnadene ved bruk av trabectedin er usikre. Beregningene som er foretatt viser at kostnadene er høye. Effekt vurdert mot kostnader ser imidlertid ut til å ligge innenfor det som normalt har vært regnet som akseptabelt for medisinsk behandling i Norge. Anbefaling Ved en samlet vurdering av hvor alvorlig syke pasienter som aktuelle for Trabectedin er, av at medikamentet gir gevinster både i levetid og livskvalitet, og av kostnader i forhold til effekt, anbefaler gruppen at trabectedin tas inn i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom Gruppen legger til grunn at pasientene må registreres i den nordiske sarkomdatabasen og bør tilbys å delta i videre studier om effekt og kostnader. 8

Everolimus mot nyrekreft Nyrekreft utgår fra filtrerende kjertelceller, samlerørceller og epiteliale tubuli. Det finnes flere typer, men klarcellet karsinom (RCC) er mest vanlig og utgjør ca 85 % av nyrekrefttillfellene. Everolimus kan brukes i andre linje eller tredje linje ved behandling av pasienter med avansert nyrecellekreft etter mislykket behandling med sunitinib, sorafenib eller begge medikamenter. Everolimus er rettet spesifikt mot vekstfaktorer i kreftceller. Effekt Litteratursøk utført av Kunnskapssenteret fant bare en klinisk kontrollert studie som vurderte effekt og sikkerhet av everolimus (RECORD-1 viii ). Studien var en randomisert dobbeltblindet, placebo-kontrollert fase 3-studie med 416 deltakere. Studien inkluderte voksne pasienter 18 år eller eldre med RCC som tidligere hadde sykdomsprogresjon de siste 6 måneder eller hadde fått stoppet behandlingen med sunitinib, sorafenib eller begge legemidlene. Behandlingen ble avblindet ved sykdomsprogresjon slik at pasienter i placebogruppen fikk anledning til å krysse over til behandlingsgruppen. 112 av 139 i placebo-gruppen mottok everolimus etter sykdomsprogresjon. Studien ga følgende resultater Median vunnet levetid: Ingen signifikant gevinst Gjennomsnittlig (mean) vunnet levetid:7,5 måneder. Median vunnet progresjonsfri overlevelse: 3 måneder Tid til progresjon for pasientene som fikk everolimus: 4,7 måneder. Vunnet tid uten subjektive helseplager: ca 4 måneder. Det ble rapportert alvorlige bivirkninger hos 40,1 % av pasientene som fikk everolimus mot 22,6 % i placebogruppen. De vanligste bivirkningene var anemi og stomatitt. Helseøkonomi Det foreligger ingen helseøkonomisk analyser basert på norske forhold. Et engelsk HTAsenter har foretatt en helseøkonomisk vurdering (Pitt M et al ix ). Effektdataene ble hentet fra den klinisk kontrollerte studien (RECORD-1). Det ble kontrollert for overkryssing fra placebo til aktiv behandling. Analysen hadde et helsetjenesteperspektiv. Diskonteringsraten ble satt til 3,5 % pr år. Studien ga følgende resultat. Kostnader pr vunnet kvalitetsjustert leveår: ca 470 000 kr, En amerikansk studie (Casciano et al x ) sammenliknet everolimus med sorafenib som andrelinjebehandling av metastatisk nyrecellekreft etter svikt av førstelinjebehandling med sunitinib. Her var diskonteringsraten 3 % per år. Denne studien ga følgende resultat: Kostnader pr vunnet leveår: ca 300 000 kr. Kostnader pr kvalitetsjustert leveår: ca 500 000 kr Anslag for norske kostnader Kostnader pr pasient er anslått til 191 000 kr, og hvis antallet pasienter er mellom 50 og 100 pr år, vil de samlede medikamentkostnadene til denne pasientgruppen være 10-19 mill kr. 9

Dette er imidlertid svært usikre anslag. Tall fra reseptregisteret for 2011 viser at faktiske kostnader per pasient per år er 147 000 kr. Den nasjonale faggruppens anbefalinger Annen linjes behandling bør vurderes hos pasienter som progredierer på førstelinjes behandling eller som ikke tolererer det valgte behandlingsregime og som fortsatt er i god allmenntilstand (ECOG 0-1)og motivert for aktiv, tumorrettet palliasjon. I utgangspunkt kan både Everolimus og Sorafenib vare aktuelle behandlingsmuligheter. Everolimus skal diskuteres av Nasjonalt råd for prioritering i helsetjenesten med tanke på kostnad-nytte forhold. En slik vurdering er enda mer vanskelig for Sorafenib siden det ikke finnes noen randomiserte studier av dette legemiddelet i settingen etter progress på VEGF målrettet behandling. Prinsippene for tredje og senere -linjesbehandling er de samme som for andrelinjes behandling. Det foreligger enda mindre prospektive data. Bruken av tredje eller senere linjes behandling bør vurderes under de samme forutsetningene som andre linjes behandling, men med ytterligere avveining vedrørende bivirkninger og livskvalitet for pasienten. Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI og siden de fleste pasienter i godkjenningsstudien fikk behandling i tredje eller senere linje bør everolimus kunne anbefales som første valg i tredje linje så fremt ikke brukt tidligere (evidensnivå A). Men som allerede påpekt i forrige avsnitt skal kostnad-nytte-forholdet først diskuteres i Nasjonalt råd. Anbefalinger i andre land Everolimus er anbefalt i Danmark og TLV i Sverige har innvilget refusjon. Medikamentet er ikke anbefalt brukt i England Gruppens samlede vurderinger og anbefaling Everolimus kan forlenge livet til pasienter som har nyrekreft med spredning med i gjennomsnitt vel et halvt år. Medikamentet utsetter progresjon av sykdommen hos halvparten av pasientene med 3 måneder, og pasientene opplever å være smertefrie i gjennomsnitt i bortimot 4 måneder. Everolimus kan ikke helbrede pasientene. Medikamentet gir alvorlige bivirkninger hos ca 40 % av pasientene, mens ca 23 % av pasientene får bivirkninger ved alternativ behandling. Gruppen vurderer bivirkningene som tolererbare. Kostnadene ved bruk av everolimus er usikre. De beregningene som er foretatt viser at kostnadene er høye. Effekt vurdert mot kostnader ser imidlertid ut til å ligge innenfor det som normalt har vært regnet som akseptabelt for medisinsk behandling i Norge. Anbefaling Ved en samlet vurdering av hvor alvorlig det er for pasienten å ha nyrekreft med spredning, at everolimus både kan forlenge livet og bedre livskvaliteten til mange av pasienten og en vurdering av kostnader i forhold til effekt, anbefaler gruppen at everolimus tas inn i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av nyrecellekreft. 10

Ipilumumab mot malignt melanom Melanom er en form for hudkreft preget av ukontrollert vekst av pigmentproduserende celler i huden. Føflekk-kreft oppstår i de aller fleste tilfeller i hud, men kan også oppstå i slimhinner, øye og i lymfeknuter. Malignt melanom er den nest hyppigste kreftformen i aldersgruppen 15 54 år. Forekomsten av føflekk-kreft i Norge er blant de høyeste på verdensbasis. Ipilimumab er indisert til behandling av pasienter med avansert (inoperabel eller metastatisk) malignt melanom hos voksne som tidligere er behandlet med dakarbazin og har opplevd progresjon. Effektstudier Kunnskapssenteret fant to klinisk kontrollerte studier med pasienter med lokalavansert eller metastatisk malignt melanom (Hodi et al xi og Roberts et al xii ). I Hodi et al sin studie ble pasientene randomisert til enten ipilimumab alene(137 pasienter), ipilimumab + gp-vaksine (403 pasienter) eller gp-vaksine alene (136 pasienter). Det ble gitt 3 mg/kg ipilimumab i begge intervensjonsgruppene. Robert et al sammenliknet ipilimumab + darcabazine (250 pasienter) med placebo + dacarbazine (252 pasienter). Det ble gitt 10 mg/kg ipilimumab. Resultater Studien til Hodi et al viste ingen forskjell i effekt mellom ipilimimab alene og ipilimumab + gpvaksine når de sammenliknet med gp-vaksine alene. Median vunnet overlevelse (Hodi et al): 3,7 måneder Median vunnet overlevelse (Robert et al): 2,1 måneder Tabellen under viser prosentandel overlevende og døde fra ett til tre år etter at de fikk ipilimumab: Hodi et al Robert et al Ipilimumab Ikke ipilimumab Ipilimumab Ikke ipilimumab Levende Døde Levende Døde Levende Døde Levende Døde 12 mnd 45,6 % 54,4 % 25,3 % 74,7 % 47,3 % 52,7 % 36,3 % 63,7 % 18 mnd 33,2 % 66,8 % 26,3 % 73,7 % 24 mnd 23,5 % 76,5 % 13,7 % 86,3 % 28,5 % 71,5 % 17,9 % 82,1 % 36 mnd 20,8 % 79,2 % 12,2 % 87,8 % Det er alvorlige bivirkninger ved bruk av ipilimumab. Hodi et al rapporterte 2,5% fatale bivirkninger i ipilimumabgruppen mot 1,5% blant dem som ikke fikk medikamentet. De rapporterte videre 10-15% alvorlige immun-relaterte bivirkninger (grad 3 og 4) i ipilimumabgruppen mot 3 % i gruppen som ikke fikk medikamentet. Robert et al rapporterte ingen fatale bivirkninger, men 56,3% i ipilimumab-gruppen hadde alvorlige bivirkninger (grad 3 og 4) mot 27,5% i gruppen som ikke fikk medikamentet. Helseøkonomiske studier En helseøkonomisk analyse ble utført av et engelsk HTA-senter (LRiG xiii ). Effektdataene ble hentet fra Hodi et al. Analysen tok utgangspunkt i en dose på 3mg/kg. administrert i løpet av en 90-minutters periode hver 3. uke, total 4 doser. Analysen hadde et helsetjenesteperspektiv, og kostnader og effekter ble diskontert med 3,5 % pr år. Basert på denne modellen ble kostnadene per kvalitetsjustert leveår beregnet til ca. 870 000 NOK. 11

Analysen forutsetter imidlertid at pasienter som levde etter 5 år, ikke fikk tilbakefall og levde videre som gjennomsnittsbefolkningen. Vi har per i dag ikke holdepunkter for at denne antakelsen er riktig. Anslag norske kostnader Det anslås at medikamentkostnadene pr pasient i Norge vil være på 876 000 NOK. Man antar at omkring 100-120 pasienter kan være aktuelle for behandling med ipilimumab hvert år.. Dette betyr at den samlede medikamentkostnadene for helsetjenesten kan være mellom 85 mill kr og 105 mill kr pr år. Dersom vi tar utgangspunkt i at medikamentkostnaden per pasient er 876 000 kr og i effektresultatene fra Hodi et al, vil et anslag for medikamentkostnader i Norge per vunnet leveår være: i forhold til median forlenget overlevelse på 3,7 mnd: Ca. 2,8 mill kr per år i forhold til gjennomsnitt ("mean") forlenget overlevelse (basert på modell med beregning av arealet mellom kurvene inntil 5 års observasjon) på 6,1 mnd: Ca. 1,7 mill kr per år I tillegg kommer andre kostnader knyttet til behandling, samt kostnader knyttet til behandling av bivirkninger. Praksis i andre land Storbritannia Ipilimumab er fortsatt under appraisal. Årsaken er at MT-innehaver har foreslått et såkalt Patient Access Scheme og endelig vurdering er ennå ikke publisert. På deres hjemmeside står det: The manufacturer of ipilimumab (Bristol-Myers Squibb) has requested to make a submission including a patient access scheme. This scheme has been approved by the Department of Health and in recognition of the exceptional circumstances, NICE has agreed that the appraisal can be referred back to the Appraisal Committee. The appeal stage of this appraisal topic has been suspended. This will allow the manufacturer to submit and the Appraisal Committee to consider new evidence on the cost effectiveness of ipilimumab with the patient access scheme in place. Danmark Sundhedsstyrelsen bestyrer Nationalt udvalg til vurdering af kræftlægemidler (UVKL). UVKL anbefaler om legemiddelet skal være standardbehandling eller ikke på nasjonalt nivå - de godkjenner ikke legemidler. UVKL har anbefalt ipilimumab i Danmark. Sundhedsstyrelsen er ikke involvert i finansiering det er regionenes ansvar. Regionene må selv finne ut hvordan de vil finansiere ipilimumab. De kan gå til Sundhedsministeriet i forbindelse med budsjettbehandlingen for å få bevilget penger via statsbudsjettet. Sverige Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) holder på å utføre en helseøkonomisk bedømning av ipilimumab på oppdrag fra gruppen Nya läkemedelsterapier (NLT). Kunnskapsunderlaget kommer til å bli publisert i mai eller juni. Dette er en forsøksvirksomhet hvor man vil vurdere legemidler som brukes i institusjoner og hvor det ikke må søkes förmånssystemet offentlig støtteordning (blåresept). TLV vil ikke fatte beslutninger eller gi anbefalinger om kostnadseffektivitet, men bare lage et kunnskapsunderlag med resultatet av en helseøkonomisk analyse. 12

De svenske NLT er etablert av Sveriges landstingsdirektörer for å vurdere nye legemiddelbehandlinger og evt. andre problemstillinger forbundet med legemidler og anbefale en løsning til landstingene. NLT-gruppen vil lage en anbefaling om bruk. Deretter vil det være opp til hvert landsting å ta det i bruk eller ikke. Finansieringsansvaret for legemidler i institusjon og evt. forhandlinger er det enkelte landstings ansvar. De enkelte landstingene med unntak av Skåne har valgt å ikke (tillhandahålla) bruke ipilimumab i påvente av vurdering i TLV. Skåne har (upphandlat) og tatt i bruk ipilimumab. Sveits I Sveits er ipilimumab godkjent for 2.linje behandling av avansert malignt melanom. Finland I Finland dekkes ikke behandling med ipilimumab. Gruppens samlede vurdering og anbefaling Vi har til nå ikke hatt virksom behandling for pasienter med avansert, metastaserende malignt melanom. Median gjenstående levetid for pasientene med slik sykdom har vært mindre enn ett år. Ipilimumab er et lovende legemiddel som kan forlenge livet til noen pasienter. Median vunnet levetid er anslått til mellom 2-4 måneder. Studier har også vist at noen flere pasienter har levd i to til tre år ved ipilimumab enn uten dette medikamentet. Man vet ikke pr i dag hvilke pasienter som vil kunne oppnå en slik effekt ved behandling i det vi ikke kjenner til variabler som kan peke ut hvilke pasienter som vil ha mere nytte av legemidlene enn andre. På bakgrunn av foreliggende studier er det ikke holdepunkter for å si at ipilimumab kan helbrede pasienter. Ipilimumab kan gi svært alvorlige bivirkninger som kan føre til lengre opphold ved intensivavdeling. Det er også rapportert dødelige bivirkninger. Ipilimumab er kostbart. Men kostnadsanslagene som er nevnt ovenfor er svært usikre. Ut fra den kunnskapen man har i dag, ser kostnadene ut til å ligge mellom 870 000 kr og 2,5 mill kr per vunnet leveår. Anbefaling Ved en samlet vurdering av alvorligheten av sykdommen, av effektstørrelse, bivirkninger, kostnader samt av den betydelige usikkerheten om disse forholdene, kan rådgivningsgruppen per i dag ikke anbefale at ipilimumab legges inn i det nasjonale handlingsprogrammet for denne gruppen pasienter. Gruppen vil imidlertid anmode Helsedirektoratet om å rette en henvendelse til firmaet som produserer legemidlet om å utføre en fullstendig legemiddeløkonomisk analyse. Denne analysen bør være basert på norske behandlingskostnader. Det er ønskelig at de kliniske dataene er helt oppdatert i denne analysen. Dette bør gjøres så snart som mulig. En slik analyse bør gjøres etter samme mal som legemidler som søkes opptatt på forhåndsgodkjent refusjon (blåresept). Legemiddelverket bør ha gjennomgått denne evalueringen før gruppen vurderer ipilimumab på nytt. Gruppen er kjent med at det vil foreligge rapporter fra en helseøkonomisk analyse av ipilimumab fra Sverige og Storbritannia i løpet av kort tid. 13

Gruppen er videre kjent med at FDA og EMA xiv har krevd at firmaet som produserer ipilimumab i løpet av kort tid skal sette i gang en randomisert studie av to ulike doser med medikamentet. Dette betyr at norske pasienter kan få tilbud om ipilimumab ved å bli inkludert i denne studien. Gruppen anbefaler at norske regionssykehus deltar i denne studien. Gruppen vil også be Helsedirektoratet om å utrede hvordan man kan gjennomføre nasjonale, kliniske studier, og/eller opprette kliniske kvalitetsregistre innenfor rammen av nasjonal finansiering. Dette gjelder spesielt for lovende medikamenter med stor usikkerhet om effektstørrelse, bivirkninger, symptomlindring og generell livskvalitet. Slike studier må også gi informasjon om ressursbruk i norsk helsetjeneste. Gruppen vil diskutere saken videre når den har fått et bedre beslutningsgrunnlag og vil møtes igjen for ny drøfting. i Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-23 ii Robert C et al Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517-26 iii Demetri GD, van Oosterom AT, Garret CR, Blackstein ME, Shah MH, Verweij J et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib>>>: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368 (9544): 1329-38 iv Paz-Ares L GdXGEGPBMDS. Cost-effectiveness analyses of sunitinib in patients with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stroma tumours. Clinical and Translational Oncology 2008 2008; 10:831-9 v Demetri et al. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma after failure of prior anthracuclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol. 2009; 27: 4188-96 vi Soini EJ et al. Trabectidin in the treatment of metastatic soft tissue sarcoma: cost-effectiveness, cost-utility and value information. Ann.Oncol. 2011; 22: 215-23 vii Informasjon fra Kirsten Sundby Hall, Oslo universitetssykehus viii Motzer RJ et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116(18):4256-65. ix Pitt M et al. Everolimus for the second-line treatment of advenced renal carcinoma. Peninsula Technology Assessment Group (Pen TAG) 2010; Report commissioned by:nihr HTA programme. On behalf of NICE x Casciano et al. Economic evaluation of everolimus versus sorafenib for the treatment of metastatic renal cell carcinoma after failure of first-line sunitinib. Value Health 2011; 14(6):846-51 xi Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-23 xii Robert C et al Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363 (8): 711-23 xiii Bagust et al. Ipilimumab for previously treated unresectable malignant melanoma. A singe Technology Appraisal Liverpool reviews and implementation group (LRiG), The University of Liverpool 2011; Commissioned by the NIHR HTA Programme, April 2011 xiv EPAR for Yervoy: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Public_assessment_report/human/002213/WC500109302.pdf 14