Oppgave 1 (10 poeng) Ei 48 år gammel kvinne, med kjent hyperkolesterolemi og diabetes type 1, kontaktet fastlegen på grunn av en ubehagelig følelse av nummenhet, kuldefølelse og «prikking» i huden i venstre side av kroppen. Legen sa at det ikke var noe å bekymre seg over. Da plagene bare økte, ble hun innlagt i nevrologisk avdeling seks dager senere. Blodtrykket ble målt til 117/69, og pulsen var regelmessig med frekvens 65 pr minutt. Hun anga dysestesi (unormal sanseopplevelse) ved berøring og nålestikk i hele venstre side av kroppen. Leddsans, temperatur- og vibrasjonssans var alle normale. Bortsett fra en lett ataksi (nedsatt bevegelseskontroll) i underekstremiteten var det ingen motoriske utfall. Hennes diabetes virket velregulert, og EKG og ekkokardiografi var normale. MR-undersøkelse viste et lite infarkt i thalamus på høyre side. De neste dagene klaget hun over en diffus, brennende smerte i hele venstre side av kroppen. Smerten ble forverret ved berøring med klær, ved dusjing og så videre. Etter ytterligere seks dager fikk hun lignende symptomer også på høyre side, og ny MR viste at det nå var tilkommet forandringer også i venstre thalamus. (Alstadhaug KB, Prytz JF: Pure sensory syndromes and post-stroke pain secondary to bilateral thalamic lacunar infarcts: a case report J Medical Case Reports 2012;6:359) a. Dette røntgenbildet (kontrastforsterket CT-angiografi) viser de største arteriene til hjernen, sett i antero-posterior retning. Beskriv hovedtrekkene i hjernens arterieforsyning. Hvilke arterier er markert med bokstaver på bildet? Hvilken av disse er viktigst for blodforsyningen til thalamus? (2p)
b. Thalamus har mange funksjoner, og man kan identifisere flere ulike kjerneområder som ivaretar disse funksjonene. Hvilke veldefinerte, funksjonelle roller spiller thalamus for henholdsvis overordnet motorisk kontroll og for sensoriske funksjoner? (2p) c. Dette er et MR-bilde av hjernen. Hvilke strukturer er merket med nummererte piler (1-5) på bildet? (1p) d. Pasienten hadde små infarkter i thalamus. Hva ligger i begrepet infarkt? Hvordan vil et infarkt i hjernen se ut makroskopisk? Forklar hvordan infarkter i hjernen skiller seg utseendemessig fra infarkter i mange andre organer, som for eksempel hjertet. (2p) e. Ved den kliniske undersøkelsen ble ulike somatiske sansekvaliteter undersøkt. Beskriv kort forskjeller i forløpet av signaler som formidler kvaliteter som lett berøring, smerte, temperatur, vibrasjonssans og leddsans, fra periferien til cortex cerebri. Beskriv hvordan denne delen av cortex er organisert. (3p)
Oppgave 1 - sensorveiledning - anatomi/morfologi a. To sett arterier: a. carotis interna, a. vertebralis Aa. vertebrales går sammen til a. basilaris, rami ad pontem, ender i a. cerebri posterior Tre aa. cerebellares (cerebelli); superior, inferior anterior og posterior Tre aa. Cerebri; anterior, media, posterior A. cerebri media avgir a. thalamostriata Circulus Willisi, rami communicantes anterior, posteriores Arteriene går i subaraknoidalrommet, legger seg inn på pia, og perforerer denne A. a. cerebri media B. a. cerebri posterior C. a. cerebri anterior Thalamus forsynes hovedsakelig av greiner fra a. cerebri posterior, inkl. ramus communicans posterior (som også kan få tilførsel fra a. cerebri media), men i noen grad fra a. choroidea anterior, som vanligvis kommer fra a. carotis interna. b. Motorisk kontroll kontrollsøyfe korteks-striatum-pallidum-thalamus-korteks Sensorisk reléfunksjon alle sansekvaliteter bortsett fra lukt koples om i thalamus c. 1. nucleus caudatus 2. putamen 3. capsula interna 4. thalamus 5. splenium corporis callosi d. Infarkt vevsdød med nekrose pga lokal oksygenmangel Kollikvasjonsnekrose henfall av vev bløt konsistens cystisk hulrom med halvflytende innhold Andre organ: koagulasjonsnekrose blek farge, evt hemorragisk randsone, nokså fast konsistens «morken» organisering med bindevev/arrvev e. Tractus spinothalamicus (lett berøring, smerte, temperatur)- krysser på nivå med spinalnerven - går i kontralaterale sidestreng- lateralt i hjernestammen til thalamus Fasciculus posterior (vibrasjon, dyp smerte, leddsans) går i ipsilaterale bakstreng til ncc. cuneatus og gracilis koples om og krysser til motsatt side Videre lemniscus medialis til thalamus Capsula interna til primær somatosenrorisk korteks i gyrus postcentralis Gyrus postcentralis er somatosensorisk organisert underekstremitet på medialflaten, truncus nedover øvre del av lateralflaten, deretter overekstremitet ansikt Utbredelsen av projeksjonsområdet for en kroppsdel gjenspeiler mengden sensorisk informasjon fra gjeldende del av kroppen- ikke direkte proporsjonal med størrelsen på hudarealet Cytologisk er primærsensorisk korteks granulær, med dominerende laminae 2 og 4, lite framtredende pyramidecellelag
Oppgave 2 (10 poeng) To sveisere jobber med vedlikehold av en bro som delvis er konstruert av galvanisert stål og som for 30 år siden ble malt med blyholdig maling. For å unngå at vinden blåser bort dekkgassen for sveisen, jobber de både med skjærebrenning og sveising inne i et telt. Den ene av sveiserne får samme kveld temperaturstigning og frysninger. Hun blir bekymret og lurer på om hun kan ha blitt forgiftet av bly eller et annet metall som de skjærebrenner og sveiser på. Hun oppsøker legevakten. a. Hva er det hun mest sannsynlig har pådratt seg, hvilket metall er mest aktuelt som årsak og hvordan er prognosen? (1p) Metallisk bly (Pb) kan tas opp i kroppen via ulike opptaksveier og fordeles til forskjellige deler av kroppen. Pb-opptak kan bestemmes ved å måle konsentrasjonen av bly i blod, men da dette kan være forbundet med usikkerhet, benyttes ofte måling av såkalte biologiske markører for blyeksponering. b. Hvordan og i hvilken form kan Pb tas opp i organismen i den aktuelle arbeidssituasjonen, og hvordan distribueres og akkumuleres Pb etter opptak? Hvilke mulige feilkilder bør en være oppmerksom på ved måling av Pb i blod? Hvilke biologiske mekanismer/prosesser ligger til grunn for valg av de biologiske blymarkørene? (4p) Sveiseren forteller til legevakta at hun er gravid. Nå, etter reaksjonen hun har fått, lurer hun på om fosteret kan ta skade av den påvirkningen hun kan ha fått under sin aktuelle arbeidssituasjon. c. Nevn minst to symptomer/tegn på blyforgiftning, og minst to typer fosterskade som kan forekomme ved blyeksponering under graviditeten. Hva er mekanismene for de nevnte fosterskadene? (4p) Etter hendelsen blir det kalt inn til et HMS-møte i bedriften hvor det diskuteres hvordan man kan forebygge dette i fremtiden. d. Nevn noen vernetiltak som er egnet til å unngå helseskade hos sveisere generelt og når de jobber med blyholdig materiale spesielt. (1p)
Oppgave 2 sensorveiledning Arbeidsmedisin og toksikologi a. Metallfeber, røyk som inneholder sink (Zn) fra sinkoksyd på overflaten til det galvaniserte stålet. Prognosen er god, tilstanden normaliseres i løpet av natten. b. I den aktuelle situasjonen, med sterk oppvarming, kan metallisk bly tas opp ved inhalasjon av blydamp som dannes under sveisingen. Etter opptak, fordeles bly initialt til blod, nyre og lever, senere til hår og skjelett /beinmarg, samt med lave konsentrasjoner til mykt vev. Bly bindes til røde blodlegemer / Hgb. Hele 90 % av mengde absorbert bly akkumulerer etter hvert i skjelettet. En kan måle blyopptak (belastning) på tre forskjellige måter: 1) ved å måle konsentrasjonen av bly i blod. En sentral feilkilde for slike målinger kan være at det finnes akkumulert bly i skjelettet (lang halveringstid) fra en tidligere eksponering og at dette ved frigjøring til blod fører til at de målte blodverdiene blir høyere enn hva den faktiske eksponeringen skulle tilsi i den aktuelle situasjonen, opptil 50 % overestimering er rapportert. 2) ved å måle konsentrasjonen av ALA i blod og/eller å måle utskilt mengde ALA i urinen. ALA (delta-aminolevulinsyre) er en følsom biologisk markør for akutt bly- eksponering. Bly hemmer enzymet delta-aminolevulinsyre dehydrase (ALA-dehydrase), som deltar i biosyntesen av hemoglobin. Dette vil føre til en opphopning av ALA i blod og til en økt urinutskillingen av ALA. 3) En kan også få et mål for den blybelastningen en person har vært utsatt for de siste ukene ved å bestemme Sinkprotoporfyrin i blodet. Bakgrunnen for dette er at at Sinkprotoporfyrin under lengre tids blyopptak opphopes i røde blodlegemer i stedet for å bindes til hemoglobin. c. Symptomer: Muskelsvakhet (som følge av nevrotoksisk virkning, perifer nevropati), blykolikk, misfarging av tannkjøtt (blålig blyrand), hodepine, tretthet, kramper, anemi, nyreskade (Anemi, nyreskade eller muskelsvakhet må være med for å gi full pott). De tre viktigste fosterskadene er 1) redusert kognitiv funksjon, 2) økt allergi/asthma og 3) svekkelse av bein og tenner. Bly passerer placenta barrieren. Det fører til at fosterets blod har nesten samme konsentrasjon av bly som morens. MEKANISMER: 1) Blod/hjerne-barrieren er hos foster uutviklet. Samtidig påvirker bly endotelceller i blodkarene i hjernen hos fosteret slik at blod/hjerne-barrieren forstyrres med det resultat at bly lett kan komme fra fosterets blod og inn i hjernen. Der lokaliseres bly særlig i astrocytter og nevroner og kan skade disse. Trolig vil bly forstyrre aktivering av protein kinase C (PKC)som kontrollerer funksjonen til andre proteiner gjennom fosforylering. PKC aktiviseres bl.a. av økt calsium konsentrasjon. Alle nevrotransmittersystemer i hjernen kan påvirkes. En hjerne som er under utvikling kan ta skade særlig i fosterlivet og de to første leveårene. Slik påvirkning kan gi svekket kognitiv funksjon, læreevne og hukommelse. 2) Bly kan også endre sammensetningen av populasjonen av T-lymfocytter slik at det blir relativt flere Th2-celler og færre Th1-celler. Det gir mulighet for utvikling av Th2 og IgE-mediert immunrespons framfor Th1 og cellemediert respons, dvs økt risiko for atopisk allergi. 3) Bly tar calsiums plass i beinvev og tenner, hvilket hemmer
mineralisering av bein og tannemalje. Dermed øker risikoen for osteoporose senere i livet og nedsatt motstand mot cariesangrep. d. Substitusjon av helseskadelig materiale, slipe vekk maling/lakk før varmebehandling (sveising/skjærebrenning), allmenn ventilasjon, punktavsug nær sveisestedet, åndedrettsvern (når andre tiltak ikke gir tilstrekkelig vern), egnet arbeidstøy for beskyttelse mot varme og UV-stråling, håndhygiene i forhold til bly og mulig opptak i mage-tarmtrakten, og øyebeskyttelse mot UV-stråling (håndhygiene ved blyeksponering, øyebeskyttelse og minst to andre må være med for å gi full pott)
Oppgave 3 (10 poeng) T -celler utvikles i thymus fra multipotente stamceller. Under T- celle utvikling re-arrangeres gener som koder for T-celleresptoren (TCR), og thymocyttene blir strengt selektert. Modne naive T- celler forlater thymus med en funksjonell TCR på overflaten, og migrerer til sekundære lymfoide organer. Naive T- celler som binder antigen på en antigenpresenterende celle, aktiveres og differensierer til «effektor» T- celler. a. Bare 2 % av thymocyttene består seleksjonskriteriene i thymus. Hva skjer under T- celleutvikling for å sikre at bare thymocytter med TCR som binder egne HLA (MHC) med fremmed peptid, forlater thymus som modne T celler? Presiser på hvilke stadier av T- celleutvikling dette skjer. (4p) b. Beskriv forskjellene mellom HLA I og HLA II med hensyn til overordnet funksjon. (2p) c. Før antigenet kan presenteres på HLA må det deles opp i peptider. Forklar i korthet de to hovedveiene for antigenprosessering i cellen. (2p) d. For å øke sikkerheten mot feilreaksjoner er to signaler påkrevd for aktivering av naive T-celler. Beskriv de to signalene med hensyn på celler og molekyler involvert. (2p)
Oppgave 3 sensorveiledning Immunologi a. Positiv og negativ seleksjon i thymus cortex (2 p):etter vellykket rearrangering kan en funksjonell T celle reseptor uttrykkes og dobbelt positive thymocytter må testes. Det er bare celler som binder egne HLA molekyler passe sterkt som overlever. Dette foregår i det området av thymus som kalles cortex, og her er det kortikale epitelceller som uttrykker HLA med egne peptider. Thymocytter som ikke binder MHC/peptidkomplekser i det hele tatt mottar ikke overlevelsessignal og dør i apoptose. Celler som binder for sterkt til HLA/peptidkomplekser dør også i apoptose. Altså både positiv og negativ seleksjon på DP thymocytt-stadiet:positiv seleksjon av de thymocyttene som binder passe til eget HLA (hvis rearrangert TCR ikke kan binde eget HLA apoptosis ( death by neglect )), 90-96% binder ikke. Negativ seleksjon av de som binder for sterkt til eget HLA (hvis den rearrangerte TCR binder for sterkt til eget HLA apoptosis) Negativ seleksjon I thymus medulla (2 p):enkelt positive thymocytter forflytter seg til en annen del av thymus, kalt medulla. Her blir de testet for reaktivitet mot egne peptider som presenteres av DCs, makrofager og epitelceller. Denne prosessen kalles negativ seleksjon og bare celler som ikke binder HLA med egne peptider overlever. En transkripsjonsfaktor kalt AIRE gjør det mulig å uttrykke gener som vanligvis er vevsspesifikke, det vil si at de vanligvis bare slås på I enkelte vev I kroppen. På den måten kan thymocyttene testes for reaktivitet mot egne peptider som finnes andre steder enn I thymus. Altså negativ seleksjon av enkelt positive thymocytter:de som ikke binder (sterkt) til egne antigen (hvis den rearrangerte TCR binder (sterkt) til eget HLA + eget peptid apoptosis). Celler som består negativ seleksjon utvikles til modne T celler som forlater thymus og vandrer til lymfesystemet I håp om å finne det antigenet de har utviklet spesifisitet mot.
b. Funksjon HLA I vs HLA II (2p): MHCI presenterer peptider som stammer fra cytosol, ofte virus og cytosoliske bakterier. Presenterer til CD8 + T-celler (Tc), resulterer i drap av den antigenpresenterende cellen.mhcii presenterer peptider som stammer fra ekstracellulære områder, ofte ekstracellulære patogener og deres produkter som finnes i endosom/lysosomveien. Presenterer til CD4 + Th celler, resulterer i aktivering av makrofager, cytotoksiske T celler + antistoffproduksjon c. Antigenprosessering (2p):Endogen vei/proteasom vei: Antigen proteiner prosesseres til peptider av proteasomet og lastes på MHCI i ER. Eksogen vei/lysosom vei: Antigen proteiner kløyves til peptider i lysosomer (lav ph) og lastes på MHCII i endosomer/lysosomer. Se figur:
d. To signaler påkrevd (2p: Binding av T-cellereseptor til HLA som har bundet et passende fremmed peptid (signal1) + kostimulering (signal 2.)Signal1: HLA m/peptid på APC binder TCR komplekset på T celle som består av TCR/CD3 + koreseptor (CD4 eller CD8). Signal2: Kostimulering må gis, oftest B7 (CD80/86) på APC til CD28 på T-cellen
Oppgave 4 (10 poeng) Ola (28 år) og Kari (27 år) har i to år forsøkt å få barn uten å lykkes, og de oppsøker avdeling for barnløshet ved sykehuset i Trondheim. Der tar de blodprøver for å måle hormoner som er sentrale i regulering av gonadefunksjonen. Hos Kari blir det tidlig i menstruasjonssyklus målt normale verdier av luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH), østrogen, progesteron og antimüllersk hormon (AMH), og ultralydundersøkelse av eggstokkene viser normalt antall antrale follikler. Hos Ola blir det målt normale verdier av testosteron og LH, men forhøyet FSH. I Olas sædprøve finner man under 1 million bevegelige sædceller/ml (total ca. 3 millioner bevegelige sædceller). Sædkvaliteten er såpass lav at sannsynligheten for at Ola og Kari kan bli gravide på egen hånd er svært liten. Ola og Kari blir derfor tilbudt assistert befruktning. For å modne flere egg samtidig, injiserer Kari 150 IE FSH daglig fra tidlig i menstruasjonssyklus og etter hvert også 0.25 mg av en gondadotropin frigjøringshormon-antagonist (GnRH antagonist). Ved ultralyd finner man på dag 10 i menstruasjonssyklus flere follikler som gjør at man bestemmer seg for å indusere eggløsning ved å injisere 5000 IE human chorion gonadotropin (hcg). a. Hvorfor vil injeksjon av placentahormonet hcg indusere eggløsning? (2p) Elleve egg hentes ut ved ultralydveiledet punksjon av de største folliklene, hvor av 10 var modne (MII) egg som så ble befruktet ved hjelp av intracytoplasmatisk sperminjeksjon (ICSI). Fem dager senere har 6 av eggene (embryoene) utviklet seg til blastocyster med normal morfologi, og normalt celletall av trofoektodermen og den indre cellemassen. En av disse blir ført tilbake til livmorhulen. b. Hva mener vi med indre cellemasse og trofoektodermceller i en blastocyst? Hva er funksjonen til disse to celletypene i en blastocyst? (2,5p) Kari tester positivt på en graviditetstest 14 dager etter tilbakesetting av blastocysten. Testen baserer seg på at hcg skilles ut i urinen hos en gravid kvinne. c. Hvilken rolle spiller hcg fysiologisk de første ukene av en graviditet? Hvilke celler/vev produserer hcg? (2,5p) Etter enda noen uker bemerker Kari at hun blør vaginalt. Hun oppsøker gynekolog som ved undersøkelse finner et ca. 33 mm langt embryo og bemerker en relativ stor omfalocele (navlebrokk) hvor man ser tarm i navlestrengen. d. Hvordan tolker du disse funn? Hva betyr at det er tarm i navlestrengen? Forklar den normale embryologiske utvikling av tarmen. (3p)
Oppgave 4 sensorveiledning reproduksjon, embryologi a. HCG er både strukturelt og funksjonelt likt Luteiniserende hormon(lh) (beta-kjeden er lik fram til aminosyre 120, glykosyleringen er forskjellig så halvverditiden går opp fra 20 min for LH til 24 timer for hcg). HCG vi binde seg til og aktivere LH reseptorer. I en naturlig menstruasjonssyklus vil eggløsning bli indusert av en markant LH stigning. Siden hcg funksjonelt sett er likt LH, kan man derfor indusere eggløsning med en injeksjon av hcg fordi folliklene vil oppfatte dette som en LH stigning. b. Blastocyst er et stadium i embryoutviklingen etter ca. 5 dager etter befruktingen for mennesker. Blastocyststadiet er første trinn i embryogenesen der det finnes differensierte celler, dvs. celler som kan skilles fra hverandre basert på utseende (morfologi) og genuttrykk. Blastocysten består av trofoblast, en ytre kappe med én-celle tykt lag, og en indre cellemasse, der cellene klumper seg sammen i ene halvdelen av trofoblasten. Selve trofoblasten er forløper til placenta. Det er pluripotente cellene fra den indre cellemassen som senere vil utvikle seg til fosteret, og det fødte individ. Hvis man dyrker de celler fra den indre cellemassen til en blastocyst i laboratoriet, kaller man cellene for embryonale stamceller. c. Trofoektodermcellene skiller ut humant human ChorionGonadotropin (hcg) for å hindre at corpus luteum går i regress. HCG er et av de første proteinene et befruktet egg produserer og skiller ut. Corpus Luteum produserer progesteron som er nødvendig for at livmorslimhinnen skal fungere normalt i forbindelse med implantasjonen og tidlig graviditet. Vanligvis går corpus luteum i regress og omdannes til corpus albicans 10-15 dager etter eggløsning. Dette fører til et fall i progesteron nivået, avstøtning av livmorslimhinnen og menstruasjon. I nærvær av hcg vil corpus luteum fortsette å produsere progesteron slik at livmorslimhinnen forblir funksjonelt intakt. Placenta vil etter hvert også produsere progesteron for å vedlikeholde livmorslimhinnen. d. Etter 7 fullendte uker basert på siste menstruasjon har mellomtarmen (engelsk: midgut) et kort dorsalt mesenterium, og en kommunikasjon med den ekstraamniote plommesekk via ductus vitellinus. Mellomtarm begynner distalt for papilla Vateri, og slutter etter proksimale 2/3 av colon transversum. Den forsynes i sin helhet av arteria mesenterica superior. Mellomtarm utvikler seg ved rask forlengelse av tarmen og dens mesenterium. Under sin vekst finner tarmsløyfer plass i navlestrengscoelom, og man får dermed en fysiologisk umbilikalhernie (engelsk: midgut herniation) som er synlig ved hjelp av transvaginal ultralyd. Samtidig med lengdevekst av tarmen skjer en 270 grader rotasjon om arteria mesenterica superiors lengdeakse. Under rotasjonen fortsetter vekst av tynntarm, som derfor kveiles opp i tynntarmsslynger. Rotasjonen begynner under tarmhernieringen, og fortsetter også etter dette. Tilbaketrekning av hernierte tarmslynger skjer fra uke 10 og er avsluttet før 12 uker basert på SM. Hos enkelte individer påvises rester etter den fysiologiske hernieringen eller etter ductus vitellinus som Meckel-divertikkel. Caecum er siste segment som kommer på plass, og legger seg i øvre høyre kvadrant i bukhulen, før den senker seg ned mot nedre høyre kvadrant.