Erstatning for Kapittel 8.3 i Smittevern 7 Forebygging og kontroll av tuberkulose

Erstatning for Kapittel 8.3 i Smittevern 7 Forebygging og kontroll av tuberkulose Sosial- og helsedirektoratet har i samarbeid med Nasjonalt folkehelseinstitutt besluttet at Norge skal gå over fra å benytte Pirquet-metode med Old Tuberculin, til den internasjonalt anvendte Mantoux-metode med PPD ved undersøkelse for tuberkulosesmitte. Fra 1. juli 2004 gikk Folkehelseinstituttet over til å distribuere Purified Protein Derivate (PPD) produsert av Statens Seruminstitut i København for undersøkelse med Mantoux-metode. Det vil få konsekvenser for det praktiske tuberkulosearbeidet og dette vedlegget er ment som en erstatning for kapittel 8.3 om tuberkulinprøving i «Smittevern 7 Forebygging og kontroll av tuberkulose». Overgangen fra Pirquet- til Mantoux-metode innebærer ingen endring i anvendelsesområde eller hvilke grupper som har plikt til tuberkuloseundersøkelse. Det er den samme immunresponsen som testes. Grenseverdien (cut-off) i millimeter tuberkulinreaksjon som skal medføre henvisning for videre undersøkelser er endret ved Mantouxmetode. Verdiene er satt ut i fra at tuberkulintesting er målrettet mot risikogrupper og ikke en allmenn screeningtest for hele befolkningen. I tråd med den nye strategien mot tuberkulose som kommer til uttrykk i forskrift om tuberkulosekontroll, er derfor større målretting av tuberkulinprøven avgjørende. 8.3 Tuberkulinprøving Tuberkulinprøvens viktigste anvendelse er å kunne påvise om et individ er smittet med M. tuberculosis. En positiv tuberkulinprøve betyr at personens immunforsvar har reagert mot mykobakterier. Denne reaksjonen kan være en følge av smitte med tuberkelbakterier, atypiske mykobakterier eller gjennomgått BCG-vaksinasjon. Tuberkulinprøven er en grov metode med mange feilkilder. Den er et mål på graden av tuberkulin hypersensitivitet og korrelerer med immunitet, men den sier ingenting om graden av immunitet mot tuberkulose, om tiden fra smitte fant sted eller sykdomsgraden, selv om man unntaksvis kan antyde sammenhenger. Å undersøke om noen har blitt smittet med M. tuberculosis med en tuberkulinprøve gjøres av hensyn til det enkelte individ, som ved smitteoppsporing, undersøkelse av personer fra land med høy forekomst av tuberkulose understøttelse til diagnostikk av tuberkuløs sykdom og før BCG-vaksinasjon, og av hensyn til smittevernet ved å skaffe oversikt over omfanget av tuberkulosesmitte i et samfunn. 8.3.1 Tuberkulin Tuberkulin er et konsentrat laget av en flytende kultur av M. tuberculosis. Det inneholder en blanding av ulike protein- og karbohydrat-antigener. Tuberkulinet laget etter Robert Kochs originale metode ble kalt Old tuberculin (OT). På 1930-tallet laget Seibert et renset proteinprodukt som ble kalt Purified Protein Derivate (PPD). Old tuberculin konsentreres ved inndamping, mens PPD produseres ved utfelling av proteiner og senere fortynning. Standarden for tuberkuliner er PPD RT 23 (tilsatt Tween 23). Det ble laget på 1930-tallet og oppbevares ved Statens Seruminstitut i København (SSI). Frem til 1. juli 2004 har Norge benyttet hudrispeprøven Adrenalin-Pirquet med old tuberculin laget som Syntestisk Medium Tuberkulin (SMT) (77;80;81) produsert av Veterinærinstituttet. Fra 1. juli 2004 følger Norge internasjonale anbefalinger og standard vil være Purified Protein Derivate: PPD RT 23 SSI med styrke 2 tuberkulinenheter (T.U.) Den intradermale metoden er kalt Mantoux-metoden etter den franske legen Charles Mantoux. Tuberkulinet er ferdig blandet og klart til bruk. PPD skal oppbevares i kjøleskap ved 2-8 C, beskyttet mot lys. Tuberkulinet må benyttes innen utløpsdato. Etter anbrudd må tuberkulinet anvendes innen 24 timer og oppbevares mørkt og kjølig. PPD bestilles fra Folhelseinstituttet på samme måte som vaksiner. Helsesøstre kan rekvirere jf. forskrift om legemiddelforsyning m.v. i den kommunale helsetjeneste. Rekvirenten må underskrive på bestilling. Tittel og helsepersonellregisternummer (HPR-nummer) / ID-nummer må angis. Angi hvem som bestiller, leveringsadresse, rekvirentens telefon- og faksnummer og kundenummer. Bestillingen påføres nøyaktig leveringsadresse. Bestillingen sendes per: - Brev: Nasjonalt folkehelseinstitutt, Vaksineforsyningen, Pb 4404 Nydalen, 0403 Oslo. Merk konvolutten vaksinebestilling, eller Smittevern 7, revidert kapittel 8.3, tuberkulinprøving 1

- Telefaks: 22 04 23 01, Nasjonalt folkehelseinstitutt, Vaksineforsyningen, Pb 4404 Nydalen, 0403 Oslo 8.3.2. Tuberkulinreaksjonen Tuberkulinreaksjonen er prototypen på type IV-reaksjon, også kalt forsinket hypersensitivitet og cellemediert immunitet hvor makrofager og Th1-lymfocytter er involvert. Etter tilstrekkelig kontakt med mykobakterier formidler makrofagene den T-cellemedierte immunitetet etter et tidsforløp på 3-4 uker. Tuberkulinprøving av et ikke-sensibilisert individ induserer ikke positiv tuberkulinreaksjon uansett hvilket tuberkulin, dose eller hyppighet man tester med. Hos sensibiliserte personer vil det derimot i løpet av tre døgn etter en Mantoux-prøve fremkomme en hevelse med omgivende rødhet. Kraftige tuberkulinreaksjoner kan gi ødem, vesikler og ulcerasjon og det kan også forekomme slapphet, feber og lymfangitt (rød, sentralt fortløpende stripe opp langs armen). Kraftige tuberkulinreaksjoner som krever behandling er meget uvanlige. Tuberkulinreaksjoner følger ikke forløp som ved BCG reaksjoner. Lymfangitt-stripe kan ses sammen med vesikulære reaksjoner hvor det dannes små blemmer på infiltratet. Ulcerasjoner kan behandles med tørr kompress og tilheler spontant i løpet av et par uker. Antibiotika er ikke nødvendig og sekundær infeksjon forekommer praktisk talt ikke. Prøven settes på midtre tredjedel av venstre underarms doralside (overside) mellom to de langsgående musklene. 8.3.3 Mantoux-metoden 8.3.3.1 Utførelse Dosen er 0,1ml PPD RT 23 SSI med styrke 2 T.U. (tuberkulinenheter). Samme styrke og dosering gjelder for alle aldersgrupper. Testen settes intrakutant. Det benyttes 1ml findoseringssprøyte med 0,5x16mm kanyle, som ved BCG-vaksinering. Trekk opp 0,15 ml tuberkulin. Fjern eventuelle luftbobler og press ut væske slik at kanylen blir fylt og det gjenstår 0,1ml tuberkulin i sprøyten. Prøven skal settes på midtre tredjedel av venstre underarms dorsalside (overside) mellom de to langsgående musklene. Unngå områder med arr eller hudsykdommer. Huden vaskes med 70% alkoholoppløsning. Huden må bli helt tørr før PPD settes. Strekk lett i huden. Nålen legges flatt mot huden i 10-15 graders vinkel med kanylens åpning opp. Stikk inn i øverste hudlag. Injiser 0,1 ml (2 T.U.) langsomt. Trekk nålen raskt ut. Ikke massér på innstikkstedet. Tuberkulinreaksjonen kan svekkes hvis tuberkulinet injiseres nærmere håndledd eller albu. En vellykket injeksjon vil umiddelbart resultere i en En vellykket injeksjon vil umiddelbart resultere i en papel på 8-10mm. papel på 8-10 mm i diameter. Denne papelen vil være synlig i omtrent 10 minutter. Hvis det ikke fremkommer en papel eller papelen har en diameter mindre enn seks millimeter, kan injeksjonen være satt for dypt eller injeksjonsvæsken kan ha lekket ut og resultatet blir vanskelig å tolke. Da bør testen primært gjentas på motsatt arm eller alternativt på samme arm mer enn 4 cm borte fra første innstikksted. En slik ny test kan settes umiddelbart etter en mislykket test. I løpet av de neste tre døgn vil det hos sensibiliserte personer fremkomme en hevelse med rødhet rundt. 2 Smittevern 7, revidert kapittel 8.3, tuberkulinprøving

8.3.3.2 Avlesning Avlesningen skal skje etter tre døgn (72 timer). Å avlese før 72 timer kan medføre falskt negative tester. Avlesning etter 72 timer er ikke anbefalt. Kun indurasjonen (hevelsen) avleses. Det avleses på tvers av underarmen. Det kan være vanskelig å se start og avslutning på en indurasjon. Derfor kan det være nyttig å føle overgangen mellom rubor og indurasjon med fingrene. Den er både fastere enn den omgivende huden og den hever seg over hudnivå. Korrekt avlesning er viktig og krever trening. Undersøkelser fra mange land viser betydelige forskjeller i avlest resultat mellom ulike tydere og samme tyder ved anonymisert ( blindet ) avlesning. Det er derfor viktig å standardisere avlesningen best mulig gjennom god opplæring av personell som skal utføre tuberkulinprøvingen. 8.3.3.3 Dokumentasjon Resultat av tuberkulinprøven dokumenteres på tuberkulinkort og/eller i journal med settedato, metode (PPD 2 T.U.), batch- nummer, avlest resultat (dvs. største utbredelse av indurasjon i millimeter på tvers av underarmen) og signatur til den som avleser prøven. Resultatet oppgis ikke som positivt eller negativt, men i eksakt antall millimeter, også ved 0 mm. Eksempel: 01.07.04 - PPD 2.T.U. (batch-nummer) 7 mm 04.07.04 Anne Olsen Avlesning skal skje etter 72 timer. Det avleses på tvers av underarmen. Kun indurasjonen avleses. Vesikuløse eller lymfangitiske reaksjoner markeres med en V eller en L. 8.3.4 Tolkning av tuberkulinresultatet Siden tuberkulintesten først ble introdusert på slutten av 1800-tallet har den gjennomgått forbedringer i sammensetning og standardisering. Indikasjonen for bruk har også endret seg etter hvert som tuberkulose i vår del av verden ble mer sjelden. Allmenn screening er erstattet med målrettede undersøkelser i risikogrupper. Klare millimeterdefinisjoner på hva som er positive reaksjoner er erstattet med mer individuelle vurderinger ut i fra forhåndssannsynligheten for at pasienten virkelig er smittet. Det betyr at en reaksjon på et visst antall millimeter kan ha ulik betydning hos for eksempel en norskfødt skoleelev og en somalisk innvandrer. Dette kalles Bayesiansk tilnærming etter den engelske presten og sannsynlighetsteoretikeren Thomas Bayes (1702-1761). En slik tilnærming er helt nødvendig for at tuberkulintesten skal kunne gi nyttig informasjon, særlig i et samfunn som vårt med lite tuberkulose og en befolkning som er vaksinert med BCG. Her anes en stor ruborsone rundt en kraftig reaksjon med en indurasjon på 22mm. Armen skal ikke hvile mot underlaget. Avlesning krever gode lysforhold. Smittevern 7, revidert kapittel 8.3, tuberkulinprøving 3

Positiv prøve ved Mantoux-metode er definert som indurasjon på 6 mm eller mer En positiv prøve betyr at personen har en hypersensitivitetsreaksjon mot tuberkulin, men betyr nødvendigvis ikke at personen har en reell tuberkulosesmitte. Grenseverdiene er altså ikke absolutte, og tuberkulinresultatet må alltid vurderes individuelt i forhold til den risiko som foreligger for den enkelte. En positiv tuberkulintest med indurasjon på 6 mm eller mer må derfor alltid vurderes i forhold til: kjent eksponering for tuberkuløs smitte (smittekontakter, opphold i områder med høy forekomst av tuberkulose) mulighet for en falsk positiv reaksjon Som en hovedregel kan man si at det foreligger mistanke om reell tuberkulosesmitte ved: indurasjon på 6 mm eller mer hos personer med høy risiko for tuberkuløs smitte indurasjon på 10 mm eller mer hos personer med middels risiko for tuberkuløs smitte indurasjon på 15 mm eller mer hos personer med lav risiko for tuberkuløs smitte En positiv tuberkulinreaksjon betyr altså ikke nødvendigvis at en person har tuberkuløs smitte eller sykdom (falsk positiv tuberkulinreaksjon). Årsakene til disse falskt positive reaksjoner er tidligere gjennomgått BCG-vaksinasjon, infeksjon med atypiske mykobakterier og booster effekt etter gjentatt tuberkulintesting (se pkt 8.3.4.3). En negativ tuberkulinreaksjon utelukker ikke tuberkuløs smitte eller sykdom (falsk negativ tuberkulinreaksjon). Ca.15 % av pasienter med tuberkuløs sykdom har negativ tuberkulinprøve. Spesielt eldre personer med alvorlig sykdom kan få falsk negativ tuberkulinreaksjon (se pkt 8.3.4.4). Personer med symptomer på tuberkuløs sykdom skal henvises straks for videre utredning, uavhengig av tuberkulinreaksjonens størrelse. Hos dem er derfor tuberkulinprøve før henvisning mindre viktig. 8.3.4.1 Gjennomgått BCG-vaksinasjon og hvordan det påvirker tuberkulinreaksjoner Gjennomgått BCG-vaksinasjon kan påvirke en tuberkulinreaksjon og dette er avhengig av flere forhold, viktigst er: Alder ved vaksinering BCG-vaksine gitt i nyfødtperioden påvirker tuberkulinreaksjonen lite. Tuberkulinreaksjonen forsvinner ofte raskt og innen de første fem årene etter vaksinering. BCG-vaksine gitt senere, for eksempel i ungdomsskolealder, vil gi en kraftigere og mer langvarig respons ved tuberkulinprøving. Tidsperioden siden vaksinen ble gitt Tuberkulinreaksjon som følge av gjennomgått BCGvaksinasjon avtar gradvis i løpet av de første syv til ti årene etter vaksinasjon. 8.3.4.2 Anbefaling om videre oppfølging for ulike grupper etter resultat av tuberkulinundersøkelse En positiv tuberkulintest med indurasjon på 6 mm skal ikke automatiske føre til henvisning for videre utredning hos spesialist. Det må gjøres en individuell vurdering av hvilken risiko som foreligger for den enkelte testede. Denne vurderingen må også baseres på den testedes alder og tidligere BCG-vaksinasjon. Inntil vi i Norge har mer erfaring med bruk av Mantoux-metoden, vil vi anbefale de grenseverdier som er vist i Tabell 1 for henvisning til spesialist for ulike grupper med økt risiko for tuberkulosesmitte og plikt til tuberkuloseundersøkelse, jfr. forskrift om tuberkulosekontroll. Tuberkulinundersøkelse av personer uten kjent risiko skal i dag forekomme svært sjeldent. Grenseverdiene for henvising til spesialist for denne gruppen er en reaksjon på 15 millimeter eller mer uavhengig av BCG-vaksinasjon. For andre grupper enn de som er nevnt i tabell 1 benyttes også tuberkulintest, men da som supplement til andre undersøkelser, ofte skjermbilde. Dette gjelder for diagnostikk av tuberkuløs sykdom, screening av personer i utsatte grupper som misbrukermiljøer og ved andre sykdomstilstander for eksempel immunsvikt. Risikoen for falskt negative reaksjoner kan hos disse personene være stor og vanskeliggjøre tolkningen av resultatet. Den individuelle vurdering bør derfor gjøres av spesialist. 8.3.4.3 Forhold som kan gi falskt positive tuberkulinreaksjoner Gjennomgått BCG-vaksinasjon (se kapittel 8.3.4.1) Infeksjon med atypiske mykobakterier Disse infeksjonene gir oftest en svakt positiv tuberkulinreaksjon. Mistanke om smitte med atypiske mykobakterier oppstår vanligvis ved undersøkelse av skoleelever før tilbud om BCG-vaksinering. Forholdsvis liten indurasjon (6mm eller like over), avtagende 4 Smittevern 7, revidert kapittel 8.3, tuberkulinprøving

Tabell 1. Anbefaling om henvisning til spesialist for ulike grupper med plikt til tuberkuloseundersøkelse (jfr. Forskrift om tuberkulosekontroll), etter tuberkulinprøving Vurder henvisning ved: > 15 år Utenlandsfødte ved ankomst til Norge jfr 3-1, nr 1 - BCG-vaksinert som nyfødt og for uvaksinerte > 6mm > 6mm - BCG-vaksinert etter første leveår > 6mm > 6mm Ansatte i helse- og sosialtjenesten med plikt til tuberkuloseundersøkelse jfr 3-1, nr 2 - BCG-vaksinert som nyfødt og for uvaksinerte > 6mm - BCG-vaksinert etter første leveår > 10mm Smittekontakter inkludert i smitteoppsporinger og andre personer med risiko jmf 3-1, nr - Uavhengig av BCG vaksine > 6mm - BCG-vaksinert som nyfødt og for uvaksinerte > 6mm - BCG-vaksinert etter første leveår > 10mm Andre grupper uten plikt til tuberkuloseundersøkelse - Uvaksinerte skolebarn før BCG vaksine > 6mm - Personer uten kjent risiko > 15mm reaksjon ved ny prøve etter seks måneder, ingen kjent eksponering for tuberkuløs smitte eller tegn til tuberkuløs sykdom er forhold som vil tale for at det dreier seg om en uspesifikk reaksjon (se kapittel 11). Booster effekt, det vil si at et individ som er tuberkulinpositiv fra tidligere kan få en raskere og sterkere reaksjon på gjentatt tuberkulinprøving. Denne effekten er mest uttalt hos eldre med svekket reaktivitet (78) og hvis tuberkulinprøven gjentas innen 6 uker. 8.3.4.4 Forhold som kan gi falskt negative tuberkulinreaksjoner (anergi) - alvorlig tuberkuløs sykdom - HIV-infeksjon eller andre sykdommer som svekker immunforsvaret - immunsupprimerende behandling - enkelte virusinfeksjoner og nylig gjennomgått MMRvaksine kan gi forbigående falskt negative reaksjoner - underernæring - høy alder - svangerskap (usikkert) 8.3.4.5 Superinfisert Begrepet benyttes i Norge om en BCG-vaksinert person som har blitt smittet med tuberkulose på toppen av sin BCG-infeksjon. Graden av eksponering for tuberkulosesmitte er fortsatt avgjørende og viktigere enn antall millimeter økning som foreligger. Som et grovt anslag for å vurdere henvisning til spesialist kan man holde seg til 10 millimeter eller større økning fra en tidligere prøve, sammenholdt med en risikovurdering. 8.3.4.6 Sammenligning av resultater ved Pirquet- og Mantoux-metode Denne sammenligningen er vanskelig fordi Old Tuberculin og PPD inneholder litt forskjellige stoffer. Det foreligger ikke god dokumentasjon for en sammenligning i de risikogruppene som skal testes i Norge. Mantouxreaksjonene vil gjennomgående være større, særlig for de kraftige reaksjonene. Som en tommelfingerregel kan en slik sammenligning foretas: Adrenalin-Pirquet 4mm 7-8mm 8-10mm Mantoux 6mm 10mm 16-18mm Smittevern 7, revidert kapittel 8.3, tuberkulinprøving 5

8.3.5 Anvendelse av tuberkulinprøven Smitteoppsporing rundt en tuberkulosepasient Den viktigste anvendelse av tuberkulinprøven er å kartlegge utbredelsen av smitte rundt en pasient med lungetuberkulose. Smitte er enklest å påvise hos uvaksinerte barn, siden tuberkulintesten er enklest å tolke hos disse. Epidemiologisk kartlegging av tuberkulosesituasjonen i en befolkning Ved tuberkulinprøving før BCG-vaksinasjon i ungdomsskolen måles andelen av elevene som har blitt smittet under oppveksten fram til dette tidspunktet. Fra denne prosenten fordelt utover det antall år personen har blitt eksponert, kan den årlige smitterisikoen beregnes, dvs. den andelen av befolkningen som har blitt smittet i løpet av et år. Dette er viktig mål for smittespredningen i befolkningen. Undersøkelsen har også som mål å oppdage personer slik at disse ikke tilbys BCG-vaksine men eventuelt kan tilbys forebyggende behandling. Undersøkelse av personer fra land med høy forekomst av tuberkuloseeksponering for tuberkulosebakterier er langt vanligere i land med høy forekomst av tuberkulose. De fleste barn- og alle voksne fra land med høy forekomst av tuberkulose med positiv tuberkulinreaksjon må derfor antas å være smittet med tuberkelbakterier. Utredning av klinisk sykdom hos pasient Tuberkulinprøven kan være til nytte ved sykdomsutredning. Den kan styrke diagnosen tuberkulose ved positiv klinikk og røntgenfunn, men kan være negativ eller svakt positiv ved klinisk sykdom særlig hos eldre, ved miliær og ved utbredt sykdom. Tuberkulinreaktivitet er svak fram til ca. 6 måneders alder og den svekkes allerede fra 50 års alder. Tuberkulosediagnose bekreftes ved positive dyrkningsprøver. 6 Smittevern 7, revidert kapittel 8.3, tuberkulinprøving

Nøkkelreferanser for kapittel 8.3 1. Singh D, Sutton C, Woodcock A. Tuberculin test measurement, variability due to the time of reading. Chest 2002; 122: 1299. 2. Lee E, Holzman RS. Evolution and current use of the tuberculin test. Clin Infect Dis 2002; 34: 365-70. 3. Jentoft HF, Omenaas E, Eide GE, Gulsvik A. Tuberculin test variability: using the Norwegian Adrenalin-Pirquet method. Int J Tuberc Lung Dis 1999: 3: 326-329. 4. Jentoft HF, Omenaas E, Eide GE, Gulsvik A. Comparing the Adrenalin-Pirquet test with international PPD tuberculin tests. Respir Med 2001; 95: 205-211. 5. Jentoft HF, Omenaas E, Eide GE, Gulsvik A. Tuberculin reactivity: prevalence and predictors in BCG-vaccinated young Norwegian adults. Respir Med 2002; 96: 1033-1039. 6. Menzies D. What does tuberculin reactivity after Bacille Calmette-Guerin vaccination tell us? Clin Infect Dis 2000; 31 (Suppl 3): S71-S74. 7. Menzies D. Interpretation of repeated tuberculin tests, boosting, conversion and reversion. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 15-21. Smittevern 7, revidert kapittel 8.3, tuberkulinprøving 7

8 Smittevern 7, revidert kapittel 8.3, tuberkulinprøving