Bruk av legemidler ved nedsatt lever- og nyrefunksjon. Olav Spigset Overlege, professor dr.med. Avdeling for klinisk farmakologi

Bruk av legemidler ved nedsatt lever- og nyrefunksjon Olav Spigset Overlege, professor dr.med. Avdeling for klinisk farmakologi

Hvordan teste nedsatt leverfunksjon? Leverenzymer (ALAT, ASAT, -GT, ALP)? INR (normalt 0,9-1,1) Albumin (normalt ca. 40-50 g/l) Orosomukoid (normalt 0,5-1,0 g/l) Child-Pugh score Fenotyping av CYP-enzymer

Leversykdom kan føre til Nedsatt mengde legemiddelmetaboliserende enzym Nedsatt mengde plasmaproteiner Endret blodgjennomstrømning i leveren Vanligste sykdommer undersøkt Kronisk hepatitt Cirrhose

Lavclearancemidler Under 300 ml/min (21 l/t) Underskudd av leverenzymer Økt mengde fritt legemiddel fører til økt clearance Akutte leversykdommer (og mange kroniske) gir parenkymskade Eksempler Digitoksin, NSAID-preparater, warfarin, benzodiazepiner, fenytoin, paracetamol

Høyclearancemidler Over 750 ml/min (45 l/t) Overskudd av leverenzymer Alt legemiddel forsvinner fra blodet Avhengig av blodstrømmen Cirrhose kan gi shunting Eksempler Morfin, petidin, verapamil, diltiazem, metoprolol, labetalol, captopril

Prodrugs Lite egnet ved nedsatt leverfunksjon Eksempler kodein enalapril proguanil

Bruk av levertoksiske legemidler hos pasienter med nedsatt leverfunksjon Noen potensielt levertoksiske legemidler er leverenzyminduserende Potensielt levertoksiske legemidler bør seponeres når ALAT øker til mer enn 3(-5?) eller ALP øker til mer enn 2(-3?) ganger øvre grense i referanseområdet Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118; 2805-8.

Nedsatt proteinbinding gir: Ingen effekt (høyclearancemidler) Ingen effekt (lavclearancemidler med lav proteinbinding, dvs. <80 %) Økt metabolisme (lavclearancemidler med høy proteinbinding, dvs. >90 %) Gir en uforutsigbar nettoeffekt men trenger vanligvis ikke å redusere dosen så mye Naproksen (>99 %), diklofenak (>99 %), warfarin (99 %), diazepam (99 %), glipizid (98 %)

Nedsatt proteinbinding Vanskeliggjør tolkningen av serumkonsentrasjonsmålinger for lavclearancemidler med høy proteinbinding Digitoksin Valproat

Farmakodynamikk Økt følsomhet for CNS-aktive legemidler Farmakokinetisk? Farmakodynamisk? Økt risiko for hepatisk encefalopati Midler som gir obstipasjon CNS-aktive midler Økt følsomhet for platehemmere og warfarin (samt NSAID-preparater) Økt risiko for ulcus/nyresvikt av NSAIDs

Praktiske konsekvenser Mindre endringer i leverenzymverdiene spiller ingen rolle Dosereduksjon til 50 % ved alvorlig leversykdom (INR på 1,5-2)? Enda større dosereduksjon (til 25 %?) for høyclearancemidler? Mål serumkonsentrasjonen når det er mulig Start low, go slow og følg opp klinisk

Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2645-6.

Nedsatt nyrefunksjon Absorpsjon små forandringer Distribusjon/proteinbinding noen få viktige forandringer Metabolisme små forandringer i levermetabolisme Ekskresjon store og viktige forandringer

Distribusjon/proteinbinding ved nedsatt nyrefunksjon Nedsatt vevsbinding Nedsatt binding til albumin Evt. lavere albuminnivåer Evt. økte nivåer av orosomukoid Kan gi feiltolkning av serumkonsentrasjonsanalyser av legemidler

Levermetabolisme ved nedsatt nyrefunksjon Små forandringer Men husk legemidler som metaboliseres til aktive metabolitter som skilles ut renalt morfin petidin allopurinol metotreksat enalapril

Renal ekskresjon av legemidler Renal clearance = glomerulær filtrasjon + tubulær sekresjon tubulær reabsorpsjon

GFR som funksjon av alder

Estimering av GFR (1) Cockcroft-Gault For kvinner: (140 - alder [år]) x kroppsvekt [kg] s-kreatinin [ mol/l] For menn: (140 - alder [år]) x kroppsvekt [kg] x 1,2 s-kreatinin [ mol/l]

Estimering av GFR (2) MDRD S-kreatinin, alder, kjønn 2 Får svaret per 1,73 m kroppsoverflate

Eksempler på legemidler som skilles ut renalt Litium (0,95) Digoksin (0,6) Penicilliner (0,6-0,9) Cefalosporiner (0,8-0,9) Aminoglykosider (0,9) Metotreksat (0,8) Furosemid (0,7) Hydroklortiazid (0,95) Cetirizin (0,7) Lisinopril (0,9) Sotalol, atenolol (0,8-0,95) Metformin (0,95) Acetazolamid (0,95) Aciklovir, gancklovir (0,75) H2-blokkere (0,7) Traneksamsyre (0,9) Gabapentin (0,9) Topiramat (0,85) NB! Husk aktive metabolitter

Farmakodynamikk Mer CNS-bivirkninger Større blødningsrisiko Obs. NSAID-preparater Obs. legemidler som øker s-kalium

Praktiske konsekvenser Alle eldre har nedsatt nyrefunksjon Dosen av legemidler der mer enn 25 % utskilles renalt må før eller senere reduseres Sjelden nødvendig å redusere dosen så lenge GFR er over 50 % Unntak: Legemidler med liten terapeutisk bredde Mål serumkonsentrasjonen når det er mulig Start low, go slow og følg opp klinisk