Brystkreft & kostbare legemidler one-size-fits-all eller persontilpasset behandling Hans Petter Eikesdal 1) overlege dr. med., Kreftavdelingen Haukeland Universitetssjukehus 2) seniorforsker, Brystkreftgruppen i Bergen Mohn kreftforskningslaboratorium, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen
Dagens budskap brystkreft er ikke én sykdom lang overlevelse for mange pasienter med metastatisk brystkreft aktuelle, nye (dyre) kreftlegemidler ved brystkreft man kan utsette oppstart av cellegift; hormonblokkerende behandling + målrettet terapi for å motvirke resistens PARP hemmere ved arvelig brystkreft forsterke effekt av cellegift v/her2 positiv brystkreft
Brystkreft er ikke én sykdom
Genekspresjon av 8100 ulike gener 78 ulike brystkreftsvulster - hvorav 51 fra Bergen
Pasientene er også ulike, selv om de har samme sykdom... Vil ikke tåle cellegiftbehandling, men mange typer målrettet terapi
GÅRSDAGENS OG MORGENDAGENS BEHANDLING AV BRYSTKREFT
Fra cellegift til målrettet behandling
Chemotherapy...
Behandling hormonfølsom brystkreft før og nå før slå ned sykdommen med cellegift først bruk endokrin behandling når pasienten er utslitt av cellegiftbehandling nå utsett cellegift lengst mulig prøv endokrin behandling først monitorer tett i starten cellegift ved rask sykdomsutvikling
HORMONFØLSOM, METASTATISK BRYSTKREFT
Nabholtz + TARGET studien; 1. linjes endokrin behandling Median OS: 40 (anastrozole) vs. 39 mndr.(tamoxifen) Dvs. pasienter med hormonfølsom, metastatisk brystkreft lever >3 år fra diagnose Nabholtz, Eur J Cancer, 2003
Resistens mot endokrin behandling Lønning & Eikesdal, Endocr Relat Cancer, 2013.
Resistens mot hormonblokkerende behandling pga. plastisitet i kreftcellene Whack-a-mole
Resistens mot endokrin behandling pga. plastisitet i biologiske systemer Lønning & Eikesdal, Endocr Relat Cancer, 2013.
Hormonblokkerende behandling + CDK4/6 hemmer MONALEESA-2 vs. PALOMA-2 PFS forlenget ca. 10 mndr. med kombinasjonen Novartis Pfizer Hortobagyi et al, NEJM, 2016 Finn et al, NEJM, 2016
MONALEESA-2 responsrater Ribociclib Placebo Hortobagyi et al, NEJM, 2016
MONALEESA-2 subgruppe analyser
Påvirker forbedret behandling i 1. linje totaloverlevelsen? metastatisk brystkreft forventes effekt av flere linjer med behandling og mange års overlevelse i motsetning til bukspyttkjertelkreft etc. standardbehandling + nytt aktivt drug eller placebo dersom pasienten randomiseres til placebo; crossover til aktiv behandling? settes tidligere over på 2. linjes behandling med annet potent nytt drug multiple etterfølgende linjer med potensielt virksom behandling vil forbedret 1. linjes behandling påvirke totaloverlevelse?
PALOMA-1 - CDK4/6 hemmeren palbociclib+ letrozole - førstelinjes behandling PFS: 10 vs. 20 months OS: ingen forskjell - median OS er rundt 3 år Finn et al, Lancet Oncol, 2015
Hva er prisen man betaler ved å legge til CDK4/6 hemmer? subjektivt svært lite bivirkninger for pasienten dette gjelder ikke abemaciclib (diaré) objektivt ser legen svekket immunforsvar på blodprøvene trenger mer monitorering enn kun hormonblokkerende behandling høyere kostnad 42 600 kr. for 30 dagers behandling palbociclib* 53 000 kr. for 30 dagers behandling ribociclib* (432 kr for 30 dagers behandling letrozole) è prisforhandlinger!! *Felleskatalogen 31/1-18
ARVELIG BRYSTKREFT
PARP hemmere ved arvelig brystkreft DNA enkelttrådbrudd pol β PNK 1 PARP XRCC1 LigIII PARP hemmere forhindrer reparasjon av DNA enkelttrådbrudd Celledeling (S-fase) DNA dobbeltrådbrudd
OlympiAD studien (olaparib) Median PFS 4.2 vs. 7.0 mndr. i favør olaparib Lynparza (olaparib): ca. 55 000 kr. for 30 dagers behandling Robson, NEJM, 2017
EMBRACA studien (talazoparib) Presentert: SABCS 2017, Litton et al. Median PFS 5.6 vs. 8.6 mndr. i favør talazoparib
EMBRACA studien - ingen forskjell i totaloverlevelse...men langt mindre bivirkninger med PARP hemmer enn cellegift
Hva betyr forlenget progresjonsfri overlevelse med drug X dersom totaloverlevelsen ikke endres? høyere medikamentkostnad for samfunnet...men ofte mindre bivirkninger enn standardbehandling/ cellegift beholder pasienten i god livskvalitet lenger kan fortsette i jobb færre sykehusbesøk pga. mindre overvåkning dette gjelder mange typer ny, målrettet behandling
HER2 BLOKKERENDE BEHANDLING - kurativ behandling ved lokalavansert brystkreft
Anti-HER2 behandling Ligands HER3 HER2 -Trastuzumab DM1 Pertuzumab Lapatinib Courtesy: Maurizio Scaltriti
HER2 positiv metastatisk brystkreft Enkel HER2 behandling Slamon et al, NEJM, 2001 OS: 20.3 vs. 25.1 mndr. Bedre kjemoterapi + trastuzumab beyond progression CLEOPATRA studien Swain et al, NEJM, 2015 Dobbel HER2 behandling OS: 40.8 vs. 56.5 mndr.
BEHANDLING AV HER2 POSITIV LOKALAVANSERT BRYSTKREFT
Neosphere-studien - dobbel HER2 hemming i neoadjuvant setting T: Taxotere H: Herceptin P: Pertuzumab Gianni, Lancet Oncol, 2012
Neosphere - explorativ analyse for sykdomsfri overlevelse DFS Studiearm B: THP Studiearm A: TH 59 sentre i 16 land brukte 2 år for å inkl. 400 pasienter i studien Gianni, Lancet Oncol, 2016
Neosphere overlevelse for dem som fikk pcr RFS Explorativ analyse; pcr vs. non pcr Forventet RFS etter 5 år i Norge ved stad. 3 Gianni, Lancet Oncol, 2016
Internasjonal konsensus - lokalavansert HER2 positiv brystkreft mål for neoadjuvant behandling er patologisk komplett respons (pcr) pcr ved operasjon assosiert med forbedret overlevelse dobbel HER2 hemming med trastuzumab + pertuzumab øker sannsynligheten for pcr betydelig sammenlignet med trastuzumab alene SLV: det er ingen direkte sammenheng mellom pcr og overlevelse vi trenger ny klinisk studie med overlevelse som endepunkt konsekvens: rike pasienter i Oslo kjøper pertuzumab på Aleris
Primary tumour Biopsy Time Genetic analyses C ER/PR<50% TP53 wt D ER/PR<50% TP53 mut E Her2+ TP53 wt F Her2+ TP53 mut Docetaxel Pertuzumab+ Trastuzumab+ Docetaxel Pertuzumab+ Trastuzumab+ Docetaxel+ Cyclophosph. Continued (if Ki67 >50%) Secondary treatment 3 weeks 2 weeks 3 weeks 16 weeks 12-16 weeks A ER/PR>50% TP53 wt B ER/PR>50% TP53 mut AI or Tamoxifen/ Goserelin Docetaxel + Cyclophosph. Docetaxel + Cyclophosph. Treatment run-in and primary treatment Biopsy Evaluation + CDK4/6 inhib. (if Ki67 <50%) Docetaxel + Cyclophosph. Docetaxel Docetaxel + Cyclophosph. Pertuzumab+ Trastuzumab+ Docetaxel Pertuzumab+ Trastuzumab+ Docetaxel+ Cyclophosph. Biop. Evaluation, @ 4 cycles; PR required Evaluation Cont. (if Ki67 >50%) Docetaxel (if Ki67 <50%) 24 hours 16 weeks/8 cycles 12-16 weeks pcr >50% i PETREMAC studien Evaluation Surgery (if response) Biopsy Epirubicin (if resistance) Epirubicin (if resistance) vs. 30% med standardbehandling med kun trastuzumab Docetaxel (if no prior taxane) Epirubicin (if resistance) Epirubicin (if resistance) Epirubicin (if resistance) Epirubicin (if resistance) Evaluation Surgery (if response) Biopsy G TNBC TP53 wt H TNBC TP53 mut 2 weeks PARPi PARPi 8 weeks 16 weeks/8 cycles 12-16 weeks PARPi PARPi Evaluation High-dose cyclophosphamide High-dose cyclophosphamide Epirubicin (if resistance) Docetaxel (if resistance) Docetaxel (if resistance) Epirubicin (if resistance)
Pertuzumab (Perjeta) kostnader Ca. 60 nye pasienter med lokalavansert HER2 positiv brystkreft i Norge per år Pertuzumab pris Norge: 1. kur 59150 kr, videre 29 575 kr. hver 3. uke (flat dose) hver pasient trenger 4 kurer med pertuzumab + trastuzumab, sammen med taxan kvinne 70 kg: 4 kurer trastuzumab/pertuzumab (taxan ikke medregnet): 217000 kr 4 kurer trastuzumab (taxan ikke medregnet): 69000 kr merkostnad Helse Norge (60 pasienter/år): 8.9 mill. NOK