SENTER FOR SJELDNE SYKDOMMER OG SYNDROMER Smågruppesenteret Antistoffsvikt VEILEDER En gruppe primære immunsviktsykdommer
Utgiver: Senter for sjeldne sykdommer og syndromer Redaktør: Rose Maria Cocozza Grafisk utforming: Salikat Design Medisinske illustrasjoner: Ane Reppe Foto: Eli Skorpen Trykk: Gan grafisk AS Opplag: 2 500 September 2002 ISBN 82-91965-07-2
I gruppen antistoffsvikt inngår: Variabel immunsvikt med hypogammaglobulinemi, CVID Kjønnsbundet/ikke kjønnsbundet agammaglobulinemi Hyper IgM syndrom Selektiv IgA-mangel IgG subklassedefekt
Innhold: TIL LESEREN...3 DET NORMALE IMMUNSYSTEMET...4 ANTISTOFFSVIKT...8 DIAGNOSENE...12 Variabel immunsvikt med hypogammaglobulinemi (CVID)...12 Kjønnsbundet agammaglobulinemi...12 Ikke-kjønnsbundet agammaglobulinemi...13 Hyper IgM syndrom...13 Selektiv IgA-mangel...14 IgG subklasse defekt...14 BEHANDLING VED ANTISTOFFSVIKT...16 Tilførsel av immunglobuliner...16 Medisinske kontroller...18 Antibiotika...18 Vaksiner...18 Fysisk aktivitet...19 Lungefysioterapi - sekretmobilisering...19 Tannhelse...21 Transfusjoner av blod og blodprodukter...22 Benmarg/stamcelletransplantasjon...22 Genterapi ved primær immunsvikt...22 Å LEVE MED PRIMÆR IMMUNSVIKT...23 Barnehage...25 Skole...26 Videregående opplæring og yrkesvalg...26 Unngå infeksjoner...28 Røyking...28 Reiser til utlandet...28 MAT OG IMMUNSVIKT...29 HJELP FRA DET OFFENTLIGE...31 Kommunalt hjelpeapparat...31 Trygdeetaten...32 GENETISKE MEKANISMER VED ARVELIGE SYKDOMMER...34 SENTER FOR SJELDNE SYKDOMMER OG SYNDROMER...36 INFORMASJON, KILDER OG RESSURSER...37 Henvisninger...39
2
TIL LESEREN Hensikten med dette heftet er å spre kunnskap om en gruppe medfødte immunsviktsykdommer som kalles antistoffsvikt. Medfødte immunsviktsykdommer består av flere undergrupper og mer enn 30 diagnoser. To personer med immunsvikt kan ha to helt forskjellige sykdommer. Immunsystemet er komplisert sammensatt og hvilke symptomer som oppstår er helt avhengig av hvor i systemet svikten sitter. I gruppen antistoffsvikt inngår: Variabel immunsvikt med hypogammaglobulinemi, CVID Kjønnsbundet/ikke kjønnsbundet agammaglobulinemi Hyper IgM syndrom Selektiv IgA-mangel IgG subklassedefekt Vi legger vekt på at fagfolk ser hele brukerens liv og ikke bare konsentrerer seg om sitt eget fagområde. Oppfølging, tilrettelegging og behandling på ulike områder må ses i sammenheng ut fra et tverrfaglig og tverretatlig perspektiv. Senter for sjeldne sykdommer og syndromer har i mange år vært i kontakt med brukere som har antistoffsvikt; på kurs, i telefonsamtaler og ikke minst i brukernes eget miljø sammen med det lokale hjelpeapparatet. Disse møtene har gitt oss innsikt i brukernes erfaringskompetanse, som vi ønsker å dele med brukere og fagfolk i hele Norge. Deler av heftet bygger på det svenske SmågruppsCentrums «Hypogammaglobulinemi - en informationsskrift», oversatt med tillatelse fra utgiveren(1). Det er bearbeidet til norske forhold. Hele heftet er kvalitetssikret av brukere og fagfolk. En stor takk til alle som har deltatt i dette arbeidet. Heftet er utarbeidet av: Senter for sjeldne sykdommer og syndromer Birgitte Leisner Bjerkely, spesialsykepleier Ingrid Wiig, klinisk ernæringsfysiolog Kari Hagen, informasjonsrådgiver Mads Bjerke, informasjonskonsulent Torill Rønsen Ekeberg, spesialpedagog I samarbeid med: Asbjørg Stray-Pedersen, lege/stipendiat, Rikshospitalet Elisabet Hellem, fysioterapeut/høyskolelektor, Høgskolen i Oslo Stig S. Frøland, seksjonsoverlege, Rikshospitalet Tore Abrahamsen, seksjonsoverlege, Rikshospitalet Norsk Immunsviktforening Ønsker du mer informasjon, ta direkte kontakt med Senter for sjeldne sykdommer og syndromer eller besøk databaser og nettsteder som du finner adressene til bakerst i heftet. Rikshospitalet, september 2002 Rose Maria Cocozza Avdelingsleder 3 SSSS RIKSHOSPITALET
DET NORMALE IMMUNSYSTEMET Kroppen har flere ulike organsystemer som alle har sin spesielle funksjon. Hjertet og blodårene utgjør hjerte-karsystemet som pumper blodet ut til hele kroppen. Magesekken, tarmene, bukspyttkjertelen og leveren utgjør fordøyelsessystemet som fordøyer maten, suger opp og omdanner næringsstoffene til energi. På samme måte er immunsystemet satt sammen av ulike typer celler og organer som hver og en bidrar med sin spesialiserte oppgave. T-drepercelle T-hemmercelle T-hjelpercelle Lymfekjertler Thymus T-lymfocyttene modnes i thymus Undergrupper av T-lymfocytter har ulike oppgaver Milt T-lymfocytt Benmarg fra rørknokkel Stamcelle B-lymfocytt Myelocytt Granulocytt Makrofag (etecelle) 4
Immunglobulin er det samme som antistoff er det samme som gammaglobulin Hukommelsescelle Både B- og T-lymfocyttene blir til «hukommelsesceller» og utgjør en viktig del av vårt forsvarssystem. Immunforsvaret er komplisert og har mange oppgaver. De viktigste er: Å kjenne igjen fremmedelementer og smittestoffer - og forsvare oss mot dem Å skille kroppens egne celler fra fremmede eller forandrede celler Å samarbeide med de andre organene i kroppen Uspesifikt forsvar Huden og slimhinnene er første barriere mot alle fremmede stoffer som omgir oss. Denne barrieren er en del av det uspesifikke immunforsvaret som beskytter mot ulike smittestoffer. Eksempler på andre uspesifikke forsvarsmekanismer er det sure miljøet i magesekken, økt temperatur (feber) ved sykdom, og en type hvite blodlegemer som kalles fagocytter. Fagocyttene har fått navnet sitt fra det greske ordet for å spise/ete - phagein. De finnes i blodet og i slimhinnene, der de spiser opp og uskadeliggjør bakterier og andre smittestoffer. Komplementsystemet hører også til det uspesifikke immunforsvaret. Det består av mange ulike proteiner som aktiveres av for eksempel bakterier og hjelper til med å ødelegge dem. Plasmacelle Makrofagene (store eteceller) fordøyer rester av blant annet celler, bakterier, virus og presenterer «restene» for immunapparatet. IgG IgM IgA IgD IgE Antistoffer B-lymfocytt blir til en plasmacelle og produserer antistoffer (også kalt motstandsstoffer, gammaglobuliner og immunglobuliner) når det kommer i kontakt med antigen (som f.eks. bakterier og virus). 5 Spesifikt forsvar Det spesifikke immunforsvaret samarbeider med det uspesifikke. At det er spesifikt betyr at hvert fremmedelement, som i immunologien kalles antigen, blir gjenkjent og utløser en immunologisk reaksjon mot dette antigenet. Hvis antigenet er et smittestoff, kan det føre til at smittestoffet bekjempes. T-lymfocytter og B-lymfocytter er hvite blodlegemer som tilhører det spesifikke immunforsvaret. Samspillet mellom disse cellene reguleres av ulike signalstoffer, cytokiner. (Se illustrasjon side 8-9) B-lymfocytter B-lymfocyttene er viktige i forsvaret mot bakterier og enkelte virus, og de har som hovedoppgave å danne antistoffer. B-lymfocyttene utvikles, som SSSS RIKSHOSPITALET
DET NORMALE IMMUNSYSTEMET alle de andre hvite blodlegemene, fra stamceller i benmargen. Fra benmargen sendes de ut i blodbanen og sprer seg til milten, lymfesystemet og andre organer. Når B-lymfocyttene møter et smittestoff, modnes de til plasmaceller som produserer antistoffer. Antistoffer Antistoffene, som også kalles gammaglobuliner eller immunglobuliner, dannes altså av plasmacellene. Antistoffene er med på å beskytte mot infeksjoner. Det finnes store mengder ulike typer antistoffer. Hver type er spesielt utformet til å binde seg til ett enkelt antigen. Antistoffene er tilpasset antigenene som nøkkelen til en lås. IgA-antistoffene produseres i slimhinnene og sprer seg til ulike kroppsvæsker som tårer, spytt og slim. Der beskytter de mot infeksjoner ved å hindre virus og bakterier i å trenge gjennom slimhinnene i blant annet luftveiene. IgA-antistoff finnes også i morsmelk; på denne måten gir amming en viktig beskyttelse for barnet. IgM er det første antistoffet som dannes etter at immunsystemet er kommet i kontakt med et smittestoff. IgM fungerer tidlig i forløpet av en infeksjon, senere overtar IgG som det viktigste og mest effektive immunglobulinet til bekjempelse av infeksjoner. IgD-antistoffene er bundet til plasmacellens overflate, men funksjonen er ennå ikke helt kjent. Antistoff i IgE-klassen medvirker ved allergiske reaksjoner og har også en beskyttende funksjon mot for eksempel parasitter. Antistoffene fester seg til antigenet, og hvis antigenet er et smittestoff, kan dette føre til at smittestoffet bekjempes. Det finnes fem hovedklasser av immunglobuliner: IgG, IgA, IgM, IgD og IgE. Alle immunglobulinene har ulike egenskaper som er viktige i immunforsvaret. IgG-antistoffene finnes blant annet i blodet og kan bevege seg fra blodbanen og ut i kroppens vev. IgG har fire undergrupper. De har egne spesialoppgaver og angriper ulike typer smittestoffer. IgG er den eneste antistoffklassen som passerer morkaken og overfører immunitet fra mor til barn før fødselen. I løpet av de første månedene, før barnets egen antistoffproduksjon kommer i gang, blir det nyfødte barnet beskyttet takket være IgG-antistoffene som overføres i fosterlivet. T-lymfocytter T-lymfocytter, eller T-celler, er på samme måte som B-lymfocytter en type hvite blodlegemer som utvikles fra stamcellene i benmargen. T- lymfocyttene har fått navnet sitt etter T som i thymus, brisselen. Thymus er et lite organ i brysthulen der T-cellene modnes. T-lymfocyttene beskytter mot virus, sopp, enkelte parasitter og spesielle bakterier som for eksempel tuberkelbasiller og bakterien som gir legionærsykdommen. De har en regulerende og 6
samordnende funksjon i immunforsvaret og kan også bidra til å forhindre forekomsten av kreftsvulster. T-cellene modnes til ulike egenskaper og blir til blant annet T-dreperceller og T-hjelperceller. T- drepercellene dreper infiserte celler ved direkte angrep. T-hjelpercellene hjelper B-lymfocyttene slik at de kan produsere antistoff samt at de kaller inn flere T-dreperceller når det trengs. Blodlegemenes hukommelse Både B-lymfocytter og T-lymfocytter utvikles til hukommelsesceller. Lymfocyttene husker smittestoff som de har vært i kontakt med og reagerer raskere og mye kraftigere ved neste møte. Den immunologiske hukommelsen er en grunnleggende egenskap i immunforsvaret og er forutsetningen for utviklingen av immunitet (varig motstandskraft) mot ulike smittestoffer. Dette er også prinsippet som brukes ved vaksinering. Kroppen tilføres da små mengder svekket eller dødt smittestoff slik at immunforsvaret skal kjenne igjen smittestoffet hvis man kommer i kontakt med det senere i livet. (Se illustrasjon side 20) 7 SSSS RIKSHOSPITALET
ANTISTOFFSVIKT Et eksempel på hvordan et smittestoff blir tatt hånd om av immunsystemet. Eksempelet her er et virus. Inni blodårene ferdes både røde og hvite blodceller. Ved 2. gangs møte: Virus (fiende) En hvit blodcelle tar en tur ut og patruljerer. Noen blir til makrofager, store «eteceller». T-hjelper (detektivcelle) Virusene kommer seg inn via slimhinnene i luftveiene. Makrofag Makrofagen eter fienden og viser fram restene (antigenet) til en detektivcelle. (Thjelper). T-hjelper (detektivcelle) T-hjelperen lagrer dette inntrykket i hukommelsen sin til neste gang den treffer samme type fiende. Når detektivcellen igjen treffer fienden, begynner den å dele seg for å mobilisere flest mulig hjelpere. Slik ser det ut i virkeligheten når en makrofag sluker fremmedlegemer. Noen ganger oppstår det feil ett eller annet sted i det kompliserte systemet som er immunforsvaret. Hvilken type feil avgjør på hvilken måte og i hvor stort omfang immunforsvaret svekkes. Immunsviktsykdommer inndeles i primære og sekundære tilstander. De primære er resultat av en medfødt feil i immunsystemet og kan vise seg enten ved fødselen eller senere i livet. De primære immunsviktsykdommene er ikke smittsomme. Dette heftet handler om noen av de primære immunsviktsykdommene. De sekundære (ervervede) immunsviktene har en kjent årsak og er resultat av annen sykdom eller de er en følge av medisiner. Antistoffsvikt er en gruppebetegnelse for tilstander med svikt i antistoffproduksjonen. Begrepet omfatter alle former for antistoffsvikt, fra stor mangel på alle immunglobulinklassene, mangel på bare én, til former for antistoffsvikt hvor det bare er enkelte typer av antistoff mot spesielle smittestoffer som mangler. Hyppige infeksjoner Det vanligste tegnet på antistoffsvikt er stadig tilbakevendende infeksjoner. Når man bør mistenke antistoffsvikt og hva som kan kalles «stadig tilbakevendende infeksjoner», er ikke enkelt å besvare. Antall og typer infeksjoner varierer i livsfasene. Alle barn må utvikle immu- 8
Cytokiner T-celler DØ! UFF! JA VEL T-celler bekjemper virusinfeksjoner. SVUPP! Åh! Jeg må finne våpnene, dele meg og fange fienden! B-lymfocytt Våpen? Våpen (antistoff) B-lymfocytten blir til en diger plasmacelle og lager massevis av våpen som fanger fienden. Antistoffer er viktigst ved bekjempelse av bakterielle infeksjoner. Så begynner produksjonen av cytokiner. Cytokinene gir signal om å finne fram våpnene. Cytokinene mobiliserer T- og B-cellene til å starte angrepet. Ved Antistoffsvikt nitet mot luftveismikrober og pådrar seg derfor oftere luftveisinfeksjoner enn voksne. Barn i barnehage er mer utsatt for smitte enn barn som er hjemme. Etter førskolealderen er det lettere å vurdere hvor mange infeksjoner som er normalt. Seks til åtte ørebetennelser i året er «for mye». Det er også flere bihulebetennelser eller lungebetennelser i året. Hvis infeksjonene i tillegg er langvarige, vanskelige å behandle eller skyldes smitte som folk flest sjelden blir syke av, gir det mistanke om immunsviktsykdom. Andre tegn kan være langvarige diaréer og dårlig vektøkning hos barn. 9 I 2001 var det registrert om lag 400 personer med primær immunsvikt i Norge. Av disse hadde rundt 200 antistoffsvikt. Bakterier og virus De vanligste infeksjonene er bihulebetennelse (sinusitt), bronkitt/betennelse i store luftveier, ørebetennelse (otitt), øyekatarr (konjunktivitt), lungebetennelse (pneumoni), og mage- tarminfeksjoner med langvarig diaré. Infeksjonene krever ofte behandling med antibiotika. Virusinfeksjoner har vanligvis et normalt forløp, men neste gang det samme smittestoffet dukker opp er en likevel ikke beskyttet. Det skyldes at SSSS RIKSHOSPITALET
ANTISTOFFSVIKT en ved antistoffsvikt som regel ikke er i stand til å utvikle immunitet. Noen spesielle virus, som for eksempel enterovirus, kan likevel gi alvorlige infeksjoner hos personer med antistoffsvikt. Å være utsatt for gjentatte infeksjoner kan på lang sikt gi skader på ulike organer i kroppen. Ved antistoffsvikt er risikoen for lungeskader stor. Diffuse tegn på infeksjon Når immunforsvaret fungerer som det skal, reagerer kroppen på smitte med en betennelse; temperaturen stiger og man kjenner seg syk. En svikt i immunforsvaret fører til at kroppen har svekket evne til å starte betennelsesreaksjonen - og dermed blir følelsen av sykdom svekket. I stedet for de vanlige symptomene på infeksjon kan en person med antistoffsvikt til stadighet kjenne seg uforklarlig sliten og trett. Disse diffuse tegnene gjør at sykdommen lett kan feiltolkes av både behandlende lege og av den syke selv. Ørebetennelse Øregangen Utredning Ved mistanke om antistoffsvikt skal det foretas en omfattende legeundersøkelse og utredning. Sykehistorien må kartlegges. En voksen med immunsvikt har vanligvis hatt infeksjoner gjennom mange år og har etter hvert tilpasset seg sykdommen. Da kan det være vanskelig å beskrive symptomene og hva som er avvik fra «normalen». Viktige holdepunkter er hvor mange infeksjoner man har per år, hvilken type infeksjoner, hvordan man påvirkes av dem og om det finnes noen i slekten med liknende sykdomsbilde. Mengden immunglobuliner i blodet måles ved blodprøver. Videre utredning bør alltid foregå ved en sykehusavdeling med spesialister i immunologi. Spesialiserte immunologiske og genetiske undersøkelser må foretas for å fastslå hvilken type immunsvikt som foreligger og hvilken behandling som skal tilbys. Før diagnosen stilles bør andre årsaker som kan føre til redusert immunforsvar, utelukkes. Det kan være enkelte medikamenter, infeksjoner, kreft og autoimmune sykdommer. Utredningen tar også sikte på å kartlegge om sykdommen har ført til skade for eksempel på lungene eller andre deler av kroppen. Øretrompeten Trommehinnen er irritert og rød. Den buler utover i øregangen. Mellomøret er fullt av puss og bakterier. Bakteriene kommer seg opp i mellomøret ved å klatre gjennom øretrompeten fra halsen. 10
11 SSSS RIKSHOSPITALET
DIAGNOSENE Variabel immunsvikt med hypogammaglobulinemi (CVID Common Variable Immunodeficiency) CVID er den mest alminnelige typen primær immunsvikt. Navnet kommer av at graden av immunsvikt varierer. Den rammer flere immunglobulinklasser og gir hypogammaglobulinemi. (Hypo- betyr lite/lavt.) Noen har lite IgG, andre har både lite IgG og IgA, andre igjen har lave verdier av IgG, IgA og IgM og noen har svikt i T-cellefunksjonen i tillegg. Dette gjør at symptomene varierer sterkt fra person til person. Fremtidig forskning vil vise om det egentlig dreier seg om flere typer sykdommer. Variabel immunsvikt kan debutere når som helst i livet, men betegnelsen benyttes vanligvis ikke før pasienten er to år gammel. før en person får riktig diagnose. Den syke kan ha kroniske lungeskader allerede når diagnosen stilles. Årsak og forekomst Årsaken til variabel immunsvikt er ukjent. Det er trolig arvelige faktorer, men noe klart mønster i arvegangen er ikke kjent. Den eksakte forekomsten av CVID er usikker, spesielt fordi det er vanskelig å stille diagnosen. I 2001 var det registrert om lag 110 personer med CVID i Norge. Sykdommen er like utbredt blant kvinner og menn. Behandling CVID behandles med tilførsel av immunglobuliner. Samtidig behandles symptomer som oppstår. Ved CVID er funksjonen av de antistoffproduserende plasmacellene nedsatt. Dette fører til lave verdier av nesten alle antistoffer og dermed øker risikoen for bakterieinfeksjoner. En del personer med CVID har også dårlig fungerende T-lymfocytter og er derfor også mer mottagelige for virusinfeksjoner og andre spesielle infeksjoner. Hvor alvorlig sykdommen er varierer og avhenger av hvor stor del av immunforsvaret som er svekket. De mest kjente symptomene på variabel immunsvikt er stadig tilbakevendende infeksjoner som er vanskelige å behandle. Autoimmune sykdommer, der immunforsvaret angriper kroppens egne celler, er langt mer vanlige ved CVID enn i den øvrige befolkningen. Eksempler på autoimmune sykdommer er leddgikt, struma, diabetes, hemolytisk anemi, lupus og cøliaki. Det er også økt forekomst av kreft sammenliknet med normalbefolkningen. Dette er en av grunnene til at pasientene bør være under regelmessig oppfølging og kontroll av spesialister i helsevesenet. Ettersom CVID utvikles i alle aldre og symptomene er vanskelige å tolke, kan det ta flere år Kjønnsbundet agammaglobulinemi (også kalt Brutons sykdom, x-bundet agammaglobulinemi, eller x-linked agammaglobulinemia, forkortet XLA) Kjønnsbundet agammaglobulinemi er arvelig og rammer kun gutter. Sykdommen gjør at evnen til å danne antistoffer er kraftig nedsatt. Forstadiet til B-lymfocytter finnes, men få av dem modner til antistoffproduserende plasmaceller. Gutter med kjønnsbundet agammaglobulinemi får vanligvis symptomer tidlig i barnealderen, ofte i første leveår. De mangler eller har svært små halsmandler og små lymfekjertler. Antistoffene som overføres fra mor under graviditeten, er borte ved seksmåneders alderen. Etter dette får barnet stadig infeksjoner, men hos enkelte kan det drøye helt opp i treårsalderen før symptomene viser seg. Infeksjonene er vanligvis forårsaket av bakterier. De fleste virusinfeksjoner, som meslinger, røde hunder og influensa, har samme forløp som hos friske barn, og det utvikles også immunitet mot disse 12
sykdommene. Det skyldes at T-lymfocyttene håndterer disse virusinfeksjonene. Årsak og forekomst Kjønnsbundet agammaglobulinemi skyldes en mutasjon i genet for et spesielt enzym, Bruton tyrosin kinase. Genet for enzymet sitter på den lange armen på det ene kjønnskromosomet, X- kromosomet. Bruton s tyrosin kinase-enzymet påvirker modningen av B-lymfocyttene og dermed produksjonen av antistoffer. Sykdommen er kjønnsbundet resessivt arvelig. En mann med kjønnsbundet agammaglobulinemi får friske barn, men sykdomsanlegget overføres til alle døtre. Les mer om dette i kapitlet om genetikk. I 2001 var det registrert 12 personer med diagnosen kjønnsbundet agammaglobulinemi i Norge. Behandling Agammaglobulinemi behandles med tilførsel av immunglobuliner. Samtidig behandles symptomer som oppstår. Arveanlegg er det samme som gen er det samme som en del av kromosom Hyper IgM syndrom (CD40 Ligand mangel eller Hyper IgM syndrom1, HIM1 og Hyper IgM syndrom2, HIM2) Hyper IgM syndrom deles inn i to typer: Hyper IgM1 (HIM1) som har X-bundet resessiv arvegang og Hyper IgM2 (HIM2) som har autosomal resessiv arvegang. Se kapitlet om genetikk. Begge typer er sjeldnere enn de andre immunsviktsykdommene som nevnes i heftet. Ved hyper IgM syndrom greier ikke B-cellene å «snu» fra å lage IgM til å lage IgG. Dermed lages mye IgM og lite eller ikke noe IgG ved infeksjoner. Derav navnet Hyper IgM syndrom (hyper betyr forhøyet). Sykdommen viser seg i barnealderen ved gjentatte bakterielle infeksjoner tilsvarende de andre antistoffsviktsykdommene. HIM1 er en omfattende form for immunsvikt der T-cellene har nedsatt funksjon. Årsaken er mangel på et overflatemolekyl som normalt finnes på T-cellene. Dette fører til at samspillet mellom T-cellene og B-cellene ikke fungerer. Mangel på neutrofile granulocytter forekommer også ofte ved HIM1. Ikke-kjønnsbundet agammaglobulinemi Det finnes også noen få tilfeller med jenter med samme sykdomsbilde som Brutons agammaglobulinemi. Foreløpig kjenner vi ikke den genetiske årsaken til denne typen antistoffsvikt. Behandling Ikke kjønnsbundet agammaglobulinemi behandles på samme måte som kjønnsbundet agammaglobulinemi. I tillegg til bakterielle infeksjoner er personer med HIM1 spesielt utsatt for infeksjoner med sopp, parasitter og annen smitte som folk ellers sjelden blir syke av. Syndromet kan gi økt risiko for utvikling av spesielle former for kreft. Sykdommen kan oppstå spontant i en familie eller arves kjønnsbundet. Bare gutter kan få sykdommen. En mann med HIM1 får friske barn, men overfører sykdomsanlegget til alle døtre. Døtrene blir bærere av sykdomsgenet. Ved HIM2 er det bare B-cellene som er defekte; T-cellene fungerer normalt. 13 SSSS RIKSHOSPITALET
DIAGNOSENE Årsaken kan være mangel på et reguleringsenzym (activation induced cytidine deaminase) i B-cellene. Personer med HIM2 har gjerne forstørret milt og forstørrede lymfeknuter. Både gutter og jenter kan få denne sykdommen som arves autosomalt resessivt. Det vil si at et sykdomsanlegg kommer fra begge foreldrene. Til sammen gir to like sykdomsanlegg sykdom hos barnet. Barnet har svært liten risiko for å overføre sykdommen til sine barn igjen. Foreldrene har 25 prosent risiko for å få et barn med sykdommen ved hver ny graviditet. Forekomst Det er om lag 10 personer med Hyper IgM syndrom (begge typer) i Norge. Behandling Hyper IgM syndrom behandles med tilførsel av immunglobuliner. I tillegg gis antibiotika for å forebygge en type lungebetennelse som skyldes sopp. Stamcelletransplantasjon kan være aktuelt ved HIM1. Selektiv IgA-mangel Selektiv IgA-mangel betyr at det bare er IgAantistoffer som mangler og ingen av de andre antistoffene. IgA-mangel er ikke sjelden; én av 500-700 i befolkningen mangler IgA. De færreste som mangler IgA har symptomer i form av økt tendens til luftveisinfeksjoner eller infeksjoner i tarmkanalen. Autoimmune sykdommer opptrer hyppigere enn normalt ved IgA-mangel, blant annet astma og allergi, cøliaki, autoimmun struma, lupus, Raynauds fenomen med «likfingre» og reumatoid artritt (leddgikt). Noen pasienter med IgA-mangel utvikler lungeskader og noen kan utvikle omfattende immunsvikt. Sannsynligvis er det en sammenheng mellom IgA-mangel og CVID. Det er flere eksempler på at CVID og IgA-mangel forekommer i samme familie. Det gjenstår mye forskning før årsaksforholdene er kartlagt. Forekomst I 2001 var det registrert 46 personer med selektiv IgA-mangel i Norge. Dette er sannsynligvis en betydelig underrapportering. Av de registrerte har nesten alle symptomer på antistoffsvikt i form av hyppige infeksjoner eller autoimmun sykdom. Behandling IgA-mangel behandles med antibiotika ved infeksjoner. Ofte dominerer den autoimmune sykdommen og pasienten behandles for denne. IgG subklasse defekt Ved IgG subklassedefekt mangler pasienten en eller to av de fire subklassene av IgG (IgG 1, IgG 2, IgG 3 eller IgG 4 ). Hver IgG subklasse har sin rolle i immunforsvaret. IgG 1 - og IgG 3 - antistoffene dannes som respons på proteiner fra smittestoffene. IgG 2 -antistoffene er rettet mot kapselen som enkelte bakterier er kledt med. Antistoffene av visse subklasser virker sammen med komplementsystemet. På grunn av dette gir mangel på ulike IgG subklasser økt risiko for infeksjoner. Tilbakevendende ørebetennelser, bihulebetennelser, bronkitter og lungebetennelser forekommer oftest. Personer med IgG subklassemangel får vanligvis ikke så alvorlige infeksjoner som ved hyper IgM syndrom, kjønnsbundet agammaglobulinemi og CVID. Både menn og kvinner kan få sykdommen. Hos noen starter infeksjonene i andre leveår, andre får først påfallende hyppige infeksjoner senere i livet. Hos mange gir ikke uregelmessigheter i subklassekonsentrasjonene symptomer i det hele tatt. Den største delen av IgG i blodet tilhører subklassen IgG 1. Ved mangel på IgG 1 har en som regel redusert total mengde IgG og tilhører da gruppen CVID eller hypogammaglobulinemi. Ved mangel på de andre subklassene av IgG er ofte total mengde IgG normal, selv om en 14
mangler deler av det normale utvalget av antistoffer. Produksjonen av IgG 2 kommer senere i gang enn IgG 1 og IgG 3, og først ved 10 års alder oppnås samme mengde som hos voksne. En isolert IgG 4 -mangel tillegges lite vekt i forhold til immunsvikt, men kombinasjonen IgG 2 -mangel og IgG 4 -mangel er vanlig i forbindelse med antistoffsvikt. Årsak og forekomst Det er en mulig sammenheng mellom IgG subklassedefekter og CVID. I 2001 var det registrert ca. 20 personer med IgG subklassemangel i Norge. Sannsynligvis er det mange flere som ikke er oppdaget og derfor ikke har fått diagnosen. Behandling IgG subklassemangel behandles med antibiotika ved infeksjoner. Forebyggende antibiotika er lite brukt. Tilførsel av immunglobulin vurderes der antistoffmangelen gir svært alvorlig sykdom. Grundig vurdering av spesialister er påkrevet. 15 SSSS RIKSHOSPITALET
BEHANDLING VED ANTISTOFFSVIKT Primær antistoffsvikt representerer en varig skade i immunsystemet. Foreløpig har vi små muligheter til å behandle den bakenforliggende årsaken. Målet for behandlingen er først og fremst å begrense antallet infeksjoner og dermed redusere faren for utvikling av kronisk lungesykdom og skader på andre organer. Behandlingen består hovedsakelig i å tilføre immunglobulin (antistoffer) kombinert med infeksjonsforebyggende tiltak; i tillegg brukes antibiotikabehandling ved infeksjoner. Når sykdommen oppdages og behandling er satt i gang, er det gode muligheter for et friskere liv. Tilførsel av immunglobuliner Mange har behov for livslang behandling med immunglobulin. Ved tilførsel av riktig mengde immunglobulin går antallet bakterielle infeksjoner betydelig ned. Dermed reduseres også risikoen for å utvikle komplikasjoner og senskader. Immunglobulin er en væske som inneholder renset IgG-antistoff og lite eller ikke noe IgA- og IgM-antistoff. Det er et konsentrat av immunglobuliner som tas fra blodplasma fra et stort antall ulike blodgivere. Blodet fra hver giver er nøye testet for å utlukke smitte med for eksempel hepatitt virus og HIV. Blodplasmaet behandles for å uskadeliggjøre eventuelle bakterier og virus. Ingen kan garantere hundre prosent at smittestoffer ikke overføres. Men med dagens fremstillingsmetoder og testing av blodgivere er sikkerheten høy mot overføring av smittestoffer. Behandlingen består i å tilføre immunglobulin immunglobulin substitusjon (erstatning) ved antistoffsvikt benyttes i dag bare helt unntakelsesvis, da de andre formene for immunglobulin substitusjon er vesentlig mer effektive. Valg av behandlingsmetode, i praksis subkutan eller intravenøs immunglobulin substitusjon, avgjøres i hvert tilfelle i samråd mellom lege og pasient. Antistoffene som blir tilført brytes gradvis ned over tid og behandlingen må gjentas. Ved subkutan behandling tilføres stoffet i mindre doser. Behandlingen må da gjentas med kortere intervall, en eller flere ganger i uken, og behandlingen utføres hjemme. Intravenøs behandling foregår på sykehus, og åpner for muligheten til å gi større doser. Behandlingen må gjentas etter 3-4 uker. Virkning og bivirkning Det er ikke uvanlig å få frysninger og feber i forbindelse med de første behandlingene med immunglobulin, spesielt etter intravenøs tilførsel og særlig hvis man har en pågående infeksjon. Reaksjonen skyldes vanligvis ikke overfølsomhet, men at det oppstår en betennelsesreaksjon når antistoffene kommer inn i kroppen og begynner å bekjempe infeksjonen. Virkningen av behandlingen med immunglobulin varierer noe. Barn vokser ofte bedre og det er tegn på trivsel og bedre helse. Pågående infeksjoner brenner ut og færre nye infeksjoner kommer til. For voksne kan det ta lengre tid før man merker virkning, spesielt hvis det allerede er utviklet senskader. Immunglobulin kan gis i en muskel (intramuskulært), direkte i en vene (intravenøst) eller i underhudsfettet (subkutant). Intramuskulær Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot immunglobuliner er meget uvanlige og sees i praksis ikke ved subkutan behandling. Dette gjør at be- 16
handlingen egner seg godt for å utføres hjemme av pasienten selv. Ved subkutan behandling er det viktig å innarbeide gode stikkerutiner for å forebygge forandringer i underhuden. Ved intravenøs behandling er bivirkningene hyppigere og kan være alvorligere enn ved subkutan behandling. Disse bivirkningene kommer oftest under tilførselen av immunglobulin eller kort tid etterpå, i form av blant annet hodepine, åndenød eller eventuelt blodtrykksfall. Men de kan også komme etter mange timer, først og fremst som feber. I sjeldne tilfeller kan hodepinen være svært sterk og vare i minst ett døgn, og skyldes da en irritasjonstilstand i hjernehinnene. Subkutan egenbehandling Subkutan tilførsel av immunglobulin er i dag den mest anvendte behandlingsmetoden ved mangel på antistoffer, - hypogammaglobulinemi. Egenbehandling innebærer at den som trenger tilførsel av antistoffer kan utføre behandlingen selv hjemme. Alle får grundig opplæring og trening på sykehuset slik at man føler seg helt trygg. Fordeler ved egenbehandling er en jevnere tilførsel av antistoffer og derfor mindre bivirkninger. Den personlige friheten blir større når en kan legge behandlingen til den tiden som passer best. Intravenøs behandling Fordelen ved intravenøs behandling er at pasienten kan få store doser per gang. Store doser forlenger virkningen av immunglobulinet i kroppen. Noen pasienter har behov for så store doser at intravenøs behandling er å foretrekke. 17 SSSS RIKSHOSPITALET