Kombinasjonsbehandling: T4 + T3 ved hypotyreose

Transkript

1 PMU 2014 Endokrinologi Del 1 Kombinasjonsbehandling: T4 + T3 ved hypotyreose Lars Omdal Balderklinikken

2 Optimal T4-behandling Fortsatte hypotyreose symptomer? Mange responderer fint på standard substitusjons-behandling med T4 alene, men En del pasienter klager over fortsatte symptomer og nedsatt helse-relatert livskvalitet Vanlige symptomer ved hypotyreose: Uspesifikke, utbredte i befolkningen Kan ha en lang rekke andre årsaker Suboptimal T3-status hos undergrupper? Kombinasjons-behandling med T3: En mulighet?

3 T4/T3 metabolisme: T4 må transporteres inn i cellene og omdannes til T3 som må aktivere reseptorer i cellekjernen fig. fra: Dayan, Panicker V Novel insights into thyroid hormones from the study of common genetic variation Nature Rev. Endocrinol. 5, Transportører: OATP1C1 Viktig for T4 over blod-hjernebarrieren MCT8 T3 inn i nevroner Omdannere: D1 = Dejodinase 1: T4 T3 D2 = Dejodinase 2: T4 T3 D3 = Dejodinase 3: T4 rt3 Reseptorer THRα THRβ

4 T4 må aktiveres til T3: D1 - D2 En frisk skjoldbruskkjertel står for ca 20% av kroppens T3 behov Resten omdannes fra T4 rundt i kroppen Aktivt hormon På-knapp Dejodinase 1 og 2 T3 T4 Stoffskiftet : Et stort antall gener reguleres - forbrenning og varmeproduksjon, utvikling og vekst, nervesystem, m.m. Genvariasjoner D1-D2 Kalorimangel/sult Inflammasjon Sykdom Stress? Uttalt selen-mangel? Beta-blokkere høy dose Alvorlig sykdom: Lav tt3 syndrom (NTIS) Prehormon Av-knapp Dejodinase 3 rt3 Inaktivt Individuelle variasjoner i perifer T4 metabolisme Blir bortfallet av T3 fra thyreoidea adekvat kompensert for av D1-D2 ved T4-substituert hypotyreose? En mindre andel pasienter kan ha suboptimal T3 status i viktige organer som hjernen Økende oppmerksomhet siste årene: Forekomst og klinisk betydning av polymorfismer (genvariasjoner) - D1, D2, D3 - Dayan, Panicker, Nat Rev Endocr, Panicker et al, JCEM Bianco AC, Eur Thyroid J Verloop H et al; Eur J Endocrinol, 2014

5 Substitusjon med T4 alene: ft3/ft4-ratio 2,5-97,5 percentiler kontrollgruppe medianverdi kontrollgruppe Stor italiensk studie 1811 atyreote pasienter T4 alene Thyroidektomi ingen egenproduksjon TSH 0,4 4,0 ft4 og ft3 sammenlignet med 3875 eutyreote kontroller ~30% lav ft3/ft4-ratio Gullo D et al PLoS ONE 6(8): 22552

6 Fortsatte symptomer ved hypotyreose: CNS-triaden Hjernen og Thyreoidea: T3-status? Lite energi og overskudd Unormal kronisk tretthet og slitenhet Kognitive symptomer Hjernetåke / brain fog Hukommelse: ord, navn, etc Konsentrasjon og oppmerksomhet, fokus Mentalt tempo Psykiske symptomer Nedstemt, tung ( uten grunn ) Tiltaksløs, uten drive

7 Kliniske studier: Effekt av kombinasjonsbehandling med T3? Flere kontrollerte kliniske studier siste 15 årene: T4 vs T4+T3 Variable resultater mange negative studier Økt preferanse for T4+T3 i flere studier Store problemer med studiedesign Hvordan dosere T4 og T3 riktig? T4:T3 mcg ratio Meta-analyse: Grozinsky-Glasberg S et al 2006 JCEM, 91: Selekterte undergrupper? Respondere vs non-respondere: Symptomer tross adekvat T4 behandling spesielt kognitive symptomer Genetikk: Dejodinase polymorfismer Lab: ft4/ft3-ratio, T3/rT3-ratio ATA Guidelines Thyroid 2014 Future research into whether there are specific sub-groups of the population being treated for hypothyroidism who might benefit from combination therapy should be encouraged. (pkt. 9B)

8 Nye erkjennelser: T4 alene trolig ikke optimal behandling for alle JCEM 97; ; 2012 Eur J Endocrinol 161; ; 2009 *Nat Rev Endocrinol 10; ; 2014 Stor variasjon finnes mellom målorganer i ekspresjon og aktivitet av tyreoidea hormon transportører og dejodinaser, og i de relative bidragene fra lokalt generert og plasma-derivert T3 til reseptorbundet T3 (oversatt fra ref*)

9 ETA Guidelines for kombinasjonsbehandling T4+T3 En liten andel (5-10%) hypotyreose-pasienter kan ha fortsatte symptomer grunnet suboptimal T3 status på adekvat T4 dose med normal TSH. Begrenset med data tyder på at polymorfismer i gener forbundet med T4-T3-metabolisme (transport og dejodinering) kan innvirke på psyke / livskvalitet, og preferanse for T4+T3 vs T4 monoterapi. T3-tillegg i lave doser kan forsøkes som eksperimentell behandling. Ikke evidens for at T4+T3 generelt er bedre for hypotyreose-pasienter enn T4 mono. T4 mono bør forbli standard behandling av hypotyreose Wiersinga WM et al Eur Thyroid J 1; 55-71

10 Hvilke hypotyreose-pasienter er potensielle kandidater for T4+T3-behandling? Fortsatte symptomer tross adekvat T4-dose TSH i målområdet 0,5-1,5 Obs CNS-triaden Hypotyreose mistenkes å helt eller delvis kunne forklare de fortsatte symptomene Vurder andre mulige årsaker, bl.a. Tretthet/slitenhet, kognitive og psykiske symptomer Psykososiale forhold Stress, søvn Annen fysisk og psykisk sykdom Overvekt og problemer med å gå ned i vekt Fysisk aktivitet Kosthold Insulin-resistens / metabolsk syndrom

11 Adekvat T3 dosering: Lav dose! 10 mcg er typisk dags-dose 2-delt dose: 2 x 5 mcg 2 x 1/4 tbl Liothyronin Morgen og ettermiddag/kveld Opp til 15 mcg hos enkelte 10+5, evnt >15-20 mcg vanligvis for mye T3, assosiert med tendens til hyper-symptomer og supprimert TSH Liothyronin tabletter er høydoserte med 20 mcg T3 ¼ tbl er adekvat enkeltdosering Vi trenger et lavdosert T3-preparat 5 mcg tbl

12 Ved overgang fra T4 alene til T4+T3: Ikke senk T4-dosen for mye! T3 : T4 mcg styrkeforhold ~ 2,5 : 1 T3 10 mcg tilsvarer ca T4 25 mcg Enkel matematikk: T4 dose minus 25 mcg +T3 10 mcg

13 OBS-punkter ved T3-behandling T3-relaterte bivirkninger =Hypertyreote symptomer T3 er mer rett på sak enn T4 Hjertebank og høy puls Følelse av indre uro, overdrive Følelse av dirring i kroppen/brystet Lett tremor Søvnvansker Varmefølelse Stor individuell variasjon i toleranse for T3 T3 enkeltdose på 10 mcg - tendens til hyper-symptomer hos en del pasienter T3 enkeltdose på 5 mcg tolereres av de fleste (men ikke alle) Unngå supprimert TSH Lav T3 dagsdose 10 mcg 2-deling av dagsdosen Unngå for høye T3- spikes Kontraindikasjoner Arytmier (obs atrieflimmer), betydelig koronarsykdom, hjertesvikt Spesiell forsiktighet bør utvises ved: Osteoporose og osteopeni Lett-moderat koronarsykdom, hypertensjon Insulinresistens / metabolsk syndrom / diabetes 2 Stress-relatert problematikk / kronisk høyt stress-nivå Større psykiske problemer Avslutt behandlingen etter +/- 6 mnd hvis ikke åpenbar klinisk effekt

14 Desiccated Thyroid: Armour og Erfa Tørket skjoldbruskkjertel fra svin Lang historisk bruk: Opprinnelig behandling av hypotyreose skjoldbruskkjertlene fra dyr Gir både T4 og T3 Syntetisk Thyroxin-Na overtok som standard behandling på 60-tallet De siste årene økt etterspørsel av Thyroid fra pasienter Første og hittil eneste kliniske studie 2 x 10 uker cross-over, N=70 DTE (Armour) alene vs. T4 alene Ingen forskjell livskvalitet / symptomer Økt preferanse for DTE (48%) vs T4 (18%) Lav s-ft4 etter DTE-perioden Hoang TD et al JCEM 98;

15 Desiccated Thyroid: Armour og Erfa Tørket skjoldbruskkjertel fra svin For lite T4 i fh t T3 (4,2:1 ratio) Bør kombineres med en mindre dose ren T4 (Levaxin) Thyroid 60 mg tilsvarer ca T4 75 mcg i styrke 30 mg tbl inneholder T3 4,5 mcg og T4 19 mcg Typisk dosering: Thyroid 30 mg x 2 med Levaxin mcg Registreringsfritaks resept Ikke refusjon Månedlig utgift (60 mg/d): kr Nylig prisøkning fra en grossist 30 mg, no 100: 244,- / 412,- 60 mg, no 100: 266,- / 453,-

16 Resymé del 1 T3 og kombinasjonsbehandling Fortsatt mye uavklart vi trenger mer forskning. Har ikke alle T4-substituerte pasienter optimal T3-status? Se Utposten, nr T4 og T3 i kombinasjon ved hypotyreose et behandlingsalternativ? Sara Hammerstad, Lars Omdal Klinisk betydning av polymorfismer - dejodinasene og TH transportører? Klinisk respons hos selekterte undergrupper av hypotyreose-pasienter? Testbehandling med lav to-delt T3 dose for selekterte pasienter 5 mcg x 2 Dagsdoser over 15 mcg vil lett supprimere TSH og bør unngås Adekvat T4-dose: Reduksjon i T4-dose: 25 mcg for 10 mcg T3 Liothyronin tbl er høydoserte 20 mcg: Behov for lavdoserte T3 tbl 5 mcg Armour og Erfa Thyroid uregistrerte alternativ ved kombinasjonsbehandling Mest typisk klinisk respons: CNS-triaden, spesielt kognitive symptomer

17 PMU 2014 Endokrinologi Del 2 Hypotyreosepasienten - en helhetlig tilnærming Lars Omdal Balderklinikken

18 Helhetlig modell Vanlige kliniske mønstre Gjenværende symptomer tross optimal T4-behandling kan skyldes andre forhold enn selve hypotyreosen Individuelle mønstre Stress Økt sensitivitet Kronisk overload Søvnvansker Immunsystem Autoimmunitet Inflammasjon Oksidativt stress Mer enn hypotyreosen må ofte ivaretas i behandlingen Kostholds-faktorer Suboptimal vitamin/min. status B12, D-vit, selen, jern, sink, magnesium, jod, m.m. Hypotyreose-pasienten Psykisk Depresjon, angst Vanskelig oppvekst, traumer Metabolisme Overvekt Insulinresistens Metabolsk syndrom

19 Autoimmun Hypotyreose - Hashimoto s tyreoiditt: Anti-TPO Immunologi Vanligste årsak til hypotyreose TSH>10: 85% Anti-TPO+ Kvinner Menn Subklinisk Hypotyreose Hypertyreose Normalt Hypotyreose Bjøro T et al 2000 (HUNT) Eur J Endocrinol, 143,

20 Thyroidea & Autoimmunitet: Etiologi? Komplekst samspill: genetisk predisposisjon miljøfaktorer endogene faktorer Fortsatt mange unknowns... T lymfocytter innvaderer thyreoidea Thyreoideas follikkelceller endrer personlighet Oppregulering av proinflammatoriske gener Immun-angrep Inflammasjon Oksidativt stress Miljøfaktorer og mediatorer Er det er mulig å påvirke den autoimmune prosessen? Helhetlig tilnærming: -bedre klinisk respons? Figur hentet fra Saranac L et al 2011 (review) Why is the thyroid so prone to autoimmune disease? Horm Res Paediatr 75;

21 Thyreoidea & Oksidativt stress: Selen Schomburg, L. (2011) Selenium, selenoproteins and the thyroid gland: interactions in health and disease T4/T3 syntese i tyrocyttene fysiologisk oksidativt stress H 2 O 2 Hydrogen peroksid Flere endogene antioksidantsystemer feier opp Selenocystein: kritisk viktig byggesten i bl.a. GPx (Glutathion peroksidase) Optimal GPx aktivitet: S-Selen>1,2 µmol/l (øvre 50% av ref 0,6-1,8) Økt oksidativt stress pro-inflammatorisk lokalt klima Trigger / opprettholder den autoimmune reaksjonen ved Hashimoto og Graves? Selen-tilskudd & Anti-TPO Sprikende resultater (+/-) baseline Se-status? Selen & Grave s orbitopati Marcocci et al, NEJM 2011 Signifikant effekt subj+obj

22 Kosthold: Antioksidant-toppen Krydderurter Bær Frukt og grønnsaker Nøtter og frø Mørk sjokolade Kaffe Rødvin Paranøtter: 6-10 nøtter gir 200 mcg selen Rune Blomhoff 2008 Antioksidanter Den sanne historien Kagge forlag

23 Gluten & Autoimmunitet Relevans for Hypotyreose-pasienter? Cøliaki - mye vanligere ved autoimmun thyreoidea sykdom (AIT) enn i normalbefolkningen Obs Grave s orbitopati og gluten 13,3% av pasientene med Grave s orbitopati hadde cøliaki (tynntarmsbiopsi) i en større tysk studie publisert nylig Ponto KA, Kahaly G et al Clin Exp Immunol 2014, okt Gluten kan være involvert i den autoimmune reaksjonen hos undergrupper med AIT Duntas L: Does celiac disease trigger autoimmune thyroiditis? Nat Rev Endocrinol 5; 190; 2009 Obs: Non-cøliakisk gluten-sensitivitet Gluten-sensitivitet uten tarmtottforandringer Kan NCGS føre til en lang rekke uspesifikke symptomer? Eliminasjons-provokasjons testdiett over noen uker i regi av ernæringsfysiolog Problemet med diagnose: Subjektiv reaksjon på gluten/korn We should aim provide relief for those who really benefit from dietary restriction, without overtreating those who would benefit from more temporary interventions.

24 Kasuistikk Hypotyreose - Kvinne 44 år Fortsatte symptomer Hypotyreose etter behandling for hypertyreose for 14 år siden Graves sykdom Høye TRAS antistoffer Struma Mikrocancer venstre thyreoidea-lapp Subtotal thyroidektomi, senere radiojod Orbitopati høyre øye etter radiojod-behandlingen Vært kontrollert av øyelege hvert 3.år Ikke indikasjon for kirurgisk behandling Autoimmunitet Inflammasjon Oksidativt stress

25 Kasuistikk Hypotyreose - Kvinne 44 år Adekvat T4-substituert Substitusjons behandling med T4 (Levaxin) Så og si uendret dose siste 4 år 150 mcg 4/7 og 100 mcg 3/7 Optimale blodprøver, sist kontroll: TSH 1,25 og ft4 19 Stabilt i lengre tid Fortsatt forhøyet TRAS (antistoffer) Nylig avsluttet oppfølging hos endokrinolog Adekvat behandlet Fastlegen følger opp videre Fortsatte symptomer tross adekvat T4-dose. Hvorfor?

26 Kasuistikk Hypotyreose - Kvinne 44 år Bred symptomprofil Vedvarende trett og sliten Ullen i hodet, brain fog Verking og sur følelse i muskulatur Betydelige fordøyelsesplager, IBS-lignende Ingen sex-lyst Væskeansamling Vektøkning Opp 14 kilo siste 10 årene til 83 kilo (BMI 28) Mye har lagt seg rundt magen Øyesymptomer: trykk-følelse bak høyre øye, lett exophtalmus Tidvis smertefullt og skjemmes utseendemessig Psykososialt bra forhold, lite psykiske symptomer Men sier hun kan bli deprimert av å føle at kroppen ikke samarbeider

27 Kasuistikk Hypotyreose - Kvinne 44 år Klinisk kompleksitet Sammensatte årsaks-forhold Hva er relatert til hva? Selve stoffskiftet (TH status)? Autoimmunitet og inflammasjon? GI-plagene, IBS? Psykiske aspekter relatert til mange års sykehistorie, inkl. orbitopatien? Hva kan vi gjøre for denne kvinnen? Vurdere: Kombinasjonsbehandling med T3 Spesielt med tanke på kognitive symptomer og tretthet Kostholds-intervensjoner og antioksidant-støtte Spesielt med tanke på autoimmunitet, inflammasjon og oksidativt stress (obs orbitopatien), og GI-symptomene / IBS I klinisk praksis vil vi ofte være i en situasjon der det ikke eksisterer god nok dokumentasjon på hva som er riktig behandling for en pasient. Typisk pasient i denne kategorien er en kvinne med hypotyreose med sammensatte symptomer tross adekvat T4-behandling.

28 Kasuistikk Hypotyreosen - Kvinne 44 år Bred behandling Oppsøkte Balderklinikken for 3 år siden Flere behandlings-tiltak: 1. Kombinasjons-behandling med T3 Liothyronin i tillegg til Levaxin: T3 5 mcg x 2 og T4 100 mcg 7/7 Etter 2 mnd en liten bedring av kognitive symptomer, men ikke av tretthet eller andre symptomer 2. Kostholds-tiltak Eliminasjons-provokasjons-diett, ernæringsfysiolog-veiledet Anti-inflammatorisk kosthold Provokasjons-testing etter ca 1 mnd eliminasjonsdiett: Hvete, rug, melkeprodukter, sukker: GI-symptomer, muskelverk, tretthet 3. Tilleggsbehandling i perioder: Antioksidanter: Selen, N-Acetyl Cystein (NAC), Quercetin, C-vit Beta-glukaner, D-vitamin, Probiotika

29 Kasuistikk Hypotyreose - Kvinne 44 år Klinisk respons: Hva er hva? Status pr 3 år: Betydelig bedre av hele symptomprofilen Bra energi og overskudd, ikke lenger brain fog eller muskelverking Trener regelmessig GI-symptomene omtrent fraværende, men obs kosthold Vektnedgang 18 kg (til BMI 22) Mindre subjektive orbitopati-plager Stort sett stabile TH prøver og T4/T3 dosering Sist: TSH 0,68; ft4 13; ft3 4,3; TRAS ca halvert Regelmessig oppfølging videre, 2 ganger i året Klinisk respons - summen av behandlings-tiltakene? Større placebo-potensial ved helhetlig tilnærming

30 Resymé del 2 Hypotyreose helhetlig behandling Immunsystem Mange potensielle årsaker til fortsatte symptomer hos hypotyreose-pasienter Stress Hypotyreosepasienten Kostholdsfaktorer Er det mulig å påvirke den autoimmune reaksjonen? Antioksidanter som selen? Kosthold - gluten? Psykisk Metabolisme Helhetlig modell bedre pasient? Bredt fokus: Immunsystem Kostholds-faktorer - Metabolisme/insulinresistens Stress og psyke Fysisk aktivitet Evidens-basert medisin & Hypotyreose-pasienten med fortsatte symptomer Lite klare svar pr i dag Vi trenger mye mer forskning på dette området! lao-md@online.no