Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av fumarsyreamider med den generelle formelen (I)

Transkript

1 (12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 31/197 (06.01) A61K 31/22 (06.01) A61P 37/06 (06.01) A61P 1/04 (06.01) A61P 1/16 (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 9/14 (06.01) A61P 19/02 (06.01) A61P 2/16 (06.01) A61P 2/28 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/EP02/007 (22) Inng.dag (8) Videreføringsdag (24) Løpedag (30) Prioritet , DE, , DE, (41) Alm.tilgj (4) Meddelt (73) Innehaver Fumapharm AG, Haldenstrasse 24a, CH-6006 LUZERN, Sveits (72) Oppfinner Rajendra Kumar Joshi, Altstetterstrasse 224, CH-8048 ZÜRICH, Sveits Hans-Peter Strebel, Haldenstrasse 24, CH-6006 Luzern, Sveits (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 0306 OSLO, Norge (4) Benevnelse Anvendelse av fumarsyreanhydrider og legemiddel omfattende et fumarsyreanhydrid (6) Anførte publikasjoner BELLIER B. et. al. Replacement of glycine with dicarbonyl and related moieties in analogues of the C- terminal pentapeptide of cholecystokinin: CCK2 agonists displaying a novel binding mode. Journal of Medicinal Chemistry, 00, 43, WO 89/01930 A1 CHOO H.-Y. P. et. al. Design and synthesis of a,b-unsaturated carbonyl compounds as potential ACE inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 00, 3, KAMIYAMA, TSUTOMU et. al. Ro , a novel thrombin inhibitor. Journal of Antibiotics. 1992, 4(#), 424-7, XP EP A2 DE A1 DE A1 (7) Sammendrag Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av fumarsyreamider med den generelle formelen (I) hvori R 1 representerer OR 3 eller et D- eller L- aminosyre radikal -NH-CHR 4 -COOH bundet via en aminbinding, hvori R 3 er hydrogen, et rettkjedet eller forgrenet, valgfritt substituert C 1-24 alkylradikal, et fenylradikal eller C 6- aralkylradikal og R 4 er en sidekjede av en naturlig eller syntetisk aminosyre og R 2 representerer et D- eller L- aminosyreradikal - NH-CHR -COOH bundet via en amidbinding eller et peptidradikal omfattende 2 til 0 aminosyrer bundet via en aminbinding, hvori R er en sidekjede av en naturlig eller syntetisk aminosyre, for å fremstille et legemiddel for terapi av en autoimmun sykdom, for anvendelse i transplantasjonsmedisin, for terapi av mitokondriale sykdommer, samt for terapi av NF-kappaB medierte sykdommer.

2 1 Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av fumarsyreanhydrider, vedrørende visse fumarsyre-mono- og diamider, eller monoamidofumarsyre-monoestere, henholdsvis, samt et legemiddel omfattende nevnte forbindelser. I lang tid har fumarsyredialkylestere samt fumarsyremonoalkylestere og salter derav blitt vellykket anvendt for å behandle psoriasis. Anvendelsen er beskrevet i et antall patenter, for eksempel EP-A , DE , DE eller EP-B Anvendelsen av fumarsyre mono- eller diestere er også beskrevet for behandlingen av autoimmune sykdommer slik som polyartritt, multippel sklerose (jf. DE og DE ), men også for anvendelse i transplantasjonsmedisin (jf. DE og DE ). Anvendelsen av fumarsyre mono- og diestere for behandlingen av NF-kappaB medierte sykdommer og behandlingen av mitokondriale sykdommer er også kjent fra de upubliserte tyske søknadene DE og DE Derimot beskriver alle de siterte dokumentene kun fumarsyre-mono- og diestere, valgfritt i formen av visse salter, dvs. forbindelser hvori en eller begge syrefunksjoner av fumarsyre er esterifisert med en alkohol. På grunn av deres flyktighet og sublimabilitet derimot, har de ovennevnte fumarsyreestere ulempen av å være vanskelige å håndtere ved fremstilling av farmasøytiske produkter, spesielt de i fast form for oral administrasjon. Spesielt krever fremstillingen av slike produkter beskyttende tiltak slik som anvendelsen av pustemasker, hansker, beskyttende klær. 2 I tillegg absorberes fumarsyreesterne i det gastrointestinale system etter oral administrasjon og tas opp uspesifikt fra blodstrømmen av alle kroppscellene. Derfor er det nødvendig å administrere høye doser for å tilveiebringe et terapeutisk effektivt nivå av den aktive ingrediens på eller i målcellene. 30 Slike høye doser i sin tur fører til de kjent bieffektene av en fumarsyreterapi som rødmesymptomer (bli rød) eller gastrointestinal irritasjon (kvalme, diaré, luft). Selv om slike bieffekter kan reduseres betraktelig ved å administrere den aktive ingrediens i formen av mikrotabletter som beskrevet i den ovennevnte tidligere teknikk, kan de ikke unngås fullstendig. Samtidig hydrolyseres fumarsyreesterne raskt i blodet og produktene av hydrolysen, alkohol og fumarsyre eller fumarsyremonoester metaboliseres. For å beholde

3 2 de terapeutiske effektive nivåer er gjentatt og hyppig administrasjon derfor nødvendig. Selv om en viss tilpasning er observert når det gjelder bieffekter, ville en ytterligere reduksjon av bieffektene være ønskelig. Derfor er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe fumarsyrederivater som kan administreres strategisk, og er mer motstandsdyktige mot hydrolyse og lettere å håndtere, og anvendelsen av slike derivater. Foreliggende formål oppnås ved anvendelse av fumarsyreanhydrider, vedrørende visse fumarsyre mono- og diamider eller monoamido fumarsyre-monoestere, henholdsvis, og et legemiddel for terapien av visse sykdommer og legemidler omfattende det samme. 1 Fumarsyre diamider og monoamider har også blitt beskrevet i US-A-,242,90 og US-A-,214,196 til Blank for behandlingen av psoriasis. Derimot beskriver disse siterte publikasjoner kun fremstillingen av enkle fumarsyre mono- eller diamider, men ikke fremstillingen av farmasøytiske produkter og anvendelsen av amidene på mennesker. En teoretisk fordel av fumaramidene over fumarsyreestere sitert av de ovennevnte publikasjoner er forbeholdet av visse aminosyrer fra fumaramidene i keratinocyter for å komplementere metabolske mangler i psoriasis. Overraskende har oppfinnerne nå funnet at fumarsyre mono- og diamider eller monoamido fumarsyre-monoestere kan anvendes fordelaktig for terapien av en variasjon av sykdommer. Spesielt vedrører det første aspektet av foreliggende oppfinnelse derfor anvendelsen av fumarsyreamider med den generelle formelen (I) hvor R 1 representerer -OR 3 eller et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR 4 -COOH 2 bundet via en amidbinding, hvor R 3

4 3 1 2 er hydrogen, et rettkjedet eller forgrenet, valgfritt substituert C 1-24 alkylradikal, et fenylradikal eller C 6- aralkylradikal, og R 2 representerer et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR -COOH bundet via en amidbinding, hvor hver av R 4 og R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly, for å fremstille et legemiddel (1) for terapi av en autoimmun sykdom valgt fra gruppen bestående av polyartritt, multippel sklerose, transplantat-mot-vert reaksjoner, barneinntrådt diabetes, Hashimotos thyroiditis, Graves sykdom, systemisk Lupus erythematodes, Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (= lupoid) hepatitt; (2) for terapi eller anvendelse i transplantasjonsmedisin; (3) for terapi av mitokondriale sykdommer fra gruppen bestående av Parkinson syndrom, Alzheimers sykdom, Chorea Huntington sykdom, retinopathia pigmentosa eller former av mitokondrial encefalomyopati; eller (4) for terapi av en NF-kappaB mediert sykdom valgt fra gruppen bestående av progressiv systemisk skleroderma, osteokondritis syphilitica (Wegeners sykdom), cutis marmorata (livedo reticularis), Behcet sykdom, panarteritis, colitis ulcerosa, vasculitis, osteoarthritis, urinsyregikt, arteriosklerose, Reiters sykdom, pulmonar granulomatosis, typer av encephalitis, endotoksisk sjokk (septisktoksisk sjokk), sepsis, pneumoni, encephalomyelitis, anorexia nevrosa, hepatitt, Rennert T-lymphomatosis, mesanginal nephritis, post-angioplastisk restenosis, reperfusions-syndrom, cytomegaloviral retinopati, adenovirale sykdommer, AIDS, Guillain-Barré syndrom, post-herpetisk eller post-zoster neuralgia, inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, mononeuropathia multiplex, mucoviscidosis, Bechterews sykdom, Barett oesophagus, EBV (Epstein-Barr virus) infeksjon, hjerteremodelering, interstitial cystitis, diabetes mellitus type II, menneskelig tumor radiosensitisasjon, multi-resistens av ondartede celler for kjemoterapeutiske midler, granuloma annulare og kreft. 30 Foretrukne anvendelser av nevnte fumarsyreamider er angitt i uselvstendige krav Fumarsyreamider med formelen (I)refereres til:

5 4 hvori R 1 representerer OR 3 eller et D- eller L-aminosyre radikal NH-CHR 4 -COOH bundet via en aminbinding, hvori R 3 er hydrogen, et rettkjedet eller forgrenet, valgfritt substituert C 1-24 alkylradikal, fortrinnsvis et C 1-6 alkylradikal, et fenylradikal eller C 6- aralkylradikal og R 4 er en sidekjede av en naturlig eller syntetisk aminosyre og R 2 representerer et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR -COOH bundet via en amidbinding eller et peptidradikal omfattende 2 til 0 aminosyrer, fortrinnsvis 2 til 30 aminosyrer bundet via en amidbinding, hvori R er en sidekjede av en naturlig eller syntetisk aminosyre, med forbeholdet at Når R 3 = H, er R 2 et peptidradikal valgt fra gruppen bestående av peptidhormoner, vekstfaktorer, cytosiner, neurotransmittere, nuropeptider, antistoff fragmenter, koaguleringsfaktorer og cyklosporiner samt derivater og fragmenter derav; og 1 Når R 1 = NH-CHR 4 -COOH, er R 2 et peptidradikal valgt fra gruppen bestående av peptidhormoner, vekstfaktorer, cutokiner, neurotransmittere, neuropeptider, antistoff- fragmenter, cyklosporiner og koaguleringsfaktorer samt derivater og fragmenter derav, eller representerer NH-CHR -COOH hvori R er valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly. Betegnelsen sidekjede av en naturlig eller syntetisk aminosyre betyr radikalene av hver naturlige eller syntetiske aminosyre posisjonert på α-karbonatomet. Aminosyreradikalene R 1 og R 2 kan være tilstede i D- og L-konfigurasjon, den naturlige L- konfigurasjoner er foretrukket. Under er de vanlige forkortelser og betegnelser i 3- bokstavkoden anvendt for å karakterisere aminosyrene.

6 Ifølge en utførelse representerer R 1 NH-CHR 4 -COOH og R 2 representerer NH- CHR -COOH hvori R 4 og R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly. Ifølge en annen utførelse representerer R 1 OR 3 og R 2 representerer et L-aminosyre radikal NH-CHR -COOH hvori R er valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly. Spesielt fordelaktig er R en polar aminosyre i begge utførelser, enda mer foretrukket en ladningsbærende aminosyre valgt fra gruppen bestående av aspargin, glutamin, lysin, arginin og histidin. 1 Når radikalet R 1 representerer OR 3, dvs. når forbindelsen av formelen (I) som skal anvendes er en monoamido fumarsyre monoester eller monoamid, er R 3 fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av et lineært, forgrenet, cyklisk, mettet eller umettet C 1-24 alkylradikal, fortrinnsvis et C 1-6 alkylradikal, et fenylradikal eller en C 1-6 aralkylradikal og dette radikalet er valgfritt substituert med halogen (F, Cl, Br, I), hydroksy, C 1-4 alkoksy, nitro eller cyano. Fortrinnsvis er R 3 metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etylheksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2- eller 3-hydroksypropyl, 2,3-dihydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksymetyl eller 2- eller 3- metoksypropyl. Mest foretrukket er R 3 metyl eller etyl. 2 Ifølge en annen utførelse representerer R 1 OR 3, fortrinnsvis med R 3 = metyl eller etyl, og R 2 representerer et peptidradikal med 2 til 0, fortrinnsvis 2 til 30 amino og mest foretrukket til 2 aminosyrer bundet via en aminbinding. Peptidradikalene kan være naturlige, rekombinante eller syntetiske peptidradikaler. 30 Mer foretrukket er peptidradikalet R 2 valgt fra gruppen bestående av peptidhormoner, vekstfaktorer, cytokiner, neurotransmittere, neuropeptider, antistoff fragmenter, koaguleringsfaktorer og cyklosporiner samt derivater og fragmenter derav. Nevnte peptider kan renses fra naturlige kilder, gjenvinnes ved rekombinante metoder eller syntetiseres i henhold til kjente prosesser. Anvendelsen av syntetiske peptider er foretrukket.

7 6 Å koble fumarsyrelegemet til et slikt funksjonelt peptid har fordelen av at peptidet tilveiebringer en transmisjon av den aktive ingrediens fumarsyrelegeme til målceller med hvilket peptiddelen av amidene samvirker. Samtidig kan peptiddelen ha dens egen effekt på sykdommen som skal behandles slik at en kombinasjonsterapi utføres i dette tilfellet. Derimot tillater en kombinasjonsterapi og/eller strategisk administrasjon reduksjon av dosen som skal administreres i en ønskelig, og kanskje også synergistisk måte. Ifølge en foretrukket utførelse kan peptidradikalet være et cyklosporinradikal hvis syklus har blitt kløvet ved hver peptidbinding for å gå inn i fumarsyreamidbindingen. Generelt kan alle cyklosporiner bindes til fumarsyreamidbindingen ved en amidbinding. Fordi cyklosporiner er cykliske peptider er peptidringen vanligvis kløvet ved enhver posisjon (ved enhver amidbinding) for å oppnå en lineærisert cyklosporin i stand til å gå inn i en amidbinding. Fortrinnsvis anvendes cyklosporin A lineærisert før posisjon 1. 1 Betegnelsen peptidhormoner som anvendt her betyr fysiologisk høyt aktive peptider med omtrent opp til 0 aminosyrer som utvikler en hormoneffekt eller hormonlignende effekt. Eksempler er de glandulære peptidhormonene av hypofysen slik som kortikotropin, follitropin, lutropin, melanotropin, prolaktin, somatotropin, thyrotropin, oksytocin og vasopressin, de frigivende hormoner og inhiberende faktorene av hypothalamus, peptidhormonene fra pancreas, mage eller innvoll slik som glucagon, insulin, somatostatin, sekretin, gastrin og kolecystokinin, peptidhormoner av thyroid slik som kalcitonin, parathyrin og lignende. 2 Betegnelsen vekstfaktor betyr hormonlignende peptider og proteiner som støtter celledivisjon og celledifferensiering, promoterer vekst og organutvikling og er nødvendig for skadeleging. Eksempler er kolonistimulerende faktorer, den epidermale vekstfaktor (EGF), erythropoietin, fibroblast vekstfaktorer, haematopoietiske vekstfaktorer, hepatocytt vekstfaktorer, insulin og insulinlignende vekstfaktorer, platelet avledet vekstfaktor (PDGF), trombopoietin, tranformerende vekstfaktorer, virale vekstfaktorer, men også interleukiner. 30 Betegnelsen cytokiner som anvendt her refererer til polypeptider som sekreres ved cellene og, etter binding med spesifikke reseptorer, kan påvirke funksjonen av andre, vanligvis tilstøtende celler. Cytokiner regulerer primært den komplekse interaksjon av cellene av immunsystemet. Eksempler på slike cytokiner er interferoner, interleukiner, kjemokiner eller kolonistimulerende faktorer.

8 7 Betegnelsen neurotransmitter betyr messenger-substanser som forårsaker det kjemiske signal eller informasjonsoverføring på synapsene av nervesystemet. Avhengig av deres kjemiske karakteristikker er neurotransmittere delt i aminosyrer slik som glutaminsyre, aminosyrederivater slik som acetylkolin, monoaminer som katakolaminer, slik som L-noradrenalin, L-adrenalin og dopamin, serotonin og peptider. Følgelig er neuropeptidene som bradykinin, men også enkephaliner, endorfin etc. en undergruppe av neurotransmitterene. Betegnelsen koaguleringsfaktorer som anvendt her betyr proteiner av koagulasjonskaskade. Likeledes kan peptidet kobles til fumarsyren via en amidbinding være et antistoff-fragment, fragmentet omfatter fortrinnsvis også en gjenkjenningsfrekvens og/eller bindingssekvens. 1 Fragmenter og/eller derivater av alle peptidene spesifisert over er egnet og kan også anvendes. Betegnelsen fragment betyr en del av de ovennevnte peptider som er i stand til amidbinding. Fortrinnsvis omfatter fragmentet gjenkjenningssekvenser for å arrangere binding til en cellereseptor og/eller et aktivt senter for å overføre en aktiv funksjon. Betegnelsen derivat betyr et peptid som kan avledes fra de ovennevnte peptider og/eller fragmenter ved homolog substitusjon, fjerning eller innsetting av en eller flere aminosyrer inn i eller fra peptidkjedene. Fumarsyreamidene kan fremstilles i henhold til de ovennevnte US patenter til Blank. I et andre aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen et legemiddel omfattende et fumarsyreamid med den generelle formelen (I) 2 hvor R 1 representerer -OR 3 eller et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR 4 -COOH

9 8 bundet via en amidbinding, hvor R 3 er hydrogen, et rettkjedet eller forgrenet, valgfritt substituert C 1-24 alkylradikal, et fenylradikal eller C 6- -aralkylradikal, og R 2 representerer et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR -COOH bundet via en amidbinding, hvor hver av R 4 og R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly, legemidlet er en fast oral doseringsform og har et enterisk belegg. Legemidlet er nærmere angitt i uselvstendige krav Legemidlene oppnådd gjennom anvendelsen ifølge oppfinnelsen kan være til stede i former egnet for oral, nasal, parenteral, rektal, pulmonar, oftal eller transdermal administrasjon. 1 Fortrinnsvis er legemidlet ment for oral administrasjon. Den faste orale doseringsformen har et enterisk belegg (belegg resistent mot gastrisk syre) og kan være valgt fra tabletter, belagte tabletter, o-kapsler, mikrokapsler, mikrotabletter, pelleter eller pulvere samt granulat, mikrotabletter, pelleter og pulverfylte kapsler, mikrotabletter fylt i kapsler og pulvere fylt i kapsler. Fortrinnsvis er den faste orale doseringsformen valgt fra tabletter, belagte tabletter, mikrotabletter, pelleter eller kapsler. Prinsippmessig kan legemidlet av oppfinnelsen inneholde egnede farmasøytiske bærere, eksipienter, additiver etc. Disse er kjent for fagpersoner og er ikke nærmere forklart. 2 Anvendelsen av mikrotabletter eller pelleter er mest foretrukket. Fortrinnsvis har disse en gjennomsnittlig diameter på 300 til 000 μm, mer foretrukket 300 til 00 μm, når ubelagt. Når administrert parenteralt ved injeksjon, er sammensetningen til stede i en form egnet for dette formål. Alle vanlige flytende bærere egnet for injeksjon kan anvendes.

10 9 I ethvert tilfelle er det foretrukket at legemidlet inneholder en mengde av fumarsyreamidet med formel (I) per enkel dose som tilsvarer 1 til 00 mg fumarsyre, fortrinnsvis til 300 mg fumarsyre.

11 Patentkrav 1. Anvendelse av fumarsyreamider med den generelle formelen (I) hvor R 1 representerer -OR 3 eller et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR 4 -COOH 1 2 bundet via en amidbinding, hvor R 3 er hydrogen, et rettkjedet eller forgrenet, valgfritt substituert C 1-24 alkylradikal, et fenylradikal eller C 6- aralkylradikal, og R 2 representerer et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR -COOH bundet via en amidbinding, hvor hver av R 4 og R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly, for å fremstille et legemiddel (1) for terapi av en autoimmun sykdom valgt fra gruppen bestående av polyartritt, multippel sklerose, transplantat-mot-vert reaksjoner, barneinntrådt diabetes, Hashimotos thyroiditis, Graves sykdom, systemisk Lupus erythematodes, Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (= lupoid) hepatitt; (2) for terapi eller anvendelse i transplantasjonsmedisin; (3) for terapi av mitokondriale sykdommer fra gruppen bestående av Parkinson syndrom, Alzheimers sykdom, Chorea Huntington sykdom, retinopathia pigmentosa eller former av mitokondrial encefalomyopati; eller (4) for terapi av en NF-kappaB mediert sykdom valgt fra gruppen bestående av progressiv systemisk skleroderma, osteokondritis syphilitica (Wegeners sykdom), cutis marmorata (livedo reticularis), Behcet sykdom, panarteritis, colitis ulcerosa, vasculitis, osteoarthritis, urinsyregikt, arteriosklerose, Reiters sykdom, pulmonar granulomatosis, typer av encephalitis, endotoksisk sjokk (septisktoksisk sjokk), sepsis, pneumoni, encephalomyelitis, anorexia nevrosa, hepatitt, Rennert T-lymphomatosis, mesanginal nephritis, post-angioplastisk restenosis, reperfusions-syndrom, cytomegaloviral retinopati, adenovirale sykdommer, AIDS, Guillain-Barré syndrom, post-herpetisk eller post-zoster neuralgia, inflammatorisk

12 11 demyeliniserende polyneuropati, mononeuropathia multiplex, mucoviscidosis, Bechterews sykdom, Barett oesophagus, EBV (Epstein-Barr virus) infeksjon, hjerteremodelering, interstitial cystitis, diabetes mellitus type II, menneskelig tumor radiosensitisasjon, multi-resistens av ondartede celler for kjemoterapeutiske midler, granuloma annulare og kreft. 2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor R 1 representerer -OR 3 og R 2 representerer et L-aminosyreradikal NH-CHR -COOH, hvor R er valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly. 3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor R 1 representerer NH-CHR 4 -COOH og R 2 representerer NH-CHR -COOH, hvor R 4 og R kan være samme eller forskjellig og er som definert i krav Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R 3 er metyl eller etyl. 1. Anvendelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvor R er valgt fra gruppen bestående av Gln, Asn, Lys, Arg og His. 6. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-, hvor legemidlet er i en form egnet for oral, nasal, parenteral, rektal, pulmonar, oftal eller transdermal administrasjon. 7. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-, hvor legemidlet er i en form egnet for oral administrasjon og er i formen av tabletter, belagte tabletter, kapsler, granulater, løsninger for å drikke, liposomer, nano-kapsler, mikrokapsler, mikrotabletter, pelleter eller pulvere; eller i formen av granulater, mikrotabletter, pelleter eller pulverfylte kapsler. 8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor legemidlet er en fast oral doseringsform og har et enterisk belegg Anvendelse ifølge krav 7, hvor mikrotablettene eller pelletene uten belegg har en gjennomsnittlig diameter på 300 til 000 μm.. Anvendelse ifølge krav 9, hvor den gjennomsnittlige diameter er 300 til 00 μm.

13 Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-9, hvor legemidlet inneholder en mengde av fumarsyreamidet med formel (I) per enkel dose som tilsvarer 1 til 00 mg av fumarsyre. 12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor legemidlet inneholder en mengde av fumarsyreamidet per enkel dose som tilsvarer til 300 mg av fumarsyre. 13. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-12, hvor hepatitt er valgt fra akutt hepatitt, kronisk hepatitt, toksisk hepatitt, alkohol-indusert hepatitt, viral hepatitt, gulsott, og lever insuffiens og cytomegalviral hepatitt. 14. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-12, hvor adenoviral sykdom er valgt fra adenovirale forkjølelser, adenoviral pharyngoconjunctival feber og adenoviral ophthalmia Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-12, hvor kreft er valgt fra brystkreft, tarmkreft, melanoma, primær levercelle carcinoma, adenocarcinoma, Kaposis sarcoma, prostata carcinoma, leukemi, multippel myeloma (plasmocytoma), Burkitt lymphoma og Castleman tumor. 16. Anvendelse ifølge krav 1, hvor leukemi er akutt myeloid leukemi. 17. Legemiddel omfattende et fumarsyreamid med den generelle formelen (I) hvor R 1 representerer -OR 3 eller et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR 4 -COOH bundet via en amidbinding, hvor R 3 er hydrogen, et rettkjedet eller forgrenet, valgfritt substituert C 1-24 alkylradikal, et fenylradikal eller C 6- -aralkylradikal, og R 2 representerer et D- eller L-aminosyreradikal NH-CHR -COOH bundet via en amidbinding,

14 13 hvor hver av R 4 og R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly, legemidlet er en fast oral doseringsform og har et enterisk belegg. 18. Legemiddel ifølge krav 17, hvor R 1 representerer OR 3 og R 2 representerer et L-aminosyreradikal NH-CHR -COOH, hvor R er valgt fra gruppen bestående av sidekjedene av Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar og Me-Gly. 19. Legemiddel ifølge krav 17 eller 18, hvor R 3 er metyl eller etyl.. Legemiddel ifølge krav 17, hvor R 1 representerer NH-CHR 4 -COOH og R 2 representerer NH-CHR -COOH, hvor R 4 og R kan være samme eller forskjellig og er som definert i krav Legemiddel ifølge krav 17, 18 eller, hvor R er valgt fra gruppen bestående av Gln, Asn, Lys, Arg og His Legemiddel ifølge krav 17, hvor den faste orale doseringsformen er valgt fra tabletter, belagte tabletter, mikrotabletter, pelleter eller kapsler. 23. Legemiddel ifølge krav 22, hvor mikrotablettene eller pelletene uten belegg har en gjennomsnittlig diameter på 300 til 000 μm. 24. Legemiddel ifølge krav 23, hvor den gjennomsnittlige diameter er 300 til 00 μm. 2. Legemiddel ifølge ethvert av kravene 17-24, hvor legemidlet inneholder en mengde av fumarsyreamidet med formel (I) per enkel dose som tilsvarer 1 til 00 mg av fumarsyre Legemiddel ifølge krav 17-2, hvor legemidlet inneholder en mengde av fumarsyreamidet per enkel dose som tilsvarer til 300 mg av fumarsyre.