For doseringer som ikke er praktisk mulige med denne styrken, er andre styrker av dette legemidlet tilgjengelige.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Zolmitriptan Actavis 2,5 mg smeltetabletter Zolmitriptan Actavis 5 mg smeltetabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én smeltetablett inneholder 2,5 mg zolmitriptan. Én smeltetablett inneholder 5 mg zolmitriptan. Hjelpestoffer med kjent effekt: Én 2,5 mg smeltetablett inneholder 4 mg aspartam. Én 5 mg smeltetablett inneholder 8 mg aspartam. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Smeltetablett. Zolmitriptan Actavis 2,5 mg smeltetabletter er hvite, runde, flate tabletter med diameter 7,5 mm. Zolmitriptan Actavis 5 mg smeltetabletter er hvite, runde, flate tabletter med diameter 9,5 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutt behandling av migrene med eller uten aura. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering For doseringer som ikke er praktisk mulige med denne styrken, er andre styrker av dette legemidlet tilgjengelige. Anbefalt dosering av zolmitriptan ved behandling av et migreneanfall er 2,5 mg. Det anbefales å ta zolmitriptan ved første tegn på migrene, men det er effektivt også når tablettene tas senere i forløpet. Dersom symptomene kommer tilbake i løpet av 24 timer etter en initial respons, kan man ta en ny dose.ved behov for en ny dose, bør man vente i minst 2 timer etter første dose. Hvis pasienten ikke responderer på den første dosen, er det lite sannsynlig at den andre dosen vil gi effekt ved det samme anfallet. Hvis pasienten ikke oppnår tilfredsstillende effekt med doser på 2,5 mg, kan etterfølgende anfall behandles med doser på 5 mg zolmitriptan.

2 Den totale døgndosen skal ikke overstige 10 mg. Det skal ikke tas mer enn 2 doser Zolmitriptan i løpet av en 24-timers periode. Zolmitriptan er ikke indiosert for profylaktisk bruk ved migrene. Pediatrisk populasjon (under 12 år): Sikkerhet og effekt av zolmitriptan hos barn er ikke blitt vurdert. Zolmitriptan anbefales derfor ikke til barn. Ungdom (12-17 år): En placebokontrollert klinisk studie viste ikke effekt av zolmitriptantabletter i pasienter i alderen år. Zolmitriptan anbefales derfor ikke til ungdom. Eldre (> 65 år): Sikkerhet og effekt av zolmitriptan er ikke evaluert hos individer over 65 år. Zolmitriptan anbefales derfor ikke til denne aldersgruppen. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. For pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon anbefales en maksimaldose på 5 mg i døgnet. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig ved kreatininclearance over 15 ml/min. (se pkt og 5.2). Interaksjoner som krever dosejustering (se pkt. 4.5) Anbefalt maksimumsdose er 5 mg per døgn for pasienter som tar MAO-A-hemmere. Anbefalt maksimumsdose er 5 mg zolmitriptan per døgn for pasienter som tar cimetidin. Anbefalt maksimumsdose er 5 mg per døgn for pasienter som tar spesifikke hemmere av CYP 1A2, som for eksempel fluvoksamin og kinoloner (f.eks. ciprofloksacin). Administrasjonsmåte Tabletten behøver ikke å tas med væske; tabletten plasseres på tungen, oppløses deretter umiddelbart og svelges sammen med pasientens spytt. Denne formuleringen kan benyttes når væske ikke er tilgjengelig, eller for å unngå kvalme og brekninger som kan følge inntak av tabletter med væske. En forsinkelse i absorpsjonen av zolmitriptan fra smeltetabletten kan imidlertid forekomme og dermed forsinke effekten. Blisterpakningen skal åpnes som vist på folien (tablettene skal ikke presses gjennom folien). Tabletten skal plasseres på tungen, hvor den raskt løses opp og svelges med spyttet. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Moderat eller alvorlig hypertensjon, eller ved ukontrollert mild hypertensjon.

3 Klassen 5HT 1B/1D reseptoragonister har vært assosiert med koronar vasospasme, og av den årsak er pasienter med iskemisk hjertesykdom ekskludert fra kliniske studier. Zolmitriptan Actavis anbefales derfor ikke til pasienter som har hatt hjerteinfarkt eller som har iskemisk hjertesykdom, koronar vasospasme (Prinzmetal-angina), perifer karsykdom eller pasienter som har symptomer eller tegn som svarer til iskemisk hjertesykdom. Samtidig bruk av ergotamin, derivater av ergotamin (inklusive metysergid), sumatriptan, naratriptan og andre 5HT 1B/1D reseptoragonister er kontraindisert (se pkt. 4.5 Interaksjoner). Zolmitriptan skal ikke gis til pasienter med cerebrovaskulær sykdom (CVA) eller transitoriske iskemiske anfall (TIA) i anamnesen. Zolmitriptan er kontraindisert hos pasienter med kreatininclearance under 15 ml/min. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Zolmitriptan skal kun gis til pasienter hvor det foreligger en klar migrenediagnose. Som ved annen akutt migrenebehandling, bør andre alvorlige nevrologiske lidelser utelukkes før man behandler pasienter med nydiagnostisert migrene eller migrenepasienter med atypiske symptomer. Zolmitriptan er ikke indisert ved hemiplegisk migrene, basilarismigrene eller oftalmoplegisk migrene. Slag og andre cerebrovaskulære hendelser er rapportert ved bruk av 5HT 1B/1D -agonister. Risiko for visse cerebrovaskulære komplikasjoner kan foreligge hos pasienter med migrene. Zolmitriptan bør ikke administreres til pasienter med symptomgivende Wolff-Parkinson-White syndrom eller arytmier forårsaket av andre ledningsforstyrrelser. Som med andre 5HT 1B/1D reseptoragonister, er det i meget sjeldne tilfeller rapportert om koronar vasospasme, angina pectoris og hjerteinfarkt. Zolmitriptan Actavis skal ikke gis til pasienter med risikofaktorer for iskemisk hjertesykdom (f.eks. røyking, hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, arvelig predisponert) uten en kardiovaskulær utredning (se pkt. 4.3). Man bør være spesielt oppmerksom på postmenopausale kvinner og menn over 40 år med disse risikofaktorene. En slik evaluering identifiserer imidlertid ikke alle pasienter med hjertesykdom, og i svært sjeldne tilfeller har alvorlige kardiologiske hendelser oppstått hos pasienter uten underliggende kardiovaskulær sykdom. Som for andre 5HT 1B/1D reseptoragonister, er tunghets-, spennings- eller trykkfølelse over prekordiet observert etter behandling med zolmitriptan (se pkt. 4.8). Hvis pasienten får brystsmerter eller symptomer som kan tyde på iskemisk hjertesykdom, bør det ikke tas flere doser zolmitriptan før det foreligger en adekvat medisinsk utredning. Som for andre 5HT 1B/1D reseptoragonister er det sett en forbigående økning i det systemiske blodtrykket hos pasienter med eller uten hypertensjon i anamnesen. I sjeldne tilfeller har disse stigninger i blodtrykket vært forbundet med signifikante kliniske hendelser. Den anbefalte dosen med zolmitriptan skal ikke overstiges. Uønskede effekter kan opptre hyppigere ved samtidig bruk av triptaner og urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum).

4 Serotonergt syndrom (herunder endret mental status, autonom ustabilitet og nevromuskulære avvik) er rapportert ved samtidig behandling med triptaner og selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIpreparater) eller serotonin-noradrenalin- reopptakshemmere (SNRI-preparater). Disse reaksjonene kan være alvorlige. Hvis samtidig behandling med zolmitriptan og et SSRI-preparat eller SNRI-preparat er påkrevd, anbefales adekvat monitorering av pasienten, særlig ved behandlingsstart, doseøkninger eller ved tillegg av annen serotonerg medisin (se pkt. 4.5). Langvarig bruk av alle typer smertestillende legemidler mot hodepine kan forverre hodepinen. Dersom dette erfares eller mistenkes, bør medisinsk råd søkes og behandlingen bør opphøre. Diagnosen legemiddelindusert hodepine pga overforbruk av legemidler, skal mistenkes hos pasienter som har hyppig eller daglig hodepine til tross for (eller på grunn av) regelmessig bruk av legemidler mot hodepine. Zolmitriptan Actavis inneholder aspartam, en kilde til fenylalanin. Det kan være skadelig for pasienter med fenylketonuri. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er utført interaksjonsstudier med koffein, ergotamin, dihydroergotamin, paracetamol, metoklopramid, pizotifen, fluoksetin, rifampicin og propranolol. Det ble ikke funnet klinisk relevante forskjeller i de farmakokinetiske parametre for zolmitriptan eller den aktive metabolitten. Data fra friske frivillige tyder ikke på farmakokinetisk eller klinisk signifikant interaksjon mellom zolmitriptan og ergotamin. Imidlertid er det teoretisk sett en økt risiko for spasmer i koronarkar. Samtidig administrering er derfor kontraindisert. Det anbefales å vente minst 24 timer med å administrere zolmitriptan etter tilførsel av legemidler som inneholder ergotamin. Omvendt anbefales det å vente minst 6 timer etter tilførsel av zolmitriptan før inntak av et legemiddel som inneholder ergotamin (se pkt. 4.3). Etter administrering av moklobemid, en spesifikk MAO-A hemmer, ble det vist en liten økning (26 %) i AUC for zolmitriptan, og en 3-foldig økning i AUC for den aktive metabolitten. Som en følge av dette, anbefales en maksimaldose på 5 mg zolmitriptan i døgnet til pasienter som bruker en MAO-A hemmer. Preparatene bør ikke brukes samtidig hvis moklobemid gis i høyere doser enn 150 mg to ganger daglig. Etter administrering av cimetidin, en generell P450 hemmer, økte halveringstiden for zolmitriptan med 44 % og AUC økte med 48 %. I tillegg ble halveringstiden og AUC for den aktive N-desmetyl metabolitten (183C91) fordoblet. For pasienter som står på behandling med cimetidin, anbefales en maksimaldose av zolmitriptan på 5 mg i døgnet. Basert på den totale interaksjonsprofilen kan interaksjon med spesifikke hemmere av CYP 1A2 ikke utelukkes. Derfor anbefales samme dosereduksjon for zolmitriptan ved samtidig behandling med preparater i denne gruppen, slik som fluvoksamin og kinoloner (f.eks. ciprofloksacin). Selegilin (MAO-B hemmer) og fluoksetin (selektiv serotoninreopptakshemmer, SSRI) ga ingen farmakokinetiske interaksjoner med zolmitriptan. Imidlertid er det rapportert om tilfeller som beskriver pasienter med serotonergt syndrom (herunder endret mental status, autonom ustabilitet og nevromuskulære avvik) etter bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI-preparater) eller

5 serotonin-noradrenalin- reopptakshemmere (SNRI-preparater) og triptaner (se pkt. 4.4). Som for andre 5HT 1B/1D reseptoragonister, kan zolmitriptan forsinke absorpsjonen av andre legemidler. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Sikkerheten for dette legemidlet for bruk ved human graviditet er ikke klarlagt. Evaluering av eksperimentelle dyrestudier indikerer ikke direkte teratogen effekt. Imidlertid antyder embryotoksisitetsstudier en nedsatt overlevelsesevne hos embryoet. Zolmitriptan bør kun benyttes hos gravide, dersom fordelen av behandlingen anses å oppveie den potensielle risikoen for fosteret. Amming: Studier viser at zolmitriptan passerer over i morsmelk hos diegivende dyr. Det foreligger ingen data om opptak av zolmitriptan i morsmelk hos mennesker. Forsiktighet må derfor utvises ved eventuell bruk av zolmitriptan hos kvinner som ammer. Barnets eksponering bør minimeres ved å unngå amming de første 24 timer etter tablettinntak. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Hos en liten gruppe friske frivillige så man ingen signifikant påvirkning av prestasjonsevnene i psykomotoriske tester ved doser opptil 20 mg zolmitriptan. Forsiktighet anbefales for pasienter som kjører bil eller betjener maskiner, da trøtthet og andre symptomer kan opptre ved et migreneanfall. 4.8 Bivirkninger Mulige bivirkninger er vanligvis av forbigående natur og opphører oftest spontant uten spesielle tiltak. Eventuelle bivirkninger kommer vanligvis i løpet av de 4 første timene etter at dosen er inntatt, og forekommer ikke hyppigere ved gjentatt dosering. Følgende definisjoner angir frekvensen av bivirkningene: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. Følgende bivirkninger har vært rapportert ved bruk av zolmitriptan: Hjertesykdommer: Vanlige: palpitasjoner Mindre vanlige: takykardi, lett blodtrykksstigning. Forbigående stigninger i det systemiske blodtrykket. Svært sjeldne: hjerteinfarkt, angina pectoris, koronar vasospasme. Nevrologiske sykdommer: Vanlige: Unormal eller forstyrret sansefornemmelse, svimmelhet, hodepine, hyperestesi, parestesi, trøtthet, varmefølelse. Gastrointestinale sykdommer:

6 Vanlige: abdominale smerter, kvalme, brekninger, munntørrhet. Svært sjeldne: Iskemi eller infarkt (f.eks intestinal iskemi, intestinal infarkt, miltinfarkt), som kan ses i form av blodig diaré eller abdominale smerter. Sykdommer i nyre og urinveier: Mindre vanlige: Polyuri, hyppigere vannlating. Svært sjeldne: Trengende vannlating. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Vanlige: Muskelsvakhet, myalgi. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Vanlige: Asteni, tyngdefornemmelse, tetthet, smerte eller trykkende følelse i strupe, hals, ekstremiteter eller bryst. Lidelser i immunsystemet: Sjeldne: Hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert urtikaria, angioødem og anafylaktiske reaksjoner. Noen av symptomene kan være relatert til selve migreneanfallet. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Overdosering Hos frivillige forsøkspersoner som fikk en enkeltdose på 50 mg zolmitriptan, var døsighet hyppig forekommende. Halveringstiden for zolmitriptan tabletter er 2,5-3 timer (se pkt. 5.2). Det er derfor nødvendig å holde pasienter med overdose av zolmitriptan under observasjon i minst 15 timer, eller til symptomer på overdosering opphører. Det finnes intet spesifikt antidot til zolmitriptan. Ved alvorlig forgiftning anbefales intensiv medisinsk overvåkning, inkludert sikring av frie luftveier, tilfredsstillende ventilering og oksygenering, samt kardiovaskulær overvåkning. Eventuell effekt av hemodialyse og peritoneal dialyse på serumkonsentrasjonen av zolmitriptan er ukjent. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Selektiv 5HT 1 -reseptoragonist, ATC-kode: N02CC03.

7 Virkningsmekanisme Zolmitriptan har vist seg å være en selektiv agonist for 5HT 1B/1D reseptorer som medierer vaskulær kontraksjon. Zolmitriptan har høy affinitet til rekombinante humane 5HT IB og 5HT ID reseptorer, men med liten bindingsevne til 5HT IA reseptorer. Zolmitriptan har ingen signifikant affinitet til eller farmakologisk aktivitet overfor andre 5HT reseptorer av subtypene 5HT 2, 5HT 3, 5HT 4. Det samme gjelder adrenerge, histaminerge, muskarinerge eller dopaminerge reseptorer. Farmakodynamiske effekter I dyremodeller førte zolmitriptan til vasokonstriksjon av arteria carotis.derutover tyder eksperimentelle studier på dyr at zolmitriptan hemmer både sentral og perifer aktivitet i trigeminusnerven. Dette medfører at frisetting av neuropeptidene (calcitonin gen relatert peptid (CGRP), vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) og substans P) hemmes. Klinisk effekt og sikkerhet Kliniske studier med konvensjonelle zolmitriptan tabletter er begynnende effekt tydelig etter 1 time. Deretter øker effekten på hodepine og andre migrenesymptomer som kvalme, fotofobi og fonofobi over en periode på 2-4 timer. Zolmitriptan, administrert som vanlige orale tabletter, har sammenlignbar effekt ved behandling av migrene, så vel med som uten aura, samt ved menstruasjonsrelatert migrene. Det er ikke dokumentert at zolmitriptan i vanlig tablettform kan forhindre migrene når det tas i aurafasen, og Zolmitriptan Actavis bør derfor tas i hodepinefasen av migrenen. En kontrollert klinisk studie med 696 ungdommer med migrene kunne ikke vise at zolmitriptan tabletter i doser på 2,5 mg, 5 mg og 10 mg var overlegen i forhold til placebo.effekt kunne ikke bekreftes. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Zolmitriptantabletter absorberes hurtig og godt (minst 64 %) etter peroralt inntak hos mennesker. Den gjennomsnitlige absolutte biotilgjengeligheten av modersubstansen er ca. 40 %. Det finnes en aktiv N- desmetyl metabolitt, som også er en 5HT 1B/1D reseptoragonist, og som i dyrestudier har vist 2-6 ganger høyere potens enn zolmitriptan. Hos friske forsøkspersoner som har fått en enkelt dose, viser zolmitriptan og dens aktive metabolitt, N- desmetyl metabolitten, doseproposjonal AUC og C max i doseområdet 2,5-50 mg. Absorpsjonen av zolmitriptan er rask; 75 % av C max nås hos friske frivillige innen 1 time og plasmakonsentrasjonen opprettholdes deretter på dette nivået i 4 til 5 timer etter dosering. Absorpsjonen av zolmitriptan er uavhengig av samtidig matinntak. Det er ingen holdepunkter for akkumulering ved gjentatt dosering av zolmitriptan. Plasmakonsentrasjonen av zolmitriptan og dets metabolitter er lavere de 4 første timene etter inntak under et migreneanfall sammenlignet med en migrenefri periode. Dette tyder på forsinket absorpsjon, noe som kan forklares ved gastrostase ved migreneanfall. Zolmitriptan smeltetablett ble funnet å være bioekvivalent med vanlige tabletter med hensyn til AUC og C max for zolmitriptan og dens aktive metabolitt 183C91. Kliniske farmakologidata viste at t max for

8 zolmitriptan kan oppnås senere for smeltetablettene (fra 0,6 til 5 timer, median 3 timer) sammenlignet med de vanlige tablettene (fra 0,5 til 3 timer, median 1,5 timer). T max for den aktive metabolitten (183C91) var tilsvarende for begge formuleringene (median 3 timer). Biotransformasjon og eliminasjon Zolmitriptan elimineres hovedsakelig via biotransformasjon i leveren etterfulgt av utskillelse av metabolittene i urinen. Det er 3 hovedmetabolitter: indoleddiksyre (hovedmetabolitt i plasma og urin), N-oksid- og N-desmetyl-analogene. N-desmetyl metabolitten er den eneste farmakologisk aktive metabolitten. Plasmakonsentrasjoner av N-desmetylmetabolitten er omtrent halvparten av modersubstansens, og den bidrar sannsynligvis til den terapeutiske effekten av zolmitriptan. Over 60 % av en enkeltdose skilles ut i urinen (hovedsakelig som indoleddiksyre metabolitt), mens ca. 30 % utskilles uforandret i fæces. Etter intravenøs injeksjon er gjennomsnittlig plasmaclearance ca 10 ml/min/kg. Omtrent en fjerdedel av dette er renal clearance. Renal clearance er større enn den glomerulære filtrasjonshastighet, noe som tyder på renal tubulær sekresjon. Distribusjonsvolumet etter intravenøs administrasjon er ca. 2,4 l/kg, og plasmaproteinbindingen av zolmitriptan og N- desmetylmetabolitten er lav (ca. 25 %). Gjennomsnittlig halveringstid for zolmitriptan er 2,5-3 timer. Halveringstiden for metabolittene er tilsvarende, noe som tyder på at utskillelsen er begrenset av dannelseshastigheten. Spesieller grupper Renal clearance av zolmitriptan og metabolittene ble redusert (7-8 ganger) hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med friske frivillige. AUC for zolmitriptan og den aktive metabolitten ble kun moderat forhøyet (henholdsvis 16 % og 35 %) med 1 times økning i halveringstid til 3-3,5 timer. Verdiene er innenfor de verdier som ble sett hos friske individer. Metaboliseringen av zolmitriptan er redusert ved nedsatt leverfunksjon, proporsjonalt med graden av redusert funksjon. AUC og C max økte med 226 % respektive 50 %, og halveringstiden ble forlenget til 12 timer hos individer med alvorlig nedsatt leverfunksjon sammenlignet med friske individer. Eksponeringen for metabolittene, inkludert den aktive metabolitten, var redusert. Farmakokinetikken for zolmitriptan hos eldre friske individer liknet farmakokinetikken hos yngre friske frivillige. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksisitetsstudier med singel- eller gjentatt dosering ble prekliniske effekter kun observert ved doser som langt overstiger maksimal human eksponering. Funn fra in vitro og in vivo gentoksisitetsstudier viser at gentoksiske effekter av zolmitriptan ikke kan forventes ved vanlig klinisk bruk. Ingen tumorer relevante for den kliniske anvendelsen ble sett ved karsinogenisitetsstudier hos mus og rotte. Som for andre 5HT 1B/1D reseptoragonister, bindes zolmitriptan til melanin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

9 Mannitol (E421) Kalsiumsilikat Cellulose, mikrokrystallinsk Aspartam (E951) Natriumstivelseglykolat (type A) Krysspovidon Type B Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat Smakstilsetning appelsin (inneholder maltodekstrin (mais), akasiegummi (E414), askorbinsyre (E300), butylhydroksyanisol (E320)) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakninger (aluminium/aluminium) med avtagbar folie: Pakningsstørrelser: 2, 3, 6 eller 12 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjörður Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 2,5 mg:

10 5 mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO