Hver smeltetablett inneholder 10 mg rizatriptan (som rizatriptanbenzoat) Hjelpestoff med kjent effekt: Hver smeltetablett inneholder 5,6 mg aspartam.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Rizatriptan Sandoz 10 mg smeltetabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver smeltetablett inneholder 10 mg rizatriptan (som rizatriptanbenzoat) Hjelpestoff med kjent effekt: Hver smeltetablett inneholder 5,6 mg aspartam. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Smeltetabletter Hvit til gråhvit, rund, flat tablett merket med "RZT" på den ene siden og "10" på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutt behandling av hodepinefasen av migreneanfall, med eller uten aura, hos voksne. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne (over 18 år og eldre) Anbefalt dose er 10 mg. Gjentatt dosering: Det bør gå minst 2 timer mellom hver dose, og det skal ikke tas mer enn 2 doser i løpet av 24 timer. ved hodepine som kommer tilbake innen 24 timer: Hvis hodepinen kommer tilbake etter lindring av første anfall, kan doseringen gjentas. Vær oppmerksom på dosebegrensningene ovenfor. etter manglende effekt: Effekten av gjentatt dosering for behandling av samme anfall, når initialdosen ikke har hatt effekt, er ikke undersøkt i kontrollerte studier. Hvis en pasient ikke oppnår effekt av den første dosen, bør doseringen ikke gjentas for det samme anfallet. Kliniske studier har vist at pasienter som ikke oppnår effekt av behandlingen av ett anfall, sannsynligvis vil oppnå effekt ved behandling av senere anfall. Enkelte pasienter bør få en lavere (5 mg) dose med rizatriptan, særlig følgende pasientgrupper: pasienter som behandles med propranolol. Det skal gå minst 2 timer mellom administrasjon av rizatriptan og administrasjon av propranolol (se pkt. 4.5), pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det skal gå minst 2 timer mellom hver dose, og det skal ikke tas mer enn 2 doser i løpet av 24 timer. Pediatrisk populasjon

2 Barn og ungdom (under 18 år) Sikkerhet og effekt av rizatriptan hos barn og ungdom under 18 år er ikke kartlagt. Nåværende tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men ingen anbefalt dosering kan gis. Eldre Sikkerhet og effekt av rizatriptan hos pasienter som er eldre enn 65 år, er ikke systematisk evaluert. Administrasjonsmåte Rizatriptan smeltetabletter skal ikke brukes profylaktisk. Det er ikke nødvendig å ta Rizatriptan smeltetabletter med væske. Tabletten legges på tungen, der den løser seg opp og kan svelges med spyttet. Smeltetabletter kan brukes i situasjoner der væske ikke er tilgjengelig, eller for å unngå kvalme og oppkast som kan oppstå som følge av svelging av tabletter med væske. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Samtidig administrasjon av monoaminoksidasehemmere eller bruk innen 2 uker etter avsluttet behandling med monoaminoksidasehemmere (se pkt. 4.5). Pasienter med alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Pasienter med tidligere cerebrovaskulære hendelser eller transitorisk iskemisk anfall. Moderat til alvorlig hypertensjon eller ubehandlet mild hypertensjon. Etablert koronar arteriesykdom, deriblant iskemisk hjertesykdom (angina pectoris, myokardinfarkt i anamnesen eller dokumentert stum iskemi), tegn og symptomer på iskemisk hjertesykdom eller Prinzmetals angina. Perifer vaskulær sykdom. Samtidig bruk av rizatriptan og ergotamin, ergotderivativer (deriblant metysergid) eller andre 5- HT1B/1D-reseptoragonister (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Rizatriptan skal bare gis til pasienter med klar migrenediagnose. Rizatriptan skal ikke gis til pasienter med basilarismigrene eller hemiplegisk migrene. Rizatriptan skal ikke brukes til behandling av "atypisk" hodepine, dvs. hodepine som kan være forbundet med potensielt alvorlige sykdommer (f.eks. cerebrovaskulære hendelser, sprukket aneurisme) der cerebrovaskulær vasokonstriksjon kan være skadelig. Rizatriptan kan gi forbigående bivirkninger, deriblant brystsmerter og stramninger som kan være intense og kan omfatte halsen (se pkt. 4.8). Hvis man antar at symptomene skyldes iskemisk hjertesykdom, bør ikke flere doser tas og nødvendig utredning foretas. Som ved andre 5-HT1B/1D-reseptoragonister, skal ikke rizatriptan gis uten forutgående evaluering til pasienter der uoppdaget hjertesykdom er sannsynlig eller til pasienter med risiko for koronar

3 arteriesykdom (f.eks. pasienter med hypertensjon, diabetes, samt røykere eller brukere av nikotinerstatning, menn over 40 år, postmenopausale kvinner, pasienter med grenblokk og pasienter med flere tilfeller av koronar arteriesykdom i familien). Utredning av hjertesykdom kan ikke identifisere hver eneste pasient som har hjertesykdom, og i svært sjeldne tilfeller er det blitt rapportert om alvorlige hjertekomplikasjoner hos pasienter uten underliggende kardiovaskulær sykdom ved administrasjon av 5-HT1-agonister. Rizatriptan skal ikke brukes av pasienter med etablert koronar arteriesykdom (se pkt. 4.3). 5-HT1B/1D-reseptoragonister er blitt forbundet med koronar vasospasme. I sjeldne tilfeller er det blitt rapportert myokardiskemi eller infarkt ved bruk av 5-HT1B/1D-reseptoragonister, deriblant rizatriptan (se pkt. 4.8). Andre 5-HT1B/1D-agonister (f.eks. sumatriptan) skal ikke brukes sammen med rizatriptan (se også pkt. 4.5). Det anbefales å vente minst 6 timer etter bruk av rizatriptan før administrasjon av ergotaminer (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin eller metysergid). Det bør gå minst 24 timer etter administrasjon av et ergotaminholdig preparat før rizatriptan gis. Det ble ikke observert additiv vasospastisk effekt i en klinisk farmakologistudie der peroral rizatriptan og parenteral ergotamin ble gitt til 16 friske menn, men teoretisk er slik effekt mulig (se pkt. 4.3). Serotonergt syndrom (deriblant endret mental status, autonom ustabilitet og neuromuskulære abnormaliteter) er blitt rapportert etter samtidig behandling med triptaner og selektive serotonerge reopptakshemmere (SSRIer) eller serotonerge noradrenalinreopptakshemmere (SNRIer). Disse reaksjonene kan være alvorlige. Hvis samtidig behandling med rizatriptan og en SSRI eller SNRI er klinisk berettiget, anbefales nødvendig observasjon av pasienten, spesielt ved oppstart av behandling, ved doseøkning eller når behandlingen omfatter ytterligere serotonerge legemidler (se pkt. 4.5). Bivirkninger kan opptre hyppigere ved samtidig bruk av triptaner (5HT1B/1D reseptor agonister) og urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum). Angioødem (f.eks. ødem i ansikt, tunge og svelg) kan forekomme hos pasienter som behandles med triptaner, slik som rizatriptan. Hvis angioødem i tunge eller svelg oppstår, skal pasienten holdes under medisinsk oppsyn til symptomene er forsvunnet. Behandlingen skal avsluttes umiddelbart og erstattes med et virkestoff som tilhører en annen legemiddelgruppe. Mulighet for interaksjoner bør vurderes når rizatriptan gis til pasienter som også tar CYP 2D6 substrater (se pkt. 4.5). Legemiddelindusert hodepine på grunn av overforbruk Langvarig bruk av ethvert smertestillende legemiddel til bruk mot hodepine, kan medføre en forverring av hodepinen. Hvis denne situasjonen oppstår eller mistenkes, bør lege kontaktes og behandling seponeres. Ved overforbruk av smertestillende bør diagnosen legemiddelindusert hodepine mistenkes dersom pasienten har daglig hodepine til tross for (eller på grunn av) regelmessig inntak av smertestillende midler mot hodepine. Fenylketonuri: Pasienter med fenylketonuri bør informeres om at Rizatriptan smeltetabletter inneholder aspartam (E 951), en kilde til fenylalanin. Kan være skadelig for personer med fenylketonuri. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

4 Ergotamin, ergotderivater (inkludert metylsergid), andre 5 HT1B/1D-reseptoragonister: På grunn av en additiv effekt ved samtidig bruk av rizatriptan og ergotamin, ergotderivativer (inkludert metylsergid) eller andre 5 HT1B/1D-reseptoragonister (f.eks. sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) øker risikoen for koronar arterievasokonstriksjon og hypertensive effekter. Denne kombinasjonen er kontraindisert (se pkt. 4.3). Monoaminoksydasehemmere: Rizatriptan metaboliseres hovedsakelig via monoaminoksidase A (MAO-A). Plasmakonsentrasjonen av rizatriptan og dets aktive N-monodesmetylmetabolitt økte når det ble gitt samtidig med en selektiv, reversibel MAO-A-hemmer. Lignende eller mer uttalt effekt er forventet med ikke-selektive, reversible (f.eks. linezolid) og irreversible MAO-hemmere. På grunn av risiko for koronar arterievasokonstriksjon og hypertensive episoder er administrasjon av rizatriptan til pasienter som tar MAO-hemmere kontraindisert (se pkt. 4.3). Betablokkere: Plasmakonsentrasjonen av rizatriptan kan øke når det gis samtidig med propranolol. Denne økningen skyldes sannsynligvis første-passasje metabolsk interaksjon mellom de to preparatene, siden MAO-A spiller en rolle i metaboliseringen av både rizatriptan og propranolol. Denne interaksjonen fører til en gjennomsnittlig økning i AUC og Cmax på %. Pasienter som behandles med propranolol, skal ha en rizatriptandose på 5 mg (se pkt. 4.2). En interaksjonsstudie viser at nadolol og metoprolol ikke ga endringer i plasmakonsentrasjonen av rizatriptan. Selektive serotonerge reopptakshemmere (SSRIer) / serotonerge norepinefrinreopptakshemmere (SNRIer) og serotonergt syndrom: Det foreligger rapporter som beskriver pasienter med symptomer som samsvarer med serotonergt syndrom (inkludert endret mental status, autonom ustabilitet og neuromuskulære abnormaliteter) som følge av samtidig behandling med triptaner og selektive serotonerge reopptakshemmere (SSRIer) eller serotonerge noradrenalinreopptakshemmere (SNRIer) og triptaner (se pkt. 4.4). In vitro-studier indikerer at rizatriptan hemmer cytokrom P450 2D6 (CYP 2D6). Kliniske interaksjonsdata er ikke tilgjengelige. Muligheten for interaksjon bør vurderes når rizatriptan gis til pasienter som behandles med CYP 2D6-substrater. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikkerheten ved bruk av rizatriptan under graviditet hos mennesker er ikke klarlagt. Dyrestudier indikerer ikke skadelige effekter, med hensyn til utvikling av embryo eller foster eller svangerskapsforløp, fødsel og postnatal utvikling, ved dosenivåer som overskrider terapeutiske dosenivåer. Negative resultater fra dyrestudier betyr ikke nødvendigvis fravær av skadelige effekter på humane fostre. Rizatriptan bør derfor ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig. Amming Studier på rotter indikerer svært høy overgang av rizatriptan til melk. En forbigående, svært liten reduksjon i kroppsvekten til rotteunger før avvenning ble kun sett der mordyrets systemiske eksponering var langt høyere enn maksimalt eksponeringsnivå for mennesker. Det finnes ikke data for mennesker. Det må derfor utvises forsiktighet når rizatriptan gis til kvinner som ammer. Eksponering av spedbarn bør derfor minimeres ved å unngå amming i 24 timer etter behandling.

5 Fertilitet Effekt på fertilitet hos mennesker er ikke studert. Dyrestudier indikerer kun minimale effekter på fertilitet ved plasmakonsentrasjoner som er mye høyere enn terapeutiske doser hos mennesker (mer enn 500 ganger høyere). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Migrene eller behandling med rizatriptan kan gi søvnighet hos noen pasienter. Svimmelhet er også blitt rapportert hos enkelte pasienter som behandles med rizatriptan. Pasienter bør derfor vurdere sin evne til å utføre komplekse oppgaver under migreneanfall og etter administrasjon av rizatriptan. 4.8 Bivirkninger I kontrollerte studier med varighet opptil ett år, ble rizatriptan (tablett og smeltetablett) studert hos mer enn 8630 voksne pasienter. De vanligste bivirkningene som er evaluert i kliniske studier, er svimmelhet, søvnighet og asteni/tretthetsfølelse. Følgende bivirkninger er evaluert i kliniske studier og/eller er rapportert etter markedsføring: Svært vanlig ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: overfølsomhetsreaksjon, anafylaksi/anafylaktoide reaksjon Psykiske lidelser Vanlige: søvnløshet Mindre vanlige: desorientering, nervøsitet Neurologiske sykdommer Vanlige: svimmelhet, søvnighet, parestesier, hodepine, hypoestesi, redusert mental årvåkenhet Mindre vanlige: ataksi, vertigo, smaksforstyrrelser/vond smak, tremor, synkope Ikke kjent: anfall, serotonergt syndrom Øyesykdommer Mindre vanlige: tåkesyn Hjertesykdommer Vanlige: palpitasjon Mindre vanlige:arytmi, EKG-forandringer, takykardi Sjeldne: cerebrovaskulær hendelse (de fleste av disse bivirkningene er blitt rapportert hos pasienter med risiko for koronar arteriesykdom), bradykardi Ikke kjent: myokardiskemi eller infarkt (de fleste av disse bivirkningene er blitt rapportert hos pasienter med risiko for koronar arteriesykdom) Karsykdommer Mindre vanlige: hypertensjon, hetetokter Ikke kjent: perifer vaskulær iskemi Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: ubehag i svelget Mindre vanlige:dyspné Sjeldne: pipende pust

6 Gastrointestinale sykdommer Vanlige: kvalme, munntørrhet, oppkast, diaré, dyspepsi Mindre vanlige: tørst Ikke kjent: iskemisk kolitt Hud- og underhudssykdommer Vanlige: rødme Mindre vanlige: pruritus, urtikaria, angioødem (f.eks. ødem i ansikt og svelg samt hevelse i tunge), (for angioødem, se også pkt. 4.4), utslett, svette Ikke kjent: toksisk epidermal nekrolyse Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige: tyngdefølelse med varierende lokalisering, nakkesmerter, stivhet Mindre vanlige:anspenthet med varierende lokalisering, muskelsvakhet, smerter i ansikt, myalgi Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: asteni/tretthet (fatigue), smerter i mage eller bryst Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Rizatriptan 40 mg (som enkeltdose eller fordelt på to doser med 2 timers intervall) ble vanligvis godt tolerert av over 300 voksne pasienter. Svimmelhet og søvnighet var de vanligste legemiddelrelaterte bivirkningene. I en klinisk farmakologisk studie hvor 12 voksne forsøkspersoner fikk kumulative doser på totalt 80 mg rizatriptan (gitt over 4 timer), opplevde 2 av personene synkope og/eller bradykardi. Den ene (kvinne, 29 år) kastet opp, fikk bradykardi og ble svimmel 3 timer etter å ha tatt totalt 80 mg rizatriptan (gitt over 2 timer). Tredje grads AV-blokk som responderte på atropin, ble observert 1 time etter at de øvrige symptomene startet. Den andre (mann, 25 år) opplevde forbigående svimmelhet, synkope, inkontinens og en 5 sekunders systolisk pause (EKG-monitorert) umiddelbart etter en smertefull venepunktur. Venepunkturen kom 2 timer etter inntak av totalt 80 mg rizatriptan (gitt over 4 timer). Basert på rizatriptans farmakologi vil dessuten hypertensjon eller andre alvorligere kardiovaskulære symptomer kunne oppstå etter overdosering. Gastrointestinal tømming (f.eks. mageskylling etterfulgt av aktivt kull) bør overveies ved mistanke om overdosering med rizatriptan. Klinisk observasjon og EKG-monitorering bør fortsette i minst 12 timer, selv om kliniske symptomer ikke er sett. Effekten av hemo- eller peritonealdialyse på serumkonsentrasjonene av rizatriptan er ikke kjent. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: analgetika; migrenemiddel, preparat: selektiv serotonerg agonist (5- HT1B/D).

7 ATC-kode: N02CC04 Virkningsmekanisme: Rizatriptan bindes selektivt med høy affinitet til 5-HT1B- og 5-HT1D-reseptorer hos mennesker og har liten eller ingen effekt eller farmakologisk aktivitet på 5-HT2 eller 5-HT3-reseptorer; adrenerge alfa1-, alfa2- eller betareseptorer; D1- og D2-reseptorer, dopaminerge reseptorer, histaminerge H1-reseptorer; muskarinerge reseptorer; eller benzodiazepinreseptorer. Den terapeutiske aktiviteten til rizatriptan ved behandling av migrenehodepine kan tilskrives at den virker som en agonist på 5-HT1B- og 5-HT1D-reseptorer på de ekstracerebrale intrakranielle blodårene som man mener blir utvidet under et anfall, og på de trigeminale sensoriske nervene som innerverer dem. Aktivering av disse 5-HT1B- og 5-HT1D-reseptorene kan føre til konstriksjon av de intrakranielle blodårene som forårsaker smerten, og hemmer frigjøring av neuropeptider som fører til mindre inflammasjon i følsomme vev og reduserer sentral smerteoverføring i trigeminusnerver. Farmakodynamiske effekter: Voksne Effekten av rizatriptan smeltetabletter i akuttbehandling av migreneanfall ble fastslått i 4 randomiserte, placebokontrollerte multisenterstudier med lignende utforming som studiene med rizatriptantabletter. I én studie (n=311) var responsraten ca. 66 % for pasienter behandlet med rizatriptan 5 mg og 10 mg 2 timer etter dosering, sammenlignet med 47 % i placebogruppen. I en større studie (n=547) var responsraten 59 % hos pasienter behandlet med rizatriptan smeltetabletter 5 mg og 74 % etter 10 mg 2 timer etter dosering, sammenlignet med 28 % i placebogruppen. Rizatriptan smeltetabletter bedret også funksjonsevnen og lindret kvalmen, fotofobien og fonofobien som følger med et migreneanfall. En signifikant effekt på smertelindring ble observert så tidlig som 30 minutter etter dosering i én av de to kliniske studiene for 10 mg (se også pkt. 5.2). Basert på studier med orale tabletter kan man fastslå at rizatriptan er effektiv i behandlingen av migrene ved menstruasjon, dvs. migrene som inntreffer innen 3 dager før eller etter menstruasjonsstart. Ungdom (12-17 år) Effekten av rizatriptan smeltetabletter hos pediatriske pasienter (12-17 år) ble undersøkt i en multisenter, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, parallell gruppestudie (n=570). Det var et krav at pasientpopulasjonen var historiske ikke-respondere til behandling med NSAIDs og paracetamol. Pasienter med kvalifiserende migrene hodepine fikk administrert placebo eller rizatriptan innen 30 minutter etter start av anfall. Pasienter som ikke responderte på placebo i løpet av 15 minutter, behandlet et enkelt migreneanfall med enten placebo eller rizatriptan. Et vektbasert doseringsregime ble benyttet; pasienter mellom 20 kg og 40 kg fikk 5 mg rizatriptan, mens pasienter 40 kg fikk 10 mg rizatriptan. I denne utvidede populasjonsstudien ble det observert en forskjell på 9 % mellom aktiv behandling og placebo for det primære effektendepunktet smertefrihet (reduksjon fra moderat eller sterke smerter til ingen smerter) 2 timer etter behandling (31 % for rizatriptan vs. 22 % for placebo (p=0,025)). Ingen signifikant forskjell for det sekundære endepunktet smertelindring (reduksjon fra moderate eller sterke smerter til lette eller ingen smerter) ble funnet. Barn (6-11 år) Effekten av rizatriptan smeltetabletter ble også undersøkt hos pediatriske pasienter i aldersgruppen 6 til 11 år i den samme akutte placebokontrollerte studien (n=200). Prosentandelen av pasientene som oppnådde smertefrihet 2 timer etter behandling var ikke statistisk signifikant forskjellig hos pasienter

8 som ble behandlet med rizatriptan smeltetabletter 5 og 10 mg sammenliknet med dem som fikk placebo (39,8 % vs. 30,4 %, p=0,269). Med rizatriptan smeltetabletter kan migrenepasienter behandle migreneanfall uten å måtte svelge væske. Dette gjør at pasienten kan ta medisinen tidligere, for eksempel når væske ikke er tilgjengelig, og unngå mulig forverring av gastrointestinale symptomer ved å svelge væske. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Rizatriptan absorberes raskt og fullstendig etter peroral administrering. Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet av tabletten er ca %, og gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) nås etter ca. 1,58 timer (Tmax). Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon etter administrasjon av rizatriptan som smeltetablett er forsinket med minutter i forhold til tabletten. Effekt av mat: Effekten av mat på absorpsjon av rizatriptan fra smeltetabletten er ikke blitt studert. For rizatriptantabletter forsinkes Tmax ca. 1 time når tablettene administreres etter mat. En ytterligere forsinkelse i absorpsjon av rizatriptan kan forekomme når smeltetabletten administreres etter måltider. Distribusjon Rizatriptan bindes bare i liten grad til plasmaproteiner (14 %). Distribusjonsvolumet er ca. 140 liter hos menn og 110 liter hos kvinner. Biotransformasjon Rizatriptan metaboliseres hovedsakelig via oksidativ deaminering av monoaminoksidase-a (MAO-A) til en indoleddiksyremetabolitt som ikke er farmakologisk aktiv. Metabolitten N- monodesmetylrizatriptan som virker på 5-HT1B/1D-reseptorer på linje med morsubstansen, dannes bare i liten grad og bidrar ikke signifikant til rizatriptans farmakodynamiske aktivitet. Plasmakonsentrasjonen av N-monodesmetylrizatriptan er ca. 14 % av morsubstansen, og den elimineres på samme måte. Andre mindre metabolitter er N-oksydet, 6-hydroksyforbindelser og sulfatkonjugatet av 6-hydroksymetabolitten. Ingen av disse mindre metabolittene er farmakologisk aktive. Etter peroral administrering av 14 C-merket rizatriptan, utgjør rizatriptan ca. 17 % av den sirkulerende radioaktiviteten i plasma. Eliminasjon Hos menn øker AUC proporsjonalt med dosen og hos kvinner tilnærmet proporsjonalt etter en intravenøs dose på mikrogram/kg. Ved peroral administrering øker AUC nesten proporsjonal med dosen i doseringsområdet 2,5 10 mg. Halveringstiden til rizatriptan i plasma hos menn og kvinner er gjennomsnittlig 2 3 timer. Plasmaclearance av rizatriptan er gjennomsnittlig ca ml/min hos menn og ca ml/min hos kvinner. Ca % av dette er nyreclearance. Etter en peroral dose med 14 C-merket rizatriptan utskilles ca. 80 % av radioaktiviteten i urinen, og ca. 10 % av dosen utskilles i fæces. Dette viser at metabolittene primært utskilles via nyrene. I samsvar med førstepassasje-metabolismen utskilles ca. 14 % av en peroral dose via urinen som uendret rizatriptan, mens 51 % utskilles som indoleddiksyremetabolitten. Ikke mer enn 1 % blir utskilt i urinen som den aktive N-monodesmetylmetabolitten. Hvis rizatriptan blir gitt i henhold til maksimal angitt dosering, blir det ingen akkumulasjon av virkestoffet i plasma fra dag til dag. Pasientfaktorer Følgende data er basert på studier med rizatriptantabletten.

9 Pasienter med migreneanfall: Et migreneanfall påvirker ikke farmakokinetikken til rizatriptan. Kjønn: AUC for rizatriptan (10 mg peroralt) var ca. 25 % lavere for menn enn for kvinner, og Cmax var 11 % lavere. Tmax var omtrent lik. Denne tydelige farmakokinetiske forskjellen hadde ingen klinisk betydning. Eldre: Plasmakonsentrasjonen av rizatriptan hos eldre (65 til 77 år) etter tablettadministrering var lik plasmakonsentrasjonen hos yngre. Pediatrisk populasjon: En farmakokinetisk studie av rizatriptan (formulert som smeltetablett) ble utført i pediatriske migrenepasienter i alderen 6 til 17 år. Gjennomsnittlig eksponering etter administrering av en enkelt dose 5 mg rizatriptan smeltetablett hos pasienter som veide kg eller 10 mg rizatriptan smeltetablett hos pasienter som veide 40 kg var henholdsvis 15 % lavere og 17 % høyere sammenliknet med eksponering etter administrering av en enkelt dose 10 mg rizatriptan smeltetablett hos voksne. Den kliniske relevansen av disse forskjellene er uklar. Redusert leverfunksjon (Child-Pugh's score 5 6): Plasmakonsentrasjonen av rizatriptan etter peroral dosering til pasienter med redusert leverfunksjon forårsaket av mild alkoholisk levercirrhose, var lik plasmakonsentrasjonen hos unge forsøkspersoner (menn og kvinner). Signifikant økning i AUC (50 %) og Cmax (25 %) ble sett hos pasienter med moderat redusert leverfunksjon (Child Pugh's score 7). Farmakokinetikken er ikke studert hos pasienter med Child Pugh's score >7 (alvorlig redusert leverfunksjon). Nedsatt nyrefunksjon: AUC for rizatriptan hos pasienter med redusert nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min/1,73 m 2 ), var ikke signifikant forskjellig fra AUC hos friske forsøkspersoner. Hos hemodialysepasienter (kreatininclearance <10 ml/min/1,73 m 2 ) var AUC for rizatriptan ca. 44 % høyere enn hos pasienter med normal nyrefunksjon. Maksimal plasmakonsentrasjon av rizatriptan hos pasienter med alle grader av redusert nyrefunksjon, var lik konsentrasjonen hos friske forsøkspersoner. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet, reproduksjons- og utviklingstoksisitet, sikkerhetsfarmakologi, og farmakokinetikk og metabolisme. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kalsiumsilikat Krysspovidon type A Silika. kolloidal vannfri Cellulose, silisifisert mikrokrystallinsk Mannitol (E421) Aspartam (E951) Magnesiumstearat Sweet Orange Flower (arabisk gummi E414, askorbionsyre E300, etylbutyrat, maltodekstrin, appelsinolje)

10 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Al//Al blisterpakninger: 2, 3, 6, 12, 18 smeltetabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN (MT) Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO