Revmatiske sykdommer.fra bademedisin til immunologisk basert behandling

Størrelse: px

Begynne med side:

Download "Revmatiske sykdommer.fra bademedisin til immunologisk basert behandling"

Bendik Anton Stene
8 år siden
Visninger:

1 Revmatiske sykdommer.fra bademedisin til immunologisk basert behandling Ø Y S T E I N F Ø R R E P R O F E S S O R E M E R I T U S U N I V E R S I T E T E T I O S L O

2 Revmatiske sykdommer Inflammatoriske revmatiske leddsykdommer Systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter Revmatiske sykdommer som ikke skyldes inflammasjon

3 Inflammatoriske revmatiske ledd sykdommer Kronisk leddgikt hos voksne(revmatoid artritt) Barneleddgikt (Juvenile Idiopatisk arthritis) Mb.Bekhterew (Ankyloserende spondylitt) Psoriasis artritt

4 Revmatoid artritt Affiserer ca av den voksne norske befolkning En sykdom som karakteriseres av kronisk betennelse i leddene på hender og føtter.affiserer symmetrisk. Autoantistoffene revmatoid faktor(igm-rf) og anticitrullinert-protein antistoff( ACPA) er begge assosiert med en dårlig prognose.begge autoantistoffene øker inflammasjonen når de reagerer med sine antigener:igg og citrullinerte proteiner

Autoantistoffene revmatoid faktor(igm-rf) og anticitrullinert-protein antistoff( ACPA) er begge

6 Juvenil Idiopatisk Artritt(Barneleddgikt) Definisjon:Kronisk artritt i ett eller flere ledd som har vart i minst 6 uker hos et barn som er yngre enn 16 år ved start av sykdommen God prognose hvis få ledd er affisert Ca har barneleddgikt i landet vårt

et barn som er yngre enn 16 år ved start av sykdommen God

7 Juvenile idiopatisk artritt: Vekstforstyrrelser

8 Juvenile rheumatoid arthritis: band keratopathy, eye

9 Systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter Systemisk Lupus Erythematosus(SLE) Myositter Skleroderma Vaskulitter

10 Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) Definisjon: SLE er en inflammatorisk multisystemsykdom med mange kliniske symptomer,men med en kjerne av karakteristiske manifestasjoner som solintoleranse uttalt tretthet og autoantistoffer

symptomer,men med en kjerne av karakteristiske

11 Systemic lupus erythematosus: rash and erythema, face

12 Tidligere behandlingsmåter

13 Bademedisin og Fysioterapi Kurbadene i Sandefjord,Modum og Larvik som startet opp årene var det eneste tilbudet til mennesker med vondter og revmatiske sykdommer. Badene var forløpere for dagens oppvarmede basseng.de startet også den moderne fysioterapien. Bademedisin og fysioterapi er begge fremdeles viktige i behandlingen av revmatikere,til tross for bruken av immunologisk baserte effektive legemidler Kurbadlegene var forløpere for dagens revmatologer.de arbeidet for å få etablert Revmatismesykehus og revmatologiske avdelinger rundt omkring i Norge

Bademedisin og fysioterapi er begge fremdeles viktige i behandlingen av revmatikere,til tross for bruken av immunologisk baserte effektive

14 Badelegene var lavest i legehierarkiet Prof Salvesen,kongens livlege sa: først kommer sykehuslegene,så praktiserende leger,så militærleger,så ingenting,så ingenting,så badelegene.

15 Tidligere brukte anti-revmatiske midler Gullsalter og Cuprimine(D-penicillamine) brukes ikke lenger pga lite eller ingen virkning,men store bivirkninger

16 Patogenese ved inflammatoriske revmatiske sykdommer S Y K D O M S M E K A N I S M E R

17 Sykdomsutviklingen ved revmatoid artritt Normal Knee Joint Early RA Neutrophils Bone Cartilage Capsule Hyperplastic synovial membrane Capillary formation Hypertrophic synoviocyte T cells B cells Established RA Neutrophils Synovial membrane Synoviocytes Plasma cell Synovial villi Extensive angiogenesis Eroded bone Pannus

Hypertrophic synoviocyte T cells B cells Established RA Neutrophils Synovial

18 Genetikkens betydning for oppklaring av nye patogenetiske mekanismer

19 Fra gen til protein

20 Cytokiner Cytokiner er små proteiner som er viktige i celle signaleringen.de frigjøres fra noen celler og affiserer aktiviteten til andre celler. De inkluderer kjemokiner,interferoner,interlevkiner og tumor- nekrose- faktor(tnf) De produseres av immunceller(bogt),makrofager,mastceller og fibroblaster De virker ved å binde seg til spesifikke reseptorer.er spesielt viktige i immunsystemet.de regulerer celleresponser som f.eks inflammasjon

De inkluderer kjemokiner,interferoner,interlevkiner og tumor- nekrose- faktor(tnf) De produseres av

21 Initiation Cytokiner er meget viktige for patogenesen ved revmatoid artritt 1. Non-Ag- specific- innate immunity LPS receptor TLR MBL APC 2. Ag- specific HLA Ag TCR T cytokines Regulation and progression of immune response Activation of B cells cytokines Proliferation of synovial cells CRP Recruitment of lymphocytes and macrophages Inflammation and joint destruction Production of autoantibodies (RF), ACPA complement activation Activation of osteoclasts NO, PG Production of enzymes (MMPs, collagenase, stromelysin) Adhesion molecule activation, phagocytosis,

22 Overview of proinflammatory and antiinflammatory molecules hos friske Proinflammatory IL-1, TNF, IFN IL-12, IL-15, IL-17, IL-18 Chemokines TGF Il-6 IL-16 Antiinflammatory IL-1ra, sil-1 RII, stnf RI/II IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL- 18bp IL IFN

23 Imbalances in cellular and cytokine patterns are causing rheumatoid arthritis Th2 IL-1ra TNF sri/ii Th1 IL-1 TNF IL-18 IL-18bp MMP TIMP RANKL OPG

24 Immunbiologiske midler ved inflammatoriske revmatiske sykdommer

25 TNF and TNF Receptors Activated macrophage Target cell TNF Signal

26 S S S S Etanercept (Enbrel) S S S S S S S S C H 3 C H 2 Fc Region of Human IgG1 Extracellular Domain of Human p75 TNF Receptor Dosage: 25 mg x 2 s.c. per week

Mouse Protein Adalimumab Adalimumab (D2E7) (Humira)

27 Generations of TNF- Antibodies 3rd Humanized 4th Fully Human 1st Murine 2nd Chimeric No Mouse Protein 5 10% Mouse Protein Adalimumab Adalimumab (D2E7) (Humira) 25% Mouse Protein 100% Mouse Protein Infliximab (Remicade)

28 Principles of anti-cytokine treatment Inflammatory cytokine Cytokine receptor Inflammatory signal Monoclonal antibody Soluble receptor No signal Monoclonal antibody Receptor antagonist No signal Anti-inflammatory cytokine Suppression of inflammatory cytokines

29 Mean Change Primary X-ray Analysis Mean Change in Total Sharp Score P 0.01 vs. placebo P vs. placebo Weeks Placebo + MTX Adalimumab (D2E7) 20 mg weekly + MTX Adalimumab (D2E7) 40 mg eow + MTX

30 Depletion of CD20+ B-cells Rituximab(Mabthera) selectively depletes CD20+ B cells (Shaw et al, 2003; Silverman & Weisman, 2003)

31 Oversikt over de viktigste immunbiologiske midler Anti-TNFα Midler Anti-IL1 Midler Anti-IL6-Receptor Anti-RANKL Anti-CD20 RA,JIA,AS,PsA RA,JRA JRA,RA,AdStill,Takayasu Osteoporose RA,SLE,Wegener,Bcelle lymfomer

32 Konklusjon De immunologisk baserte legemidler har revolusjonert behandlingen av de inflammatoriske revmatiske leddsykdommene Man har også lovende resultater når det gjelder systemiske bindevevssykdommer som f.eks SLE samt vaskulitter Prinsippene er at cytokiner nøytraliseres og nøkkelceller elimineres eller hemmes ved hjelp av spesifikke monoklonale antistoffer og andre molekyler som hemmer immunsystemet

37 Single- nucleotid Polymorphism(SNP) SNP er spredt utover hele genomet og kan være markører for gener som er assosiert med sykdommer som f.eks revmatoid artritt En SNP kan forandre aminosyresekvenen til et protein,men behøver ikke å gjøre det

38 Single-Nucleotide Polymorphism(SNP)

39 Genetikken er meget viktig når det gjelder oppklaringen av nye sykdomsmekanismer Man gjør først Genome-Wide Association Study(GWAS) på DNA fra Sykdom(RA) og Kontroller Her undersøkes hele genomet hos forskjellige individer mhp mange genetiske varianter for å se om en eller annen variant er assosiert med et bestemt karaktærtrekk,f.eks en bestemt sykdom,her RA. De genetiske variantene er oftest såkalte Singel Nukleotid Polymorfismer(SNP).Man tester for ca 1 million av disse.en SNP er en «DNA-Sekvens- Variasjon» som forekommer når et Singel Nukleotid- A,T,C,G-i genomet er forskjellig hos individer av

40 Gener ved revmatoid artritt Ved såkalte GWAS studier(genom-wide Association Studies), undersøkes hele genomet mhp genetiske varianter(snps). GWAS fokuserer på assosiasjoner mellom singel nukleotid polymorfismer(snp) og karatærtrekk som RA. Man er avhengig av store pasientgrupper og store kontrollgrupper for å oppnå sterk statistisk signifikans En SNP er en «DNA-sekvens-variasjon» som forekommer når et Singel Nukleotid-A,T,C,G-i genomet er forskjellig hos individer av samme species eller hos parrede kromosomer

41 Genetiske assosiasjoner i RA,metaanalyser av 18 europeiske GWAS studier

Like dokumenter

Revmatiske sykdommer hos barn og ungdom

Revmatiske sykdommer hos barn og ungdom Grunnleggende og nytt Helga Sanner November 2012 Artritt -leddbetennelse Hevelse Varme Nedsatt bevegelse Smerter Halting Leddsmerte trenger ikke å bety leddbetennelse