Revmaprøver, hva sier de oss?

Transkript

1 Revmaprøver, hva sier de oss? - med fokus på anti-ccp og RF Silje Watterdal Syversen Lege, PhD Revmatologisk avdeling, Diakonhjemmet Sykehus Kontaktinfo: s.w.syversen@gmail.com

2 Innhold Kort intro til revmatiske sykdommer med fokus på RA Hva menes med revmaprøver? Antistoffer ved RA Bakgrunn: Anti-CCP og RF testene Sensitivitet og spesifisitet Historien bak testene, epitoper og patofysiologisk betydning Ulike testmetoder Indikasjoner for prøvetaking og tolking av prøveresultater Prediksjon Diagnose Prognose Behandling Oppsummering og take home message

3 Revmatiske sykdommer Betennelsesaktige (inflammatoriske) Leddsykdom Revmatoid artritt Ankyloserende spondylitt Psoriasisartritt Artrose - slitasjegikt brusksykdom Bløtdelsrevmatisme Smertesyndromer Fibromyalgi Systemiske bindevevs- Sykdommer og vaskulitter Andre Revmatiske symptomer ved ikke-revmatiske sykdommer (Eks urinsyregikt)

4 Revmatiske sykdommer Betennelsesaktige (inflammatoriske) Leddsykdom Revmatoid artritt - Ankyloserende spondylitt - Psoriasisartritt Artrose - slitasjegikt brusksykdom Bløtdelsrevmatisme Smertesyndromer Fibromyalgi Systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter Andre Revmatiske symptomer ved ikke-revmatiske sykdommer (Eks urinsyregikt)

5 Revmatiske sykdommer leddsykdom Betennelsesaktige (inflammatoriske) Leddsykdom Revmatoid artritt Ankyloserende spondylitt Psoriasisartritt Systemiske bindevevs- Sykdommer og vaskulitter Leddsykdom Inflammasjon i perifere ledd (artritt), sener (tendinitt), senefester (entesitt) eller i ryggsøylen (spondylartritt)

6 Revmatiske sykdommer psoriasisartritt Betennelsesaktige (inflammatoriske) Leddsykdom Revmatoid artritt Ankyloserende spondylitt Psoriasisartritt En inflammatorisk revmatisk sykdom bestående av psoriasis og artritt eller spondylartritt Systemiske bindevevs- Sykdommer og vaskulitter

7 Revmatiske sykdommer Ankyloserende spondylitt Betennelsesaktige (inflammatoriske) Leddsykdom Revmatoid artritt Ankyloserende spondylitt Psoriasisartritt Systemiske bindevevs- Sykdommer og vaskulitter Kronisk inflammatorisk revmatisk sykdom med i hovedsak affeksjon av ryggen Leddbetennelser og senefestebetennelser (entesitt) er vanlig Ileosakralleddsartritt HLA-B 27

8 Revmatiske sykdommer Revmatoid artritt (RA) Betennelsesaktige (inflammatoriske) Leddsykdom Revmatoid artritt Ankyloserende spondylitt Psoriasisartritt Systemiske bindevevs- Sykdommer og vaskulitter Kronisk sykdom Karakterisert av leddbetennelse Flere ledd Symmetrisk Små ledd i hender og føtter Forekomst i Norge ca 0.5% Kvinner 2-3 x hyppigere Alle aldre (vanligst år)

9 Revmatiske sykdommer Systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter Betennelsesaktige (inflammatoriske) Multiorgansykdommer Leddsykdom Revmatoid artritt Ankyloserende spondylitt Psoriasisartritt Systemiske bindevevs- Sykdommer og vaskulitter

10 Lunge Pleuritt Lungefibrose Infiltrater Ledd Artritt Tendinitt Hjerte Perikarditt, myocarditt Multiorgansykdommer Kar Vaskulitt vaskulopati Hud og slimhinner Vaskulitt Solømfientlighet Håravfall Sicca Blod Penier og tromboser Nyrer Nefritt, proteinuri, nyresvikt Andre!! inkl øye og nerver

11 Hva menes med revmaprøver? Betennelsesaktige (inflammatoriske) Leddsykdom Revmatoid artritt (RF, anti-ccp) Ankyloserende spondylitt (HLA B27) Psoriasisartritt Revmatoid faktor og anti-ccp HLA B27 ANA ANCA Systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter (ANA, ANCA)

12 Sensitivitet og spesifisitet Det viktigste først! SpIN SnOUT

13 Befolkning HLA-B27 AS HLA-B27 Gentest Høy sensitivitet, lav spesifisitet Av alle HLA-B27 positive har 5-10 % AS 90-95% av alle med AS er positive for HLA-B27

14 ANCA Anti-nøytrofilt cytoplasma antistoffer To typer: PR3 ANCA (c ANCA): Høy spesifisitet for GPA (Wegner) MPO ANCA (p ANCA): Mer uspesifikk, forekommer ved flere ulike bindevevssykdommer, vaskulitter og andre autoimmune sykdommer Tas på indikasjon! Nefritt, lungefortetninger, ØNH, uavklarte inflammasjonstilstander

15 ANA Antinukleære antistoffer Tas på indikasjon Uspesifikk 1-5% friske, økende insidens med økende alder Thyroiditt, leversykdom, infeksjonssykdommer, leukemi Bindevevssykdommer: SLE, MCTD, Sjøgren Undergrupper: Anti-DS DNA (ELIA og IF): SLE (0.3% friske) Ved pos undergrupper øker sannsynligheten for bindevevssykdom Hyppigst forekommende undergrupper er SSA og SSB (SLE, sjøgren, obs svangerskap)

16 Revmatiske sykdommer Systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter Betennelsesaktige (inflammatoriske) Leddsykdom Revmatoid artritt Ankyloserende spondylitt Psoriasisartritt Systemiske bindevevs- Sykdommer og vaskulitter Allmennsymptomer Artritt Brystsmerter, dyspnoe, hoste Urinfunn Anemi Tromboser inkl flere aborter Håravfall, solintoleranse Hudutslett, slimhinnesår Siccasymptomer Raynauds fenomen Muskelsvakhet og dysfagi Øyesymptomer Residiverende sinusitter

17

18 Antistoffstatus ved RA Antistoffer ved RA: Revmatoid faktor (RF) Antistoffer mot citrullinerte proteiner (ACPA) Måles med testen anti-ccp 60-70% av pasienter med RA diagnose etter gamle kriterier har positiv antistoffstatus (seropositive) Sannsynligvis høyere forekomst hos pasienter med diagnose etter nye kriterier

19 ACR/EULAR klassifikasjonskriterier Tidligere diagnose hos seropositive pasienter Betydningen av antistoffstatus oppgradert ACPA inkludert Antistoffnivå inkludert JOINTS (0-5) 1 large joint large joints small joints small joints 3 >10 joints (at least one small joint) 5 SEROLOGY (0-3) Negative RF AND negative ACPA 0 Low positive RF OR low positive ACPA 2 High positive RF OR high positive ACPA 3 SYMPTOM DURATION (0-1) <6 weeks 0 >=6 weeks 1 ACUTE PHASE REACTANTS (0-1) Normal CRP AND normal ESR 0 Abnormal CRP OR abnormal ESR 1 Sum > 6 RA Aletaha D et al. AR and ARD 2010

20 Seropositiv vs seronegativ - Klinisk presentasjon Van-der Helm-van Mil ART 05

21 Antistoffer ved RA - sensitivitet Anti-CCP Sensitivitet 68% (58%) Revmatoid faktor (RF) Sensitivitet 68% (56%) RF+ og CCP+ RF- og CCP- Enten RF+ eller CCP+ NB: Dette gjelder de gamle kriteriene! Nishimura K Ann Intern Med 07 (Meta-analyse) Whiting P Ann Intern Med 09 (Meta-analyse)

22 Antistoffer ved RA -spesifisitet Anti-CCP Sensitivitet 68% Spesifisitet 95% Revmatoid faktor (RF) Sensitivitet 68% Spesifisitet 85% Nishimura K Ann Intern Med 07 (Meta-analyse) Whiting P Ann Intern Med 09 (Meta-analyse) 1-2% friske < 10% beslektede sykdommer (SLE, PMR,PsA, Sjøgren) 10-20% hos friske over 65 år Høy andel (20-80%) ved beslektede sykdommer - Sjøgren 60-80% - MCTD 50% - SLE 20-30% - Forbigående ved infeksjoner og andre sykdommer hvor immunforsvaret er aktivert

23 Et lite anti-ccp regnestykke Noen antagelser: Prevalens RA i den generelle befolkning : 0,5% Sensitivitet: 70% Spesifisitet: 97% Anti-CCP+ Anti-CCP- I alt RA Ikke RA 298,5 9651, I alt 333,5 9666, PPV 35/333,5 = 10,5% NPV 9651,5/9666,5 = 99,84%

24 Et lite anti-ccp regnestykke (II) Noen antagelser: Prevalens RA (pre-test sannsynlighet 50%) Sensitivitet: 70% Spesifisitet: 97% Anti-CCP+ Anti-CCP- I alt RA Ikke RA 1,5 48,5 50 I alt 36,5 63,5 100 PPV 35/36,5 = 96% NPV 9651,5/9666,5 = 76,4%

25 Antistoff- antigen- epitop

26 Agglutinasjon Sammenbinding av partikler i en væske slik at de utfelles som synlige flak eller klumper

27 Revmatoid faktor (RF) Historien bak 1922: Enkelte sera agglutinerte RBC sensitivisert med Ab 1940: Dr Erik Waaler En serum faktor som viste seg selv å være et antistoff agglutinerte Ab sensitiviserte RBC Assosiert med RA RF et antistoff mot Fc delen på antistoffer Det første autoantistoffet beskrevet 1948: Re-identifisert av Dr Rose Waaler-Rose test Waaler E Acta Pathol Microbiol Scand 1940

28 Y RF Y Y Y Y

29 Revmatoid faktor (RF) RF positivitet vanligvis betraktet som tilstedeværelse av IgM RF, men kan også være IgG eller IgA isotype

30 Revmatoid faktor (RF) RF produksjon forgår bla i synovialvev hos RA pasienter Ikke kjent hvorfor RA pasienter produserer RF Ikke kjent om RF har en rolle i sykdomsutviklingen, men immunkompleksdannelse kan være med å vedlikeholde/forsterke sykdomsprosessen

31 Revmatoid faktor (RF) - Ulike tester Agglutinasjonstester Nefelometri ELISA

32 Agglutinasjonstester Waaler-Rose test RBC + kanin-igg RA-Latex test Polystyrenpartikler + humant IgG Alle måler hovedsakelig IgM RF Titrering (fortynning)- semikvantitativt Dårligere sensitivitet og spesifisitet enn de andre målemetodene Y

33 Nefelometri Latex-kuler med komplekser av humant IgG og sau anti-humant IgG (Dade Behring) Aggregater Mer kvantitativ en agglutinasjon Lettere å automatisere Måler hovedsakelig IgM RF

34 ELISA Mikrotiterplate med IgG i brønnene RA serum Konjugat Konjugat-antistoffet må være som F(ab') 2, dvs uten Fc-epitoper Velegnet for automatisering Kvantitativ Måler subklasser IgM, IgG, IgA Usikker klinisk nytteverdi IgM positiv= positiv test Capture Antistoffene Capture ELISA Y Y

35 Revmatoid faktor (RF) - Ulike tester Agglutinasjonstester Nefelometri ELISA NB: Ulike metoder, resultater fra ulike laboratorier kan ikke direkte sammenlignes Ulike antigener/konjungater Cutoff Etc

36 Anti-CCP- kort historikk 1964: Antistoffer i RA serum reagerer mot celler i munnslimhinne -90 tallet: APF (Anti-peri-nuclear factor) høy spesifisitet, svært lav sensitivitet Reagerer mot filaggrin i differensiert plateepitel, men ikke profilaggrin Reagerer mot citrullin 2000: Første generasjon CCP ELISA (CCP1) med filaggrin derivert cyclic peptid som antigen lav sensitivitet 2002: Andre generasjon CCP ELISA (CCP2) bedret sensitivitet 2009: Tredje generasjon (CCP3) og anti-mcv, ingen bedring som diagnostisk test

37 Antistoffer mot citrullinerte proteiner (ACPA) Inflammasjon PAD Arginin Citrullin Citrullinert protein Klareskog L 06 Klareskog L 09 (Review)

38 Antistoffer mot citrullinerte proteiner (ACPA) Inflammasjon Arginin Citrullin Citrullinert protein ACPA Klareskog L 06 Klareskog L 09 (Review)

39 Anti-CCP ELISA Måler en gruppe antistoffer rettet mot en rekke citrullinerte proteiner (ACPA) Flere produsenter* Samme antigen (CCP2) Nivået (U/ml) kan foreløpig ikke sammenlignes mellom ulike tester Y ACPA Cyklisk Citrullinert Peptid (CCP) *6 produsenter (Axis-Shield, Euro Diagnostica, Inova, Euroimmun, Phadia, Abbott) Lutteri 07 Coenen 07 Bizarro 08 Prujin G ART 10

40 Betydningen av antistoffstatus Alvorlig RA Frisk Artritt RA Mild RA Prediksjon av sykdomsutvikling Diagnose Prognose for sykdomsforløpet Leddskade Sykdomsaktivitet Komorbiditet Behandlingseffekt

43 Betydningen av antistoffstatus Alvorlig RA Frisk Artritt RA Mild RA Prediksjon av sykdomsutvikling Diagnose Prognose for sykdomsforløpet Leddskade Sykdomsaktivitet Komorbiditet Behandlingseffekt Monitorering

44 Sykdomsmekanismer ACPA positiv RA Miljøfaktor Genetisk predisponert individ Immunrespons Second hit Leddinflammasjon TID Klareskog L 06 Huizinga T 05 Klareskog L 09 (Review)

45 ACPA-positiv RA en egen sykdom? Røyking SE Sykdomsmekanismer ACPA-positiv RA ACPA-negativ RA

46 ACPA Tilstede før sykdommen bryter ut Nielen AR 04

47 Betydningen av antistoffstatus hos friske Ingen studier har undersøkt risikoen for RA utvikling hos friske anti-ccp eller RF positive Frisk Artritt RA Prediksjon av sykdomsutvikling

48 Amsterdam artralgi kohort 147 pasienter med artralgi Ingen kliniske tegn til artritt Anti-CCP og /eller IgM RF positive Median oppfølging foreløpig 28 mnd Frisk Artralgi RA 20% (n=29) utviklet artritt 7% (n=10) utviklet RA Bos W Ann Rheum Dis 09 Van de Stadt 2013

49 Kan RA forebygges? 83 antistoff positive artralgi pasienter RCT med steroider i.m. Ingen effekt på artritt utvikling (20% 2 år) Frisk Artritt RA Prediksjon av sykdomsutvikling Bos W ARD 2010

50 Antistoffbestemmelse hos pasienter Ikke indisert uten artritt Frisk Artralgi RA

51 Betydningen av antistoffstatus hos pasienter med uspesifisert artritt Artritt Artritt RA Utvikling av RA hos pasienter med uspesifisert artritt Anti-CCP positive 93% 3 år Anti-CCP negative 30% 3 år Positiv RF ingen tilleggseffekt Van Gaalen FA Arthritis Rheum 04

52 Betydningen av antistoffstatus hos pasienter med artritt Artritt Artritt RA De fleste anti-ccp positive pasienter med uspesifisert artritt utvikler RA over tid

53 Betydningen av antistoffstatus Alvorlig RA Frisk Artritt RA Mild RA Prediksjon av sykdomsutvikling Diagnose Prognose for sykdomsforløpet

54 Prognose Seropositive pasienter utvikler et mer alvorlig sykdomsforløp Høyere sykdomsaktivitet Færre i medikamentfri remisjon Flere ekstraartikulære manifestasjoner Kastbom A Ann Rheum Dis 04 vd Wounde Arthritis Rheum 09 Turesson C Ann Rheum Dis 07

55 Ekstraartikulære manifestasjoner Seropositive pasienter høyere forekomst: Klassiske ekstraartikulære manifestasjoner Sykdomsrelatert komorbiditet Kardiovaskulær sykdom Osteoporose

56 Ekstraartikulære manifestasjoner Seropositive pasienter høyere forekomst: Klassiske ekstraartikulære manifestasjoner Sykdomsrelatert komorbiditet Kardiovaskulær sykdom Osteoporose

57 Leddskade Anti-CCP status sterkeste prediktoren for utvikling av alvorlig leddskade (3-8 økt risiko) Lindqvist ARD 05 Berglin ARD 06 Syversen ARD 10

58 Anti-CCP nivå Sannsynlighet for utvikling av leddskade (%) Probability of radiographic progression (%) Høye nivåer Moderate nivåer negative Syversen SW et. al. Ann Rheum Dis 08

59 Antistoffer og leddskade Ukjent mekanisme bak økt leddestruksjon hos ACPA positive pasienter

60 Røyking SE Sykdomsmekanismer Sykdomsforløp ACPA-positiv RA ACPA-negativ RA Sykdomsdebut ACPA-positiv sykdom en egen sykdomsgruppe Reflekteres nå i nye diagnosekriterier

61 Prediksjon av behandlingsrespons Rituximab bedre effekt hos seropositive Generelt lite dokumentasjon på ulik behandlings effekt ved ulik antistoff status

62 Monitorering av behandling RF og også anti-ccp kan falle under behandlingen Fallende nivå ikke relatert til prognose og i liten grad til sykdomsaktivitet Varierende respons på ulik behandling Ikke egnet for sykdomsmonitorering Bobbio-Pallavicini J Rheum 08 (review)

63 RF og/eller anti-ccp? EULAR anbefalinger for håndtering av tidlig artritt: Både RF og anti-ccp bør måles Diagnose kriteriene: RF eller anti-ccp Klinisk praksis i Norge: Begge måles? Stor overlapp Anti-CCP mest spesifikk for RA og sterkere prediktor for et alvorlig sykdomsforløp CCP hvis bare en Representerer ulike biologiske fenomener Både CCP og RF gir økt risiko for sykdomsutvikling hos UA pasienter Lave samfunnskostnader RF bør også måles spesielt tidlig i sykdomsforløpet

64 Nøkkelpunkter - Bakgrunn ACPA og RF Samme sensitivitet RF og anti-ccp (68%), anti-ccp høyere spesifisitet (95% vs 85%) RF Antistoffer mot Ab Hovedsakelig IgM Tester: Agglutinasjonstester, Nefelometri, ELISA Anti-CCP Måler en gruppe antistoffer rettet mot citrullinerte proteiner CCP2 ELISA

65 Nøkkelpunkter - Indikasjoner og tolkning av resultater Frisk Artritt RA Alvorlig RA Mild RA Ikke indisert hos pasienter uten artritt Seropositive pasienter med artritt har økt risiko for persisterende sykdom RA diagnose med de nye kriteriene Seropositive pasienter har et mer alvorlig sykdomsforløp og bør behandles mer aggressivt Kan ikke brukes til å forutsi eller monitorere behandlingseffekt Omfanget av immunresponsen også av betydning for prediksjon, diagnose og prognose

66 Nøkkelpunkter - Revmaprøver generelt Lav sensitivitet og lav spesifisitet Tas på indikasjon Ikke egnet som screening

67

68 Takk for oppmerksomheten