GRUNNLAG FOR FASTSETTELSE AV ADMINISTRATIV NORM FOR SEVOFLURAN. Direktoratet for arbeidstilsynet 2000

Transkript

1 GRUNNLAG FOR FASTSETTELSE AV ADMINISTRATIV NORM FOR SEVOFLURAN Direktoratet for arbeidstilsynet 2000

2 INNHOLDSFORTEGNELSE 1. STOFFETS IDENTITET: SEVOFLURAN GRENSEVERDIER FYSIKALSKE OG KJEMISKE DATA TOKSIKOLOGISKE DATA OG HELSEEFFEKTER NÅVÆRENDE KLASSIFISERING OPPTAK, METABOLISME OG EKSKRESJON AKUTT TOKSISITET IRRITATIV EFFEKT EFFEKT PÅ LEVER OG NYRE NEVROTOKSISK EFFEKT KARDIOVASKULÆRE EFFEKTER REPRODUKSJONSSKADELIG EFFEKT GENTOKSISK OG KARSINOGEN EFFEKT KONKLUSJON BRUK, FOREKOMST, HÅNDTERING OG TEKNOLOGI OPPLYSNINGER I PRODUKTREGISTERET ANTALL MULIG EKSPONERTE MÅLEDOKUMENTASJON MÅLE- OG ANALYSEMETODER NIVÅ AV EKSPONERING EVENTUELLE ERSTATNINGSSTOFFER NY ADMINISTRATIV NORM REFERANSER

3 Grunnlagsdokumentet er blant annet basert på Kriteriedokument for sevofluran og desfluran fra Arbetslivsinstitutet i Sverige, mai Den begrensede toksikologiske litteraturen som er tilgjengelig for sevofluran er begrenset og dekker både eksponeringsforhold som er relevante for arbeidstakere og for pasienter som får sevofluran som anestesimiddel. Vi har lagt vekt på studier som er av betydning for revisjon av den administrative normen for denne anestesigassen. Sevofluran er imidlertid en forholdsvis ny anestesigass og tilgjengelig litteratur er derfor begrenset. 1. Stoffets identitet: Sevofluran Cas-nr: Einecs-nr: - Index-nr: - Elincs-nr: - Synonymer: Fluorometyl 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometyl)etyleter, ultane, sevoran 2. Grenseverdier Nåværende administrative norm: ingen Grenseverdier fra andre land og organisasjoner: NIOSH har foreslått at alle halogenerte anestesigasser ikke skal overstige 2 ppm, og holdes under 0,5 ppm ved tilførsel sammen med lystgass. Dette er på grunn av at NIOSH har anbefalt grenseverdi for lystgass på 25 ppm. Forholdet mellom lystgass og halogenert anestesimiddel er ofte 50:1 ved eksponering. 3. Fysikalske og kjemiske data Formel: C 4 H 3 F 7 O Strukturformel: (F 3 C) 2 CHOCH 2 F Molekylvekt: 200,05 Kokepunkt: 58,6 ved 760 mmhg Tetthet: 1,520-1,525 Damptrykk: 157 mmhg ved 20 C Fordelingskoeffisienter: -blod/gass: 0,68 -blod/hjerne: 1,70 -blod/fett: 47,50 Løselighet: Delvis løselig i vann, blandbar med etanol, eter, kloroform og petroleum benzen. Omregningsfaktorer: 1 mg/m 3 = 0,12 ppm, 1 ppm = 8,3 mg/m 3 MAC: minimal alveolær konsentrasjon som % av atmosfæretrykket. Definert som konsentrasjonen som gir immobilitet hos 50% av individene under kirurgisk innsnitt. 3

4 Sevofluran er en fargeløs, ikke-brennbar og ikke-eksplosiv væske med en kloroformlignende lukt. Årsaken til at sevofluran benyttes i økende grad, er at gasstrykket ligner mer på lystgass. Gassen absorberes raskt og utskilles raskt. Gassen kan brukes alene uten lystgass som bæregass. 4. Toksikologiske data og helseeffekter 4.1 Nåværende klassifisering Sevofluran er ikke omfattet av forskrift om klassifisering, merking m.v. av farlige kjemikalier, og er derfor ikke klassifisert av myndighetene. 4.2 Opptak, metabolisme og ekskresjon Sevofluran både tas opp og utskilles raskt fra kroppen. Sevofluran er lite løselig i blod og gir derfor rask innsovning og oppvåkning. Sevofluran metaboliseres til uorganiske fluoridioner og den organiske metabolitten heksafluorisopropanol (HFIP) (Holaday & Smith, 1981). Metabolismen er hurtig og metabolittene er i plasma minutter etter administrasjon av sevofluran. Konsentrasjonen av fluoridioner i plasma topper seg innen 1 time (Davidkova et al. 1987; Frink et al. 1994) og er proporsjonal med administrert dose (Frink et al. 1992; Kobayashi et al. 1992; Smith et al. 1992). HFIP blir ikke videre defluorinert eller oksidert (Kharasch, 1995), men konjugeres hurtig til HFIP-glucuronid som skilles ut via urinen (Holaday & Smith, 1981; Kharasch et al. 1995). Metabolismen av sevofluran skiller seg altså kvalitativt fra de andre anestesigassene, da forbindelsen ikke metaboliseres til trifluoracylklorid med dannelse av trifluoracetylerte leverproteiner. Metabolisme av absorbert sevofluran har vært estimert til 1,6 %, 3,3 ± 1,7 %, 5,6 %, 4,9 ± 1,6 % og 5 % (Holaday & Smith, 1981; Kharasch et al. 1995; Shiraishi & Ikeda, 1990; Nuscheler et al. 1998). Dette er lavere enn den for enfluran, halotan og metoksifluran, men høyere enn isofluran og desfluran (Carpenter et al. 1986). Hos mennesker er det leverenzymet cytokrom P450 2E1 som er ansvarlig for metabolismen av sevofluran, både in vitro (Kharasch & Thummel, 1993) og in vivo (Kharasch et al. 1995). 4.3 Akutt toksisitet Det er i kriteriedokumentet for sevofluran og desfluran fra Arbetslivsinstitutet i Sverige (1998) oppgitt at LD 50 for mus og rotte er mg/kg og at LC 50 ved inhalasjon for de samme artene er ppm ved eksponering i 1 time (produktinformasjon fra produsent). 4

5 4.4 Irritativ effekt Det har vært rapportert at sevofluran har en irritativ effekt i luftveiene, i tillegg til økt respirasjonsfrekvens og redusert lungefunksjon, responser som er karakteristiske for irritanter. Effekten var imidlertid mye lavere enn for isofluran, enfluran og halotan. Eksponering for sevofluran induserte derimot ikke en hosterefleks, slik som de andre anestesigassene som ble testet (Doi & Ikeda, 1993). På grunn av at sevofluran er lite irritativ for respirasjonssystemet er gassen benyttet til innledning av gassanestesi med ansiktsmaske. Det ble ikke funnet dokumentasjon på irritative effekter hos forsøksdyr. 4.5 Effekt på lever og nyre Leverskader forårsaket av halogenerte anestesigasser antas å skyldes frie radikaler eller metabolitter (trifluoredikksyre) som bindes kovalent til leverproteiner (se Kenna et al. 1995). Dette fører til levernekrose. Som nevnt tidligere metaboliseres sevofluran til frie fluoridioner og til heksafluorisopropanol (HFIP). HFIP bindes antagelig ikke til leverproteiner (se Kharasch, 1996). Det har vært gjort flere studier for å undersøke sevoflurans toksiske effekt på nyren og lever under anestesi, men disse har gitt negative funn (Ebert et al. 1998) eller mild effekt (Higuchi et al. 1998; Nishiyama & Hanaoka, 1998; Nishiyama et al.1998). 4.6 Nevrotoksisk effekt Det er vist at eksponering for 1 %, 2 %, 3 % og 4 % sevofluran (ende tidale konsentrasjoner) i perioder på 20 minutter hemmer Aδ -fiber mediert somatosympatisk refleks med henholdsvis 20 %, 39 % og 54 %. På samme måte hemmet 2 %, 3 % og 4 % sevofluran den C-fiber medierte somatosympatisk refleksen med 38 %, 62 % og 74 % (Ma et al. 1998). Kira og medarbeidere (1998) rapporterte at sevofluran modulerer strømmen av kloridioner over pyramidecellene i hippokampus (CA1 regionen) fra dissekerte rottehjerner. Denne strømmen over membranene er styrt av signalstoffene GABA A og glycin. Det har også vært vist at metabolismen av histamin i hypotalamus i hjernen fra rotter ble hemmet under sevoflurananestesi (3 % i 30 minutter). Etter avsluttet eksponering tok metabolismen seg bare raskt opp igjen i fremre del av hypotalamus (Hashimoto et al. 1998). Ved å benytte mikrodialyse på rottehjerner in vivo viste Schichino og medarbeidere (1998) at frisettingen av acetylkolin i hjernebarken var hemmet ved eksponering for sevofluran og isofluran. Denne hemmingen var dose-relatert og var like stor for de to gassene. Lystgass ga en tilsvarende økt frisetting. Effekten var reversibel. I et studie gjort av Tsushima og medarbeidere (1998) ble 3 grupper på 10 katter eksponert for 1,3 eller 2,0 MAC sevofluran, halotan eller isofluran i minst 30 minutter. Etter eksponeringen ble isjasnerven stimulert. Isofluran og sevofluran hemmet den elektiske aktiviteten i korteks og retikulærsubstans i større grad enn halotan. Det ble også rapportert om økt blodtrykk og hjertefrekvens. 5

6 4.7 Kardiovaskulære effekter Som for flere andre flyktige anestesigasser gir sevofluran en dose-avhengig vasodilatorisk effekt i hjernen (Matta et al. 1999) og dermed redusert autoregulatorisk potensiale (Lu et al. 1998). Denne effekten tilskrives delvis aktivering av ATP-følsomme K + -kanaler (Iida et al. 1998). Hanouz og medarbeidere (1998) har i en studie på hjertemuskulatur fra rotte (in vitro) vist at sevofluran forårsaker en negativ ionotrofisk effekt i hjerte. Effekten var lik den for isofluran, men lavere enn den som ble sett for halotan. Det er tidligere vist at sevofluran, som andre anestesigasser, gir en doserelatert reduksjon i systolisk og diastolisk funksjon og hemming av baroreflekser (se Ciofolo & Reiz, 1999). 4.8 Reproduksjonsskadelig effekt Det er observert fetotoksiske effekter over 1MAC (FASS, 1998). 4.9 Gentoksisk og karsinogen effekt Robbiano og medarbeidere (1998) viste en signifikant økt frekvens av mikronukleære celler i nyre hos rotter etter oral administrasjon av 4 mmol/kg kroppsvekt sevofluran. Halotan, kloroform, trikloreten, enfluran og isofluran ble også testet. Sevofluran økte frekvensen 2,98 ganger i forhold til baseline. Halotan hadde størst potensiale (3,48 x baseline). Enfluran viste ingen gentoksisk effekt. Keil og medarbeidere (1996) har vist at sevofluran, i likhet med halotan, enfluran, isofluran og metoksyfluran, hemmer veksten av gjærcellen Saccharomyces cerevisiae. Det ble ikke funnet dokumentasjon m.h.p. en eventuell kreftrisiko ved bruk av sevofluran Konklusjon Studier indikerer at sevofluran kan forårsake både nevrotoksiske, reproduksjonsskadelige og kardiovaskulære effekter. Det foreligger imidlertid ikke nok kunnskap om helserisikoen knyttet til eksponering for sevofluran til å bestemme kritisk effekt. Anestesieffekten av sevofluran har samme virkningsmekanisme som de øvrige halogenerte anestesigassene (bl.a.modulering av GABA A -styrt reseptor), men ikke den samme toksiske metabolitten (trifluoreddiksyre). Metabolismegraden er 1-5 %. Sevofluran oksyderes også via cytokrom P450-systemet, men til en fluorinert isopropanol, heksafluorisopropanol (HFIP). 5. Bruk, forekomst, håndtering og teknologi Sevofluran er et anestesimiddel som ble syntetisert på 60-tallet, men først prøvd som et anestesimiddel i I Europa er det først på 90-tallet at bruken for alvor er kommet i gang. 6

7 Sevofluran erstatter halotan og enfluran. Yrkesmessig eksponering omfatter personalet i operasjonsrom og på oppvåkningsavdelinger. 5.1 Opplysninger i Produktregisteret Sevofluran inngår ikke i produkter som er registreringspliktige i Produktregisteret (1998). Det foreligger derfor ingen opplysninger om hvilke typer produkter stoffet inngår i og ingen opplysninger om bransjeanvendelse fra registeret. 5.2 Antall mulig eksponerte Fordi narkosegasser har et klart avgrenset bruksområde, har vi kontaktet foreninger som organiserer helsepersonell. Basert på opplysningene fra disse foreningene, anslår vi at eksponeres for narkosegasser. Av disse arbeider ca 430 innen tannhelsen, mens ca 1050 er jordmødre. Disse gruppene arbeidstakere er ikke eksponert for andre narkosegasser enn lystgass. Det betyr at anslagsvis 5500 er eksponert for sevofluran. 6. Måledokumentasjon 6.1 Måle- og analysemetoder Prøvetaking på kullrør, analyse på gasskromatografi, metode O 106 Direktevisende utstyr 6.2 Nivå av eksponering Vi har ikke måledata for sevofluran. 7. Eventuelle erstatningsstoffer Sevofluran er erstatningsstoff for andre halogenerte narkosegasser. 8. Ny administrativ norm På grunnlag av høringsforslag og styrebehandling ble ny administrativ norm fastsatt til: ppm mg/m 3 Anmerkninger 20 ppm 140 mg/m 3 7

8 9. Referanser Carpenter, R. L., Eger, E. I., Johnon, B. H., Unadkat, J. D. & Sheiner, L. D. (1986). The extent of metabolism of inhaled anesthetics in humans. Anesthesiology. 65: Ciofolo, M. J. & Reiz, S. (1999). Circulatory effects of volatile anesthetic agents. 65 (5): Doi, M. & Ikeda, K. (1993). Airway irritation produced by volatile anaesthetics during brief inhalation: comparison of halothane, enflurane, isoflurane and sevoflurane. Can J Anaesth. 40: Frink, E. J. Jr., Malan, T. R. Jr., Isner, J., Brown, E. A., Morgan, S. & Brown, B. R. Jr. (1994). Renal concentrating function with prolonged sevoflurane or enflurane anesthesia in volunteers. Anesthesiology. 80: Frink, E. J. Jr., Ghantous, H., Malan, T. R. Jr., Morgan, S., Fernando, J., Gandolfi, A. J. & Brown, B. R. Jr. (1992).Plasma inorganic fluoride with sevoflurane anesthesia: Correlation with indices of hepatic and renal function. Anesth Analg. 74: Grounds R. M. og Newman P. J (1997) Sevoflurane, British J. Hosp. Med., 57, Hanouz, J. L., Vivien, B., Gueugniaud, P. Y., Lecarpentier, Y., Coriat, P. & Riou, B. (1998). Comparison of the effects of sevoflurane, isoflurane and halothane on rat myocardium. Br J Anasth. 80 (5): Hashimoto, Y., Hashimoto, Y., Hirota, K. & Matsuki, A. (1998). Inhibited hypothalamic histamine metabolism during isoflurane and sevoflurane anesthesia in rats. Acta Anaesthesiol Scand. 42 (7): Higuchi, H., Sumita, S., Wada, H., Ura, T., Ikemoto, T., Nakai, T., Kanno, M. & Satoh, T. (1998). Effects of sevoflurane and isoflurane on renal function and on possible markers of nephrotoxicity. Anesthesiology. 89 (2): Holaday, D. A. & Smith, F. R. (1981). Clinical characterics and biotransformation of sevoflurane in healthy human volunters. Anesthesiology. 54: Iida, H., Ohata, H., Iida, M., Watanabe, Y. & Dohi, S. (1998). Isoflurane and sevoflurane induce vasodilation of cerebral vessels via ATP-sensitive K+-channel activation. Anesthesiology. 89 (4): Keil, R. L., Wolfe, D., Reiner, T., Peterson, C. J. & Riley, J. L. (1996). Molecular genetic analysis of volatile-anesthetic action. Mol Cell Biol. 16 (7): Kharasch, E. D. (1995). Biotransformation of sevoflurane. Anesth Analg. 81: S27-S38 Kharasch, E. D. & Karol, M. D., Lanni, C. & Sawchuk, R. (1995). Clinical sevoflurane metabolism and disposition: I. Sevoflurane and metabolite pharmacokinetics. Anesthesiology. 82:

9 Kharasch, E. D., Armstrong, A. S., Gunn, K., Artru, A. & Cox, K. (1995). Clinical sevoflurane metabolism and disposition: II. The role of cytochrome P450 2E1 in fluoride and hexafluoroisopropanol formation. Anesthesiology. 82: Kharasch, E. D. & Thummel, K. E. (1993). Identification of cytochrome P450 2E1 as the predominant enzyme catalyzing human liver microsomal defluorination of sevoflurane, isoflurane and methoxyflurane. Anesthesiology. 79: Kira, T., Harata, N., Sakata, T. & Akaike, N. (1998). Kinetics of sevoflurane action on GABAand glycine-induced currents in acutely dissociated rat hippocampal neurons. Neuroscience. 85 (2): Kobayashi, Y., Ochiai, R., Takeda, J., Sekiguchi, H. & Fukushima, K. (1992). Serum and urinary inorganic fluoride concentrations after prolonged inhalation of sevoflurane in humans. Anesth Analg. 74: Kriteriedokument for sevofluran og desfluran fra Arbetslivsinstituttet i Sverige, mai 1998 Lu, H., Werner, C., Engelhard, K., Scholz, M. & Kochs, E. (1998). The effects of sevoflurane on cerebral blood flow autoregulation in rats. Anesth Analg. 87 (4): Ma, D., Wang, C., Pac Soo, C. K., Chakrabarti, M. K., Lockwood, G. G. & Whitwam, J. G. (1998). The effect of sevoflurane on spontaneous symphathetic activity, A delta and C somatosympathetic reflexes, and associated hemodynamic changes in dogs. Anesth Analg. 86 (5): Matta, B. F., Heath, K. J., Tipping, K. & Summors, A. C. (1999). Direct cerebral vasodilatory effects of sevoflurane and isoflurane. Anesthesiology. 91 (3): Nishiyama, T. & Hanaoka, K. (1998). Inorganic fluoride kinetics and renal and hepatic function after repeated sevoflurane anesthesia. Anesth Analg. 87 (2): Nishiyama,T., Yokoyamam, T. & Hanaoka, K. (1999). Effects of sevoflurane and isoflurane anesthesia on arterial ketone body ratio and liver function. Acta Anaesthesiol Scand. 43 (3): Nishiyama, T., Yokoyama, T. & Hanaoka, K. (1998). Liver and renal function after repeated sevoflurane or isoflurane anaesthesia. Can J Anaesth. 45 (8): Robbiano L., Mereto, E., Migliazzi Morando, A., Pastore, P. & Brambilla, G. (1998). Increased frequency of micronucleated kidney cells in rat exposed to halogenated anaestetics. Mutat. Res. 413: 1-6 Schichino, T., Murakawa, M., Adachi, T., Arai, T., Miyazaki, Y. & Mori, K. (1998). Effects of inhalation anesthetics on the release of acetylcholine in the rat cerebral cortex in vivo. Br J Anaesth. 80 (3):

10 Shiraishi, Y. & Ikeda, K. (1990). Uptake and biotransformation of sevoflurane in humans: A comparative study of sevoflurane in humans: A comparative study of sevoflurane with halothane, enflurane, and isoflurane. J Clin Anesth. 2: Smith, I., Ding, Y. & White, P. F. (1992). Comparison of induction, maintenance, and recovery characteristics of sevoflurane-n 2 O and propofol-sevoflurane-n 2 O with propofol-isoflurane-n 2 O anesthesia. Analg. 74: Tsushima, K., Shingu, K., Ikeda, S., Kimura, H., Yamada, K. & Murao, K. (1998). Suppressive actions of volatile anaesthetics on the response capability in cats. Can J Anaesth. 45 (3):