GRUNNLAG FOR FASTSETTELSE AV ADMINISTRATIV NORM FOR ISOFLURAN. Direktoratet for arbeidstilsynet 2000

Transkript

1 GRUNNLAG FOR FASTSETTELSE AV ADMINISTRATIV NORM FOR ISOFLURAN Direktoratet for arbeidstilsynet 2000

2 INNHOLDSFORTEGNELSE 1. STOFFETS IDENTITET: ISOFLURAN GRENSEVERDIER FYSIKALSKE OG KJEMISKE DATA NÅVÆRENDE KLASSIFISERING OPPTAK, METABOLISME OG UTSKILLELSE ISOFLURANS HELSESKADELIGE EFFEKTER NEVROTOKSISK EFFEKT Studier gjort på mennesker Forsøk gjort på dyr REPRODUKSJONSSKADELIG EFFEKT GENTOKSISK EFFEKT Studier gjort på mennesker Forsøk gjort på dyr og gjærsopp KARSINOGEN EFFEKT KONKLUSJON BRUK, FOREKOMST, HÅNDTERING OG TEKNOLOGI OPPLYSNINGER I PRODUKTREGISTERET ANTALL MULIG EKSPONERTE MÅLEDOKUMENTASJON MÅLE- OG ANALYSEMETODER NIVÅ AV EKSPONERING EVENTUELLE ERSTATNINGSSTOFFER NY ADMINISTRATIV NORM REFERANSER

3 Grunnlagsdokumentet er basert på Report of the Dutch Expert Committee on Occupational Standards: Enflurane, Isoflurane and Cyclopropane (1998). Den toksikologiske litteraturen som er tilgjengelig for isofluran dekker både eksponeringsforhold som er relevante for arbeidstakere og for pasienter som får isofluran som anestesimiddel. Vi har lagt vekt på studier som er av betydning for revisjon av den administrative normen for isofluran. Det er lagt særlig vekt på studier hvor det bare har vært eksponering for isofluran (og ikke andre anestesigasser i tillegg), så langt dette har vært mulig. 1. Stoffets identitet: Isofluran Cas-nr: Einecs-nr: - Index-nr: - Elincs-nr: - 2. Grenseverdier Nåværende administrativ norm: 2 ppm, 15 mg/m 3. Tabell 1 Grenseverdier fra andre land og organisasjoner. Land/organisasjon Kilde Grenseverdi, inkl anmerkning 10 ppm, 80 mg/m 3 Sverige AFS 2000:3 Korttidsverdi: 20 ppm, 150 mg/m 3 Danmark At-vejledning C.0.1 Oktober ppm, 77 mg/m 3 Finland HTP-ARVOT 1998 Korttidsverdi: 20 ppm, 150 mg/m 3 Storbritannia EH40/ ppm, 383 mg/m 3 Nederland Nationale MAC-lijst ACGIH 2000-lista MAK 1998-lista EU NIOSH Kommisjonsdirektiv 91/322/EØF Kommisjonsdirektiv 2000/39/EC 2 ppm, 0,5 ppm hvis gitt sammen med lystgass Kommentar Forbindelsen står på listen for stoffer som er til behandling Mener at informasjonen er for ufullstendig til å bestemme MAK-verdi 3

4 3. Fysikalske og kjemiske data Formel: F 3 CCClHOCHF 2 Strukturformel: HF 2 COCF 2 CHFC Molekylvekt: 184,5 Kokepunkt: 48,5 C Damptrykk: 238 mmhg ved 20 C Omregningsfaktorer: 1 mg/m 3 = 0,130 ppm, 1 ppm = 7,67 mg/m 3 (20 C; 101,3 kpa) MAC: minimal alveolær konsentrasjon som % av atmosfæretrykket. Definert som konsentrasjonen som gir immobilitet i 50 % av forsøkspersonene/forsøksdyrene under kirurgisk inngrep. - mennesker 1,15-2,3 % (Baden et al. 1980; Heusler, 1985) - rotte (Sprague Dawley) 1,28-1,46 % (Russell & Graybeal, 1995; Mazze, 1985c) - mus 1,34-1,41 % (Mazze, 1985c; Drummond, 1985) - kanin 2,05 % (Drummond, 1985) Isofluran er en ikke-brennbar halogenert metyletyleter. Den foreligger i væskeform ved romtemperatur og fordampes ved bruk som anestesimiddel. 4. Toksikologiske data og helseeffekter 4.1 Nåværende klassifisering Isofluran er ikke omfattet av forskrift om klassifisering, merking m.v. av farlige kjemikalier, og er derfor ikke klassifisert av myndighetene. 4.2 Opptak, metabolisme og utskillelse Det er estimert at 40 % av inhalert isofluran tas opp i lungene (Pezzagno et al. 1989). Opptak av isofluran i gassfase ble estimert i biter av rottehud. Etter eksponering for isofluran i 6 timer ved 32 C med enten 203 ppm (1496 mg/m 3 ) eller 41 ppm (302 mg/m 3 ) var fordelingskoeffsienten hud:luft 4,5 ± 0,3, uavhengig av testet konsentrasjon (se Dutch Expert Committee, 1998). I en annen studie (McDougal et al. 1990) ble fluksen av isoflurandamp gjennom rottehud også testet in vivo i hannrotter. Rottene ble barbert og eksponert for ppm (5 %, mg/m 3 ) i 4 timer med "åndedrettsvern". Det ble funnet at fluksen over huden var 0,0096 mg/cm 2 /t, mens permeabilitetskonstanten var 0,025 ± 0,004 cm/t. Sammenlignet med 7 andre flyktige forbindelser (styren, xylen, toluen, tetrakloreten, benzen, halotan, hexan) var isoflurans fluks og permeabilitetskonstant lav. Fra rotteforsøk har det vært rapportert at isofluran i størst grad fordeles til fettvev (Hashimoto et al. 1991). Fordelingskoeffsienten til isofluran mellom vev og luft er beregnet i flere studier. Yasuda og medarbeidere (1989) kom frem til følgende tall for mennesker: Fettvev (64,2), muskelvev (4,4) lever (2,34), hjerte (2,2), hjerne (2,1) og nyre (1,4). Fiserova-Bergerova og Diaz (1986) refererte til en studie på mennesker fra 1984, som kom frem til følgende tall: fettvev (69), 4

5 lever (4,1), muskelvev (2,4), hjerne (2,9), nyre (2,1), lunger (1,6) og blod (1,4). Isofluran passerer placentabarrieren (Satoh et al. 1995; Dwyer et al. 1995). Det er hevdet at bare 0,2 % av opptatt isofluran metaboliseres (Pezzagno et al. 1989; Kaminsky, 1990), men få kvantitative data er tilgjengelige. Metabolismen er bare delvis kjent, til tross for at flere undersøkelser er gjort. Det er kjent at isofluran defluorineres, med frigivelse av fluoridioner. Mengden av fluoridioner som skilles ut via urinen er derfor et kvantitativt mål på hvor mye isofluran som er metabolisert. Metabolismen av isofluran katalyseres mest sannsynlig av cytokrom P4502E1 (Kenna & Van Pelt, 1994; Kenna & Jones, 1995), med dannelse av den toksiske metabolitten trifluoreddiksyre. Dette er den samme metabolitten som dannes ved eksponering for halotan. Det er vist økt metabolisme hos overvektige mennesker og forsøksdyr (Dutch Expert Committee, 1998). Hos mennesker elimineres isofluran hovedsakelig (> 90%) uforandret via lungene (Dutch Expert Committee, 1998). Det har vært rapportert at utskillelse gjennom huden er svært lav (Fassoulaki et al. 1991; Lockhart et al. 1991). 4.3 Isoflurans helseskadelige effekter Isofluran har en lav akutt toksisitet både etter inhalasjon, oral administrasjon og intraperitonal injeksjon. Lewis (1992) rapporterte om en LC 50 -verdi på ppm hos rotte og ppm hos mus etter inhalasjon av isofluran i 3 timer. LD 50 -verdiene for oral administrasjon var henholdsvis 4770 mg/kg og 5080 mg/kg for rotte og mus. Under narkose kan mulige bivirkninger forårsaket av isofluran være takykardi, hypotensjon og narkose dybde. Det har vært rapportert at isofluran har en irritativ effekt i luftveiene, i tillegg til økt respirasjonsfrekvens og redusert lungefunksjon, responser som er karakteristiske for irritanter. Eksponering for isofluran induserte også en hosterefleks (Doi & Ikeda, 1993). Det er ikke rapportert om irritative effekter fra dyreforsøk. Slagfrekvensen til cilier fra 18 ikke-røykende, friske pasienter ble redusert etter eksponering for 3,6 % isofluran i 3 timer (Raphael et al. 1996). En sjelden, men alvorlig bivirkning etter eksponering for isofluran, er leverskade. Det har vært rapportert om flere tilfeller av pasienter som har vært anestetisert med isofluran og som har utviklet leverskader (Gelven et al. 1996; Sinha et al. 1996; Alok Sinha et al. 1996). Halotan gir også levernekrose ved at forbindelsen metaboliseres til trifluoreddiksyre som binder proteiner i leveren. Det produseres dermed antistoffer mot dette komplekset, noe som fører til nekrose. Isofluran har minimal biotransformasjon til fluoreddiksyre (0,2 % mot % for halotan), men er likevel rapportert å gi leverskade med samme mekanisme. Det er vist nyreskader hos rotter eksponert for 1,4 % isofluran i 4 timer (Rice & Fish, 1986). Det er ikke vist at isofluran er toksisk for nyre hos mennesker. De viktigste effektene ved eksponering for isofluran m.h.p. fastsetting av administrativ norm er nevrotoksiske og reproduksjonsskadelige effekter. Vi vil gå nærmere inn på disse effektene i dokumentet, ved siden av gentoksisk og karsinogen effekt. 5

6 4.4 Nevrotoksisk effekt Det har vært vist, både i epidemiologiske studier og dyrestudier, at psykomotoriske og kognitive funksjoner blir påvirket ved eksponering for isofluran Studier gjort på mennesker McMenemin og Parbrook (1988) viste svekket reaksjonstid, svekket evne til å banke samtidig på 2 områder på et bord og svekket ytelse ved løsning av matematiske problemer hos 12 frivillige forsøkspersoner etter eksponering for 0,4 % isofluran i 20 minutter. Eksponering for oksygen ble benyttet som kontroll. Subjektive tester viste påvirket humør og sinnsro. Testresultatene gikk tilbake til kontrollnivå etter avsluttet eksponering. 0,4 % isofluran var mer potent enn 25 % lystgass. Gao og medarbeidere (1991) viste dose-relatert reduksjon i "peak saccadic eyemovement" etter eksponering for 0,06 og 0,12 % isofluran i 25 minutter (ende tidal konsentrasjon). 8 anestesiarbeidere ble eksponert for 0 % (kontroll), 0,11 %, 0,23 % eller 0,46 % isofluran i oksygen (ende tidale konsentrasjoner) i 21 minutter. Alle forsøkspersonene ble eksponert for alle konsentrasjoner, men i tilfeldig rekkefølge og med minst en uke i mellom. Under eksponeringen ble den auditativt fremkallte responsen (AER) målt. Ved 0,11 % ble det vist redusert respons på verbale kommandoer og en liten reduksjon i AER hos 4/8 personer. Ved 0,46 % reagerte ingen av forsøkspersonene på verbale kommandoer. En time etter avsluttet eksponering kunne ikke forsøkspersonene som hadde reagert på de verbale kommandoene huske dette. Forsøkspersonene som ikke hadde reagert husket heller ingenting (Newton et al. 1990; 1992). Våkenhet, definert som bevisst hukommelse under anestesi, har vært et problemområde i anestesipraksisen. For å bestemme hvilken effekt isofluran og lystgass har på hukommelsen, ble 17 frivillige forsøkspersoner eksponert for isofluran (0,15, 0,3, 0,45 og 0,15 ganger MAC for isofluran) eller lystgass (0,3, 9,45, 0,6 og 0,3 ganger MAC). Etter 15 minutter ble forsøkspersonene testet (bevissthet og hukommelse). Det ble rapportert at isofluran var mer potent i hemming av hukommelse (bevisst og ubevisst) og frivillig respons som svar på en kommando enn lystgass. ED 50 (doser hvor hukommelsen hemmes med 50 %) ble estimert til 0,2 MAC for isofluran (95 % CI, 0,15-0,25) og 0,5 MAC for lystgass (95 % CI, 0,43-0,55) (Dwyer et al. 1992). Chortkoff og medarbeidere (1993) fant en ED 50 -verdi på 0,2 MAC for hemmet læring hos frivillige forsøkspersoner etter eksponering for 0,15, 0,28 og 1,4 MAC isofluran. Studien til Zacny og medarbeidere (1994) har vist subjektive effekter og hemmet psykomotorisk ytelse (reaksjonstid og øye-hånd koordinasjon) og hukommelse (kort- og langtid) etter eksponering for 0,03 og 0,6 % isofluran i luft i 30 minutter Forsøk gjort på dyr Disse resultatene støttes av dyrestudier som nylig har vist at isofluran, som flere andre anestesigasser, virker via GABAerge mekanismer. GABA er et svært viktig signalstoff i hjernen (Hirota et al. 1998; Wakasugi et al. 1999). Wakasugi og medarbeidere (1999) hevder at isofluran 6

7 og halotan modulerer GABA A, NMDA og ikke-nmda reseptor-medierte signaloverføringer i rottens hippokampus i hjernen (CA1-regionen). 4.5 Reproduksjonsskadelig effekt Det ble ikke funnet epidemiologiske studier som har sett på en eventuell sammenheng mellom eksponering for isofluran og reproduksjonsskadelige effekter. Det har derimot vært utført flere dyrestudier. Flere av disse rapporterer at isofluran forårsaker teratogene og reproduktive skader, men bare ved høye konsentrasjoner. Flere studier har også gitt negative funn, som i Drosophila melanogaster (Kundomal & Baden 1985a; 1985b), rotter (Fujinaga et al. 1987; Smith et al. 1975), kaniner (Smith et al. 1975) og mus (Mazze, 1985b). Isofluran hemmet ikke utviklingen av blastocyttstadiet av to-celle embryo fra mus etter eksponering for 1,5 % i 1 time. Konsentrasjoner på 3 % og 5 % ga derimot en dose-relatert hemming av utviklingen. Eksponeringstiden påvirket også effekten. Eksponering 3-4 timer før og 0-1 time før første spalting forårsaket den største effekten, mens 3-4 cellestadiet og morulastadiet (12-15 celler) ikke var påvirket (Warren et al. 1992). Grupper av drektige mus (34 kontrolldyr) ble eksponert for 0,006 %, 0,06 % eller 0,6 % isofluran i 4 timer/dag på drektighetsdag Keisersnitt ble utført på drektighetsdag 18. De to laveste konsentrasjonene (0,006 % og 0,06 %) induserte verken skader i mordyret eller avkom. 0,6% induserte ataksi etterfulgt av lett generell anestesi. Alle dyrene våknet etter 10 minutter. Det ble rapportert om signifikant redusert fostervekt, redusert ossifisering av skjelett, mindre hydronefrose og økt hulldannelse i nyrebekken. Insidensen av ganespalte var også signifikant økt, der disse misdannelsene ble sett i 12,1% av dyrene og påvirket 11 av 23 kull (Mazze et al. 1985a). Mazze og medarbeidere (1986) gjorde en lignende studie på rotter året etter. Grupper av drektige rotter (39-50 kontrolldyr) ble eksponert for 1,05 % isofluran i 6 timer/dag på drektighetsdag (periode I), (periode II) eller 8-10 (periode III). Keisersnitt ble utført på drektighetsdag 21. Det ble rapportert om maternell vektøkelse og redusert fostervekt i periode I og III. Redusert fostervekt ble bare observert hos mødre med redusert vektøkning. Det ble ikke i noen av gruppene observert effekt på antall implantasjoner per mordyr, antall levende fostre per mordyr, antall resorpsjoner per mordyr, kjønnsfordeling eller ytre/indre misdannelser. Det ble konkludert med at isofluran i denne studien ikke induserte reproduksjonsskadelige eller teratogene effekter. 4.6 Gentoksisk effekt Studier gjort på mennesker Det har vært gjort flere studier på anestesipersonell m.h.p. gentoksiske effekter av isofluran. Forsøkspersonene har imidlertid ofte vært eksponert for andre anestesigasser i tillegg (lystgass, halotan, enfluran). 7

8 Søsterkromatidutbyttinger (SCE) hos ansatte på operasjonsstuer ble undersøkt av Sardas og medarbeidere (1992). Den eksponerte gruppen besto av 67 arbeidstakere som hadde jobbet med anestesigasser fra 2 til 29 år. Anestesigassene inkluderte isofluran, lystgass og halotan. Det ble ikke gjort eksponeringsmålinger. Gruppen fant at SCE var signifikant økt i den eksponerte gruppen i forhold til i referansegruppen. Dette var også tilfelle dersom ikke-røykerne blant de eksponerte ble sammenliknet med ikke-røykerne blant kontrollene. Det var videre en økt forekomst av SCE blant gruppen som hadde jobbet lengst med anestesigasser. Studien gir ikke grunnlag for å si om SCE skyldes isofluran og/eller andre anestesigasser. En ny undersøkelse ble publisert av Sardas og medarbeidere i Denne undersøkelsen ble gjort på 66 ansatte som hadde jobbet med anestesigasser i 1-17 år og en referansegruppe på 41 personer. Anestesigassene omfattet hovedsakelig isofluran, lystgass og halotan. Det ble ikke gjort målinger. Mulige DNA-skader i perifere lymfocytter ble testet med alkalisk komet assay (enkel celle gelelekroforese teknikk). Det var en større grad av skade hos eksponerte arbeidstakere enn i referansegruppen. Studien gir ikke grunnlag for å si om DNA-skadene skyldes isofluran og/eller andre anestesigasser. Hoerauf og medarbeidere har nylig publisert flere studier m.h.p. den gentoksiske effekten av anestesigasser. Det første studiet (Hoerauf et al. 1999a) viste at lymfocytter som ble eksponert for 50% lystgass eller 0,3, 0,6 eller 1,2 mmol/l isofluran in vitro hadde en økt grad av SCE sammenliknet med ikke-eksponerte lymfocytter. Forskjellene var statistisk signifikante. De to andre undersøkelsene er gjort på lymfocytter fra arbeidstakere eksponert for isofluran og lystgass. I den første undersøkelsen ble det funnet at frekvensen av SCE i 27 ikke-røykere som ble eksponert for de to anestesigassene ved arbeid på operasjonsstuer, var økt signifikant i forhold til en ikke-røykende referansegruppe. Arbeidstakerne ble eksponert for et tidsveid gjennomsnitt for isofluran på 0,5 ppm og lystgass på 11,8 ppm. Forfatterne (Hoerauf et al. 1999b) påpeker at selv så lave konsentrasjoner av anestesigasser som i dette tilfellet, fører til genetiske skader som tilsvarer røyking av sigaretter per dag. Studien gir ikke grunnlag for å si om SCE skyldes isofluran og/eller lystgass. Undersøkelse av lymfocytter fra 10 ikke-røykere ansatt på operasjonsstuer og en referansegruppe på 10 ikke-røykere viste at frekvensen av SCE var signifikant økt i den eksponerte gruppen i forhold til i referansegruppen (Hoerauf et al. 1999c). Andelen mikrokjerner var også økt, men ikke signifikant. De eksponerte arbeidstakerne ble utsatt for et 8 timers tidsveid gjennomsnitt for isofluran på 5,3 ppm og for lystgass på 12,8 ppm. Som over påpeker forfatterne at lave konsentrasjoner av anestesigasser fører til genetiske skader som tilsvarer røyking av sigaretter per dag. Heller ikke dette studiet gir grunnlag for å si om den gentoksiske effekten skyldes isofluran og/eller lystgass. Isofluran, i kombinasjon med lystgass og oksygen, økte raten av enkle DNA trådbrudd i perifere lymfocytter hos mennesker etter anestesi i 180 minutter. Den høyeste konsentrasjonen av isofluran varierte mellom 0,4 og 2,5 % ( mg/m 3 ). Raten av DNA trådbrudd gikk tilbake til kontrollnivå dagen etter (Reitz et al. 1993). En test som ble gjort på perifert blod fra sykehusarbeidere som hadde vært eksponert for flere anestesigasser (isofluran, lystgass, enfluran og halotan) viste ikke SCE eller kromosomale avvik (Lamberti et al. 1989). 8

9 4.6.2 Forsøk gjort på dyr og gjærsopp Robbiano og medarbeidere (1993) viste en signifikant økt frekvens av mikronukleære celler i nyre hos rotter etter oral administrasjon av 4 mmol/kg kroppsvekt isofluran. Halotan, kloroform, trikloreten, sevofluran og enfluran ble også testet. Isofluran hadde lavest gentoksisk potensiale av de halogenerte forbindelsene som ble testet (2,95 x baseline), mens halotan hadde størst potensiale (3,48 x baseline). Enfluran viste ingen gentoksisk effekt. Keil og medarbeidere (1996) har vist at isofluran, i likhet med halotan, enfluran, sevofluran og metoksyfluran, hemmer veksten av gjærcellen Saccharomyces cerevisiae. Det har også vært gjort flere gentoksiske tester i dyreceller, men disse har kun gitt negative funn (Waskell, 1978; Baden & Simmon, 1980; Trudnowski et al. 1987; Baden & Kundomal, 1987a; 1987b; Kundomal & Baden, 1985c). 4.7 Karsinogen effekt Det ble ikke funnet epidemiologiske studier som har vært gjort m.h.p. isoflurans karsinogene effekt, mens det er utført noen få dyrestudier. Flere dyrestudier har gitt negative resultater (Baden et al. 1988; Eger et al. 1978). Moudgil og Signal (1997) ville i en studie se på om insidensen av metastaser fra B16 melanom svulstceller økte etter eksponering for isofluran eller halotan, sammenlignet med kontroll. Mus ble eksponert for isofluran, halotan (1,3 MAC-timer med isofluran) eller oksygen (kontroll). 15 minutter etter anestesi ble musene injisert intravenøst med melanomceller. Etter 21 dager ble det observert økt antall metastaser i lunger hos eksponerte mus i forhold til kontrolldyr. Det var ikke signifikante forskjeller mellom effekten av halotan og isofluran. 4.8 Konklusjon Det er tre typer helseeffekter som bør trekkes frem ved utarbeiding av ny administrativ norm for isofluran: nevrotoksisk effekt, teratogen effekt og en mulig gentoksisk effekt. Det foreligger imidlertid ikke nok kunnskap om helserisikoen knyttet til eksponering for isofluran til å bestemme kritisk effekt. Risikoen ved bruk av anestesigasser har sammenheng med hvor mye av forbindelsen som tas opp og hvor mye som metaboliseres. Isofluran har samme metabolitt som halotan. Da halotan er en anestesigass som har vært lenge i bruk, er metabolismen og de helseskadelige effektene knyttet til eksponering for halotan godt kjent. Administrativ norm for halotan ble i nåværende revisjon foreslått til 0,02 ppm eller 0,18 mg/m 3. Halotan har et 60 % opptak (McDougal et al. 1990), mens % av opptatt halotan metaboliseres (Rehder et al. 1967; Carpenter et al. 1986). For isofluran har det vært rapportert at 40 % isofluran tas opp (Pezzagno et al. 1989), mens 0,2 % av opptatt isofluran metaboliseres (Pezzagno et al. 1989; Kaminsky, 1990). Ved utarbeiding av administrativ norm for isofluran har vi derfor relatert isoflurans metabolisme til halotans metabolisme og administrative norm. Dyreforsøk indikerer at isofluran har en klar teratogen effekt ved høye doser (Mazze et al. 1985a; Warren et al. 1992). 9

10 5. Bruk, forekomst, håndtering og teknologi Isofluran er et anestesimiddel benyttet under kirurgi. Gassen er en av de mest brukte narkosegassene, og har tatt over for enfluran og halotan. Yrkesmessig eksponering omfatter personalet i operasjonsrom og på oppvåkningsavdelinger. 5.1 Opplysninger i Produktregisteret Isofluran inngår ikke i produkter som er registreringspliktige i Produktregisteret. Det foreligger derfor ingen opplysninger om hvilke typer produkter stoffet inngår i og ingen opplysninger om bransjeanvendelse fra registeret (1998). 5.2 Antall mulig eksponerte Fordi narkosegasser har et klart avgrenset bruksområde, har vi kontaktet foreninger som organiserer helsepersonell. Basert på opplysningene fra disse foreningene, anslår vi at eksponeres for narkosegasser. Av disse arbeider ca 430 innen tannhelsen, mens ca 1050 er jordmødre. Disse gruppene arbeidstakere er ikke eksponert for andre narkosegasser enn lystgass. Det betyr at anslagsvis 5500 er eksponert for isofluran. 6. Måledokumentasjon 6.1 Måle- og analysemetoder Prøvetaking på kullrør, analyse på gasskromatografi, metode O 103 Direktevisende utstyr 6.2 Nivå av eksponering For isofluran har vi måledata fra STAMIs måledatabase EXPO og målinger foretatt på en rekke sykehus i Norge de siste årene. Videre har vi mottatt målinger fra Arbeidstilsynet 8. distrikt. Målinger av narkosegasser er ofte gjort i den tiden en operasjon eller behandling tar. Dette gjør at målingene ofte tas over perioder som er kortere enn åtte timer. Måledataene som vi har mottatt fra STAMI inkluderer 7 målinger totalt, 6 fra Gjennomsnittet av disse 6 er 0,2 ppm. En måling fra 1986 er på 0,5 ppm. Vi er ikke kjent med prøvetakingstiden for målingene fra STAMI. Målingene fra Arbeidstilsynet 8. distrikt er også omtalt i dokumentet for halotan, og vi henviser til dette for detaljer. Målingene av isofluran viste et innhold på henholdsvis < 1,3 ppm og 3 ppm. Sykehus A Ved sykehus A ble det i 1997 foretatt en kartlegging av de ansattes eksponering for lystgass og 10

11 isofluran. Målingene ble foretatt med direktevisende IR spektrofotometer, og i noen tilfeller på kullrør og pumpe (gjelder isofluran). Målingene ble gjort i anestesørens pustesone, i tillegg til at det ble gjort noe lekkasjesøk. Det ble vist at isoflurankonsentrasjonen for mange avdelingers vedkommende lå på under 0,5 ppm. I rapporten er det vist gjennomsnitt fra 8 stuer, inkludert et oppvåkningsrom. Alle bortsett fra en av disse stuene har gjennomsnitt i området 0,06-0,27 ppm. I det siste lokalet var gjennomsnittet 2,5 ppm. Det blir opplyst at ventilasjonssystemet i dette rommet ikke er innrettet med tanke på narkose. Sykehus B Dette sykehuset har foretatt målinger av isofluran både på sykehuset og på andre sykehus innen helseregionen. Gjennomsnittskonsentrasjonene fra operasjonsstuer gjelder for den enkelte operasjonen. Målingene på oppvåkningsavdelinger er tatt som stasjonære prøver, og gir ikke nødvendigvis informasjon om arbeidstakernes eksponering for isofluran. Vi har ikke beregnet gjennomsnitt av de tilsendte målingene, men resultatene varierer mellom 0,2 og 0,9 ppm. Høye narkosegassnivåer kan generelt skyldes lekkasjer i det tekniske anlegget, for dårlig allmennventilasjon, manglende eller ikke bruk av næravsug og punktavsug, problemer med å holde maske tett nok rundt pasientens ansikt. Felles for de fleste narkosegassmålinger er at det ofte er svært høye toppeksponeringer. Disse toppene kan være langt kortere enn 15 minutter. 7. Eventuelle erstatningsstoffer Isofluran er erstatningsstoff for andre halogenerte narkosegasser. 8. Ny administrativ norm På grunnlag av høringsforslag og styrebehandling ble ny administrativ norm fastsatt til: ppm mg/m 3 Anmerkninger 2 15 Rep3 9. Referanser Baden, J. M. & Kundomal, Y. R. (1987a). Mutagenicity of volatile anesthetic and nitrous oxide combinations (abstrakt). Environ Mutagen. Suppl. 8: 9 Baden, J. M. & Kundomal, Y. R. (1987b). Mutagenicity of the combination of a volatile anesthetic and nitrous oxide. Br J Anaesth. 59:

12 Baden, J. M., Kundomal, Y. R., Mazze et al. (1988). Carcinogen bioassay of isoflurane in mice. Anesthesiology. 69: Chortkoff, B. S., Bennett, H. L. & Eger, EI 2d. (1993). Subanesthetic concentrations of isoflurane suppress learning as defined by the category-example task. Anesthesiology. 79 (1): Doi, M. & Ikeda, K. (1993). Airway irritation produced by volatile anaesthetics during brief inhalation: comparison of halothane, enflurane, isoflurane and sevoflurane. Can J Anaesth. 40: Dutch Expert Committee. (1998). Report of the Dutch Expert Committee on Occupational Standards: Enflurane, Isoflurane and Cyclopropane Dwyer, R., Bennett, H. L., Eger, II. EI., et al. (1992). Effects of isoflurane and nitrous oxide in subanesthetic concentrations on memory and responsivenes in volunteers. Anesthesiology. 77: Dwyer, R., Fee, J. P. H. & Moore, J. (1995). Uptake of halothane and isoflurane by mother and baby during Caesarean section. Br J Anaesth. 74: Eger, II. EI., White, A. E., Brown, C. L., et al. (1978). A test of the carcinogenity of enflurane, isoflurane, halothane, methoxyflurane, and nitrous oxide in mice. Anesth Analg. 57: Fassoulaki, A., Lockhart, S. H., Freire, B. A. et al. (1991). Percutaneous loss of desflurane, isoflurane, and halothane in humans. Anesthesiology. 74: Fiserova-Bergerova, V. & Diaz, M. L. (1986). Determination and prediction of tissue-gas partition coefficients. Int Arch Occup Environ Health. 58: Fujinaga, M., Baden, J. M., Yhap, E. O. Et al. (1987). Reproductive and teratogenic effects of nitrous oxide, isoflurane, and their combination in Sprague-Dawley rats. Anesthesiology. 67: Gao, F., Marshall, R. W. & Vickers, M. D. (1991). Effect of low concentrations of nitrous oxide and isoflurane on peak velocity of saccadic eye movements. Br J Anaesth. 66: Gelven, P. L., Cina, S. J., Lee, J. D. Et al. (1996). Massive hepatic necrosis and death following repeated isoflurane exposure. Am J Forensic Med Pathol. 17: Hashimoto, T., Ikehira, H., Fukuda, H. et al. (1991). Study of biodistribution of enflurane in rats with in vivo 19 F MRI. Magn Reson Imag. 9: Hirota, K., Roth, S. H., Fujimura, J., Masuda, A. & Ito, Y. (1998). GABAergic mechanisms in the action of general anesthetics. Toxicol Lett. 23 ( ): Hoerauf, K. H., Schrogendorfer, K. F., Wiesner, G., Gruber, M., Spacek, A., Kress, H. G., Rudiger, H. W. (1999a). Sister chromatide exchange in human lymphocytes exposed to isoflurane and nitrous oxide in vitro. Br J Anaesth 82:

13 Hoerauf, K. H., Wiesner, G., Schrogendorfer, K. F., Jobst, B. P., Spacek, A., Harth, M., Sator- Katzenschlager, S., Rudiger, H. W. (1999b). Waste anaesthetic gases induce sister chromatid exchanges in lymphocytes of operating room personnel. Br J Anaesth 82: Hoerauf, K. H., Lierz, M., Wiesner, G., Schrogendorfer, K. F., Lierz, P., Spacek, A., Brunnberg, L., Nusse, M. (1999c). Genetic damage in operating room personnel exposed to isoflurane and nitrous oxide. Occup Environ Med 56: Kaminsky, L. S. (1990). Chemicalalterations of volatile anesthetic agemt-induced hepato-and nephrotoxicity. I: Goldstein, R. S., Hewitt, W. R., Hook, J. B. ed. Toxic interactions. New York: Academic Press: Keil, R. L., Wolfe, D., Reiner, T., Peterson, C. J. & Riley, J. L. (1996). Molecular genetic analysis of volatile-anesthetic action. Mol Cell Biol.16 (7): Kenna, J. G. & Jones, R. M. (1995). The organ toxicity of inhaled anesthetics. Anesth Analg. 81: S51-66 Kenna, J. G. & Van Pelt, F. N. A. M. (1994). The metabolism and toxicity of inhaled anaesthetic agents. Anaest Pharmacol Rev. 2: Kundomal, Y. R. & Baden, J. M. (1985). Toxicity and teratogenicity of inhaled anesthetics in Drosophila melongaster. Toxicol Lett. 25: Kundomal, Y. R. & Baden, J. M. (1985b). Inhaled anaesthetics have no effect on fertility in Drosophila melongaster Kundomal, Y. R. & Baden, J. M. (1985). Mutagenicity of inhaled anesthetics in Drosophila melonogaster. Anesthesiology. 62: Lamberti, L., Bigatti, P., Ardito, G. et al. (1989). Chromosome analysis in operating room personel. Mutagenesis. 4: Lewis, sr. R. J. (1992). Sax s dangerous properties of industrial materials. (th ed. Van Nostrand Reinhold, New York, USA: 1008, 1521, 2028 Lockhart, S. H., Yasuda, N., Peterson, N. Et al. (1991). Comparison of percutaneous losses of sevoflurane and isoflurane in humans. Anesth Analg. 72: Mazze, R. I., Wilson, A. I., Rice, S. A. et al. (1985a). Fetal development in mice exposed to isoflurane. Teratology. 32: Mazze, R. I. (1985b). Fertility, reproduction, and postnatal survival in mice chronically exposed to isoflurane. Anesthesiology. 63: Mazze R. I. Et al., (1986). Reproductive and teratogenic effects of nitrous oxide, halothane, isoflurane, and enflurane in Sprague-Dawley rats. Anaesthesiology. 54,

14 McDougal, J. N., Jepson, G. W., Clewell, III. H. J. et al. (1990). Dermal absorption of organic vapors in rats and humans. Fundam Appl Toxicol. 14: McMenemin, J. M. & Parbrook, G. D. (1988). Comparison of the effects of subanesthetic concentrations of isoflurane or nitrous oxide in volunteers. Br J Anaesth. 60: Moudgil G. C. and Singal D. (1997) Halothane and isoflurane enhance melanoma tumour metastasis in mice. Can. J. Anaesth., 44, 90-4 Newton, D. E. F., Thornton, C., Konieczko, K. M. et al. (1990). Levels of consciousness in volunteers breathing sub-mac concentrations of isoflurane. Br J Anaesth. 65: Newton, D. E. F., Thornton, C., Konieczko, K. M. et al. (1992). Auditory evoked response and awareness: a study in volunteers at sub-mac concentrations of isoflurane. Br J Anaesth. 69: Pezzagno, G., Imbriani, M., Ghittori, S. Et al. (1989). Inhalation anaesthetics. I: Alessio, L., Berlin, A., Boni, M. et al. ed. Biological indicators for the assessment of human exposure to industrial chemicals. Vol. 6. Luxembourg, Commission of the European Communities Raphael, J. H., Strupish, J., Selwyn, D. A. et al. (1996). Recovery of respiratory ciliary function after depression by inhalation anaesthetic agents: an in vitro study usin nasal turbinate explants. Br J Anaesth. 76: Reitz, M., Antonini-Rumpf, E. & Lanz, E. (1993). DNA single strand breaks in peripheral human lymphocytes after anesthesia with isoflurane-nitrous oxide-oxygen. Arzneimittelforschung. 43 (II): Rice, S. A. & Fish, K. J. (1986). Anesthetic metabolism and renal function in obese and nonobese Fischer 344 rats following enflurane or isoflurane exposure. Anedthesiology. 65: Robbiano L., Mereto, E., Migliazzi Morando, A., Pastore, P. & Brambilla, G. (1998) Increased frequency of micronucleated kidney cells in rat exposed to halogenated anaestetics. Mutat Res. 413: 1-6 Sardas S., Karabiyik L., Aygun N. And Karakaya A. E. (1998) DNA damage evaluated by the alkaline comet assay in lymfocytes of humans anaesthezied with isoflurane. Mutat Res. 418: 1-6 Sardas, S., Churuk, H., Karakaya, Atakurt, Y (1992). Sister-chromatid exchanges in operating room personnel. Mutation Research 279: Satoh, D., Iwatsuki, N., Naito, M. et al. (1995). Comparison of the placental transfer of halothane, enflurane, sevoflurane, and isoflurane during cesarian section. J Anesth. 9: Sinah, A., Clatch, R. J., Stuck, G. et al. (1996). Isoflurane hepatotoxicity: a casr report and review of the literature. Am J Gastroenterol. 91: Smith, S., Kennedy, G. L., Keplinger, M. L. et al. (1975). Reproduction and teratologic studies with halothane and forane (abstrakt). Toxicol Appl Pharmacol. 33:

15 Trudnowski, R. J., Mehta, M. PP. & Rucinski, M. (1987). Evaluation of the mutagenic potential of enflurane and isoflurane by sister chromatid exchange. J Med. 18: Wakasugi, M., Hirota, K., Roth, S. H. & Ito, Y. (1999). The effects of general anesthetics on excitatory and inhibitory synaptic transmission in area CA1 of the rat hippocampus in vitro. Anesth Analg. 88 (3): Warren, J. R., Shaw, B. & Steinkampf, M. P. (1992). Inhibition of preimplantation mouse embryo development by isoflurane. Am J Obst Gynecol. 166: Waskell, L. A. (1978). A study of the mutagenicity of anesthetics and their metabolites. Mutat Res. 57: Yashuda, N., Targ, A. G. & Eger, II. EI. (1989). Solubility of I-653, sevoflurane, isoflurane, and halothane in human tissues. Anesth Analg. 69: Zacny, J. P., Sparacino, G., Hoffmann, P. M. et al. (1994). The subjective, behavioral and cognitive effects of subanesthetic concentrations of isoflurane and nitrous oxide in healthy volunteers. Psychopharmacology. 114: