1. LEGEMIDLETS NAVN. Retacrit 1000 IE/0,3 ml oppløsning til injeksjon, i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Retacrit 1000 IE/0,3 ml oppløsning til injeksjon, i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ferdigfylt sprøyte med 0,3 ml oppløsning til injeksjon inneholder 1000 internasjonale enheter (IE) epoetin zeta* (rekombinant humant erytropoietin). Oppløsningen inneholder 3333 IE epoetin zeta pr ml. *Produsert med rekombinant DNA-teknologi i cellelinje fra kinesisk hamster-ovarier (CHO). Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver ferdigfylt sprøyte inneholder 0,15 mg fenylalanin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Oppløsning til injeksjon i ferdigfylt sprøyte. Klar, fargeløs oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av symptomatisk anemi forbundet med kronisk nyresvikt (CRF) hos voksne og pediatriske pasienter: Behandling av anemi i forbindelse med kronisk nyresvikt hos voksne og barn i hemodialyse og voksne pasienter i peritonealdialyse (se pkt. 4.4). Behandling av alvorlig anemi med renal årsak og kliniske symptomer hos voksne pasienter med nyresvikt som ennå ikke er i dialyse (se pkt. 4.4). Behandling av anemi og reduksjon av transfusjonsbehov hos voksne pasienter som får kjemoterapi for solide tumorer, malignt lymfom eller myelomatose, som har risiko for transfusjon bedømt etter pasientens generelle status (dvs. kardiovaskulær status, anemi forut for oppstart av kjemoterapi). Retacrit kan brukes til å øke produksjonen av autologt blod fra pasienter i et predonasjonsprogram. Bruk ved denne indikasjonen må veies mot den rapporterte risikoen for tromboembolisme. Behandling bør bare gis til pasienter med moderat anemi (uten jernmangel), hvis blodsparende prosedyrer ikke er tilgjengelige, eller utilstrekkelige når planlagte, større elektive operasjoner krever en stor mengde blod (4 eller flere enheter blod for kvinner, 5 eller flere enheter blod for menn). Retacrit kan brukes til å redusere eksponering for allogen blodtransfusjon før større elektive ortopediske operasjoner hos voksne pasienter uten jernmangel, som har en høy risiko for komplikasjoner i forbindelse med transfusjon. Bruk bør begrenses til pasienter med moderat anemi (dvs. Hb g/dl) og som ikke har et autologt predonasjonsprogram tilgjengelig og med forventet moderat blodtap ( mg). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med Retacrit må startes under overvåking av leger som har erfaring med behandling av pasienter med indikasjonene ovenfor. 2

2 Posologi Behandling av symptomatisk anemi hos voksne og pediatriske pasienter med kronisk nyresvikt Retacrit skal administreres enten subkutant eller intravenøst. Hemoglobinnivået man tar sikte på er mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), bortsett fra hos barn, hvor hemoglobinnivået bør være mellom 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Den øvre grensen for ønsket hemoglobinkonsentrasjon bør ikke overskrides. Anemisymptomer og følgesykdommer kan variere med alder, kjønn og sykdommens samlede belastning. Det er nødvendig med en evaluering fra en lege av den enkelte pasientens kliniske utvikling og tilstand. Retacrit bør gis enten subkutant eller intravenøst for å øke hemoglobinen til maksimalt 12 g/dl (7,5 mmol/l) På grunn av intra-pasient variabilitet kan man konstatere enkelte hemoglobinverdier for en pasient over eller under det ønskede hemoglobinnivået. Hemoglobinvariabiliteten bør justeres i medisindoseringen, som har målområdet for hemoglobinen mellom 10 g/dl (6,2 mmol/l) og 12 g/dl (7,5 mmol/l). Et vedværende hemoglobinnivå over 12 g/dl bør unngås; veiledning for riktig doseringsjustering når hemoglobinverdier overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), beskrives nedenfor. En økning i hemoglobin som er større enn 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en fireukers periode, bør unngås. Hvis det skjer bør passende doseringsjustering foretas. Pasienter bør overvåkes nøye for å sikre at den lavest godkjente dosen Retacrit brukes for å gi fullgod kontroll over anemisymptomene. Hos pasienter med kronisk nyresvikt og klinisk iskemisk hjertesykdom eller hjertesvikt, bør hemoglobin i vedlikeholdsfasen ikke overskride den øvre grensen for målverdien for hemoglobin. Voksne pasienter i hemodialyse Retacrit skal administreres enten subkutant eller intravenøst. Behandlingen er delt i to stadier: 1. Korreksjonsfasen: 50 IE/kg 3 ganger i uka. Når dosejustering er nødvendig, bør dette gjøres i trinn på minst fire uker. Ved hvert trinn bør økning eller reduksjon av dosen være på 25 IE/kg 3 ganger i uka. 2. Vedlikeholdsfasen: Dosejustering for å bevare hemoglobinverdien (Hb) i ønsket område: Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Den anbefalte, totale ukentlige dosen er mellom 75 og 300 IE/kg. Tilgjengelige kliniske data tyder på at de pasientene som i utgangspunktet har svært lav hemoglobinverdi (<6 g/dl eller <3,75 mmol/l) kan trenge høyere vedlikeholdsdose enn de som har mindre alvorlig anemi i utgangspunktet (Hb >8 g/dl eller >5 mmol/l). Pediatriske pasienter i hemodialyse Behandlingen er delt i to stadier: 1. Korreksjonsfasen: 50 IE/kg 3 ganger i uka, intravenøst. Når dosejustering er nødvendig, skal det gjøres i trinn på 25 IE/kg, 3 ganger i uka, med intervaller på minst 4 uker, inntil det ønskede mål er oppnådd. 2. Vedlikeholdsfasen: Dosejustering for å bevare hemoglobinverdien (Hb) i ønsket område: Hb mellom 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Generelt trenger barn og ungdommer under 30 kg større vedlikeholdsdose enn barn over 30 kg og voksne. Følgende vedlikeholdsdoser ble observert i kliniske utprøvinger etter 6 måneders behandling. 3

3 Dose (IE/kg gitt 3 ganger i uka) Vekt (kg) Median Vanlig vedlikeholdsdose < > Tilgjengelige kliniske data tyder på at de pasientene som i utgangspunktet har svært lav hemoglobinverdi (<6,8 g/dl eller <4,25 mmol/l) kan trenge høyere vedlikeholdsdose enn de som har høyere hemoglobin i utgangspunktet (Hb >6,8 g/dl eller >4,25 mmol/l). Voksne pasienter i peritonealdialyse Retacrit skal administreres enten subkutant eller intravenøst. Behandlingen er delt i to stadier: 1. Korreksjonsfasen: Startdose på 50 IE/kg 2 ganger i uka. 2. Vedlikeholdsfasen: Dosejustering for å bevare hemoglobinverdien (Hb) i ønsket område: Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Vedlikeholdsdose mellom 25 og 50 IE/kg 2 ganger i uka fordelt på 2 like injeksjoner. Voksne pasienter med nyresvikt som ennå ikke er i dialyse Retacrit skal administreres enten subkutant eller intravenøst. Behandlingen er delt i to stadier: 1. Korreksjonsfasen: Startdose på 50 IE/kg 3 ganger i uka, fulgt om nødvendig av doseøkninger i 25 IE/kgs trinn (3 ganger i uka) inntil det ønskede mål er oppnådd (dette bør gjøres i trinn på minst fire uker). 2. Vedlikeholdsfasen: Dosejustering for å bevare hemoglobinverdien (Hb) i ønsket område: Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Vedlikeholdsdose mellom 17 og 33 IE/kg 3 ganger i uka fordelt på 2 like injeksjoner. Maksimaldosen bør ikke overskride 200 IE/kg 3 ganger i uka. Behandling av pasienter med anemi forårsaket av kjemoterapi Retacrit bør gis subkutant til pasienter med anemi (f.eks. hemoglobinkonsentrasjon 10 g/dl (6,2 mmol/l). Anemisymptomer og følgesykdommer kan variere med alder, kjønn og sykdommens samlede belastning. Det er nødvendig med en evaluering fra en lege av den enkelte pasientens kliniske utvikling og tilstand. På grunn av intra-pasient variabilitet kan man konstatere enkelte hemoglobinverdier for en pasient over eller under det ønskede hemoglobinnivået. Hemoglobinvariabiliteten bør justeres i medisindoseringen, som har målområdet for hemoglobinen mellom 10 g/dl (6,2 mmol/l) og 12 g/dl (7,5 mmol/l). Et vedværende hemoglobinnivå over 12 g/dl bør unngås; veiledning for riktig doseringsjustering når hemoglobinverdier overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), beskrives nedenfor. Pasienter bør overvåkes nøye for å sikre at den lavest godkjente dosen Retacrit brukes for å gi fullgod kontroll over anemisymptomene. Retacritbehandlingen bør fortsette inntil en måned etter avsluttet kjemoterapi. Initialdosen er 150 IE/kg gitt subkutant, 3 ganger i uka. Alternativt kan Retacrit gis med en initialdose på 450 IE/kg, subkutant en gang i uka. 4

4 Dersom hemoglobinverdien har steget med minst 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller retikulocyttallet har økt celler/µl over utgangsverdien etter 4 ukers behandling, bør dosen holdes på 150 IE/kg 3 ganger i uka eller 450 IE/kg en gang i uka. Dersom hemoglobinstigningen er <1 g/dl (<0,62 mmol/l) og retikulocyttallet har økt < celler/µl over utgangsverdien, økes dosen til 300 IE/kg 3 ganger i uka. Hvis hemoglobinnivået har økt 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller retikulocyttallet har økt celler/µl, etter 4 ukers behandling med 300 IE/kg 3 ganger i uka, bør dosen beholdes på 300 IE/kg 3 ganger i uka. Hvis derimot hemoglobinnivået har steget <1 g/dl (<0,62 mmol/l) og retikulocyttallet har økt < celler/µl over utgangsverdien, er respons på behandlingen lite sannsynlig, og behandlingen bør avsluttes. Anbefalt doseringsregime er beskrevet i følgende diagram: 150 IE/kg 3x/uken eller 450 IE/kg en gang i uken i 4 uker Stigning i retikulocyttall /μl eller Hb stigning 1 g/dl Stigning i retikulocyttall <40 000/μl og økning i Hb <1 g/dl Mål for Hb (10-12 g/dl) 300 IE/kg 3x/uken i 4 uker Stigning i retikulocyttall /μl eller Hb stigning 1 g/dl Stigning i retikulocyttall <40 000/μl og økning i Hb <1 g/dl Avslutt behandlingen Når det terapeutiske målet for en individuell pasient er oppnådd skal dosen reduseres med 25 til 50 % for å opprettholde hemoglobinet på det nivået. Passende dosetitrering skal vurderes. Dosejustering Dersom hemoglobinnivået stiger mer enn 2 g/dl (>1,25 mmol/l) pr måned, bør Retacritdosen reduseres med om lag %. Hvis hemoglobinnivået overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), stans behandlingen inntil den faller til 12 g/dl (7,5 mmol/l) eller lavere, og start deretter opp igjen med en Retacritdose som er 25 % lavere enn tidligere. 5

5 Behandling av voksne kirurgiske pasienter i et autologt predonasjonsprogram Retacrit skal gis intravenøst. Ved bloddonasjon skal Retacrit gis etter at bloddonasjonsprosedyren er fullført. Lett anemiske pasienter (hematokritt på %) som trenger preoppsamling av 4 enheter blod bør behandles med en dose Retacrit på 600 IE/kg kroppsvekt 2 ganger i uka i 3 uker forut for operasjonen. Alle pasienter som behandles med Retacrit bør få tilstrekkelig jerntilskudd (dvs. 200 mg elementært jern daglig pr os) gjennom hele behandlingsforløpet. Jerntilskudd bør startes så snart som mulig, enda flere uker forut for oppstart av autolog preoppsamling, for å oppnå høye jernlagre forut for oppstart av Retacritbehandling. Behandling av voksne pasienter ved planlagte, større elektive ortopediske operasjoner Retacrit skal administreres subkutant. En dose på 600 IE/kg kroppsvekt bør administreres én gang i uken i tre uker (på dag 21, 14 og 7) før operasjonen og på operasjonsdagen (dag 0). Dersom tiden før operasjonen må reduseres til mindre enn 3 uker, bør en dose på 300 IE/kg kroppsvekt gis daglig i 10 påfølgende dager før operasjonen, på operasjonsdagen og i de 4 påfølgende dagene. Dersom hemoglobinnivået blir 15 g/dl i løpet av den postoperative perioden, bør administrering av Retacrit avbrytes, og ytterligere doser bør ikke gis. Jernmangel bør behandles før oppstart av Retacritbehandlingen. I tillegg bør alle pasienter få tilstrekkelig jerntilskudd (dvs. 200 mg peroralt elementært jern daglig) under hele Retacritbehandlingen. Jerntilskudd bør om mulig gis før oppstart av Retacritbehandlingen for å oppnå tilstrekkelige jernlagre. Administrasjonsmåte Intravenøs injeksjon Dosen bør gis over minst 1-5 minutter, avhengig av totaldosen. Hos pasienter i hemodialyse, kan det gis en bolusinjeksjon under dialyseforløpet gjennom en passende venøs tilgang i dialyselinjen. Alternativt kan injeksjonen gis ved slutten av dialyseforløpet via fistelnålen, fulgt av 10 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning for å rense tubene og forsikre om at produktet er tilfredsstillende injisert i sirkulasjonen. Det anbefales en langsommere injeksjon hos pasienter som reagerer med influensalignende symptomer på behandlingen. Retacrit må ikke gis som intravenøs infusjon. Retacrit må ikke blandes med andre legemidler (se pkt. 6.2). Subkutan injeksjon Et maksimalvolum på 1 ml på ett injeksjonssted bør generelt ikke overskrides. I tilfelle av større volum, bør mer enn et sted velges for injeksjon. Injeksjonene gis på lemmene eller fremre abdominalvegg. For instruksjoner om håndtering av legemidlet før administrasjon, se pkt

6 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Pasienter som utvikler erytroaplasi (Pure Red Cell Aplasia PRCA) som følge av behandling med noe erytropoietin, må ikke få Retacrit eller noe annet erytropoietin (se pkt. 4.4). Ukontrollert hypertensjon. Ved indikasjonen økning av produksjonen av autologt blod : Hjerteinfarkt eller slag i måneden før behandlingen, ustabil angina, økt risiko for dyp venetrombose, slik som tidligere venøs tromboembolisk sykdom. Ved indikasjonen større elektive ortopediske operasjoner: alvorlig koronar, perifer artriell, karotid eller cerebrovaskulær sykdom, inkludert pasienter som nylig har hatt hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær hendelse. Pasienter som ikke kan få adekvat antitrombotisk profylakse, uansett grunn. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generell informasjon Som hos alle pasienter som behandles med erytropoietin, kan blodtrykket stige under behandling med Retacrit. Blodtrykket må overvåkes nøye og kontrolleres adekvat hos alle pasienter som behandles med epoetin, både de som aldri har fått det før og tidligere behandlede pasienter, før, ved oppstart av og under behandling med Retacrit. Det kan bli nødvendig å starte eller øke antihypertensiv behandling. Hvis blodtrykket ikke kan kontrolleres bør Retacrit-behandlingen stoppes. Retacrit må også brukes med forsiktighet ved epilepsi eller kronisk leversvikt. Det kan bli en moderat, doserelatert økning i blodplatetallet innen normalområdet under behandling med erytropoietin. Dette går tilbake under den videre behandlingen. Det anbefales at platetallet følges opp regelmessig under de første 8 ukene av behandlingen. Alle andre årsaker til anemi (jernmangel, hemolyse, blodtap, vitamin B 12 - eller folatmangel) bør overveies og behandles forut for oppstart og under behandling med Retacrit. I de fleste tilfeller vil ferritinverdiene i serum falle parallelt med økningen i samlet cellevolum. For å være sikker på å få optimal respons på erytropoietin, bør tilstrekkelige jernlagre sikres. Jerntilskudd, dvs mg/dag pr os ( mg/dag for barn) anbefales for pasienter med kronisk nyresvikt ved ferritinnivå under 100 ng/ml. Peroralt jerntilskudd med mg/dag anbefales til alle kreftpasienter med transferrinmetning under 20 %. Alle disse sammenlagte faktorene ved anemi bør nøye vurderes når man avgjør om erytropoietindosen skal økes hos kreftpasienter. En paradoksal hemoglobin reduksjon og utvikling av alvorlig anemi assosiert med lave reticulocyttall bør mane til å avbryte behandling med epoetin og iverksette anti-erytropoietin antistoff testing. Tilfeller er rapportert hos pasienter med hepatitt C som er blitt behandlet med interferon og ribavirin samtidig med epoetin. Epoetiner er ikke godkjent ved administrering av anemi assosiert med hepatitt C. For å forbedre sporbarheten til erytropoiesestimulerende legemidler (ESAer), skal navnet på det forskrevne ESA være tydelig registrert (eller: notert ned) i pasientens journal. Under operasjonen må det legges vekt på å ha en god praksis for å minske blodbehovet. Pasienter som skal ha planlagte, større elektive ortopediske operasjoner Årsaken til anemi bør om mulig fastslås og behandles før oppstart av Retacritbehandling hos pasienter 7

7 som skal ha planlagte, større elektive ortopediske operasjoner. Trombotiske hendelser kan være en risiko hos denne populasjonen, og denne risikoen bør veies nøye opp mot nytten av behandlingen. Pasienter bør få passende antitrombotisk profylakse, da trombotiske og vaskulære hendelser kan oppstå hos kirurgiske pasienter, spesielt ved underliggende kardiovaskulær sykdom. Det bør i tillegg utvises spesiell forsiktighet hos pasienter som er disponert for utvikling av dyp venetrombose. Videre kan det ikke utelukkes at Retacritbehandling kan være forbundet med økt risiko for postoperative trombotiske/vaskulære hendelser hos pasienter med hemoglobinnivå ved utgangspunktet på >13 g/dl. Legemidlet bør derfor ikke brukes hos pasienter med hemoglobinnivå ved utgangspunktet på >13 g/dl. Pasienter med kronisk nyresvikt Hemoglobinkonsentrasjon I pasienter med kronisk nyresvikt bør vedlikeholds-hemoglobinkonsentrasjon ikke overstige den øvre grensen til mål-hemoglobinkonsentrasjon anbefalt i pkt I kliniske forsøk har en økt risiko for død, alvorlige hjerte- og karhendelser eller cerebrovaskulære hendelser inkludert slag blitt observert når ESAer ble gitt for hemoglobin som er større enn 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kontrollerte kliniske forsøk har ikke vist signifikante fordeler som kan tilskrives tildelingen av epoetiner, når hemoglobinkonsentrasjonen er økt utover det nivået som er nødvendig for å kontrollere anemisymptomene og for å unngå blodtransfusjon. Hemoglobinnivåer må overvåkes regelmessig, inntil et stabilt nivå er nådd, og fra tid til annen deretter. Hemoglobinnivået bør øke med om lag 1 g/dl (0,62 mmol/l) pr måned og bør ikke overskride 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr måned. Økningen i hemoglobin bør være omtrent 1 g/dl (0,62 mmol/l) i måneden for å minske risikoen for å utvikle eller forverre hypertensjon. Pasienter med kronisk nyresvikt som får Retacrit subkutant, må kontrolleres regelmessig med tanke på tap av effekt definert som fravær av eller redusert respons på Retacrit-behandlingen hos pasienter som tidligere har respondert på denne behandlingen. Dette kjennetegnes av en vedvarende reduksjon i hemoglobin til tross for økt Retacrit-dosering. Manglende respons på erytropoietinbehandling bør føre til utredning av årsaksfaktorer. Disse innbefatter: Mangel på jern, folat, vitamin B 12, aluminiumforgiftning, interkurrente infeksjoner, inflammasjon eller traume, okkult blodtap, hemolyse, benmargsfibrose av enhver årsak. Tilfeller av erytroaplasi (PRCA) er rapportert i svært sjeldne tilfelle hos kroniske nyresviktpasienter hvor erytropoietin er gitt subkutant. Hos pasienter hvor virkningen plutselig blir dårlig, definert ved at hemoglobinnivået synker (1-2 g/dl pr måned), med økende behov for transfusjoner, bør det gjøres en retikulocytt-telling og typiske årsaker til dårlig respons (f.eks. mangel på folat eller vitamin B 12, aluminiumforgiftning, infeksjon eller inflammasjon, blodtap og hemolyse) bør undersøkes. Hvis man ikke finner noen årsak bør benmargsundersøkelse overveies, for diagnose av PRCA. Hvis PRCA blir diagnostisert, må Retacrit øyeblikkelig seponeres og testing for erytropoietinantistoffer bør overveies. Pasienter bør ikke gis et annet, tilsvarende middel, da antierytropoietinantistoffer kryssreagerer med andre erytropoietiner. Andre årsaker til erytroaplasi bør utredes, og nødvendig behandling eventuelt igangsettes. Retikulocytter bør telles med jevne mellomrom for å oppdage mulig manglende behandlingsrespons hos kroniske nyresviktpasienter. Hyperkalemi er sett i enkeltstående tilfeller. Hos kroniske nyresviktpasienter kan korreksjon av anemi føre til økt appetitt og økt kalium- og proteininntak. Dialyseregimet må justeres jevnlig for å holde kreatinin, urinstoff og kalium innenfor ønsket nivå. Serumelektrolytter må følges hos kroniske 8

8 nyresviktpasienter. Hvis økt (eller økende) serumkaliumnivå oppdages, må man vurdere å innstille erytropoietinbehandlingen inntil hyperkalemien er korrigert. Heparindosen ved hemodialyse må ofte økes ved erytropoietinbehandling på grunn av økt hematokritt. Okklusjon av dialysesystemet kan forekomme hvis hepariniseringen ikke er optimal. På bakgrunn av den informasjonen vi kjenner i dag er det ikke grunn til å tro at behandling av anemi med erytropoietin hos voksne pasienter med nyresvikt som ennå ikke er i dialyse, vil framskynde utviklingen av nyresvikt. Voksne kreftpasienter med symptomatisk anemi som får kjemoterapi Hos kreftpasienter i kjemoterapi må man ta i betraktning at det går 2-3 uker mellom administrasjonen av erytropoietin og forekomsten av erytropoietininduserte røde blodlegemer, når man vurderer om behandling med Retacrit er det riktige (pasienter med mulig transfusjonsbehov). Hemoglobinnivået bør monitoreres nøye inntil et stabilt nivå oppnås og deretter monitoreres periodevis. Hvis hemoglobinøkningen er raskere enn 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr måned, eller hemoglobinnivået går over 12 g/dl (7,5 mmol/l), bør dosejusteringen som beskrives i pkt. 4.2 følges nøye for å redusere risikoen for trombose (se pkt. 4.2). En økning i antall trombotiske vaskulære hendelser (TVH) er observert hos kreftpasienter som får erytropietiske midler (se pkt. 4.8). Denne risikoen må nøye vurderes mot nytten av behandlingen (med Retacrit), særlig hos kreftpasienter med økt risiko for trombotiske vaskulære hendelser, som overvekt eller pasienter med TVH i anamnesen ( f.eks. dyp venetrombose eller lungeemboli). Voksne kirurgiske pasienter i et autologt predonasjonsprogram Alle spesielle advarsler og forholdsregler assosiert med autologt predonasjonsprogram, særlig rutinemessig volumerstatning, bør respekteres. Tumorvekstpotensiale Epoetiner er vekstfaktorer som primært stimulerer produksjon av røde blodlegemer. Erytropoietinreseptorer kan finnes på flere typer tumorceller. Som med alle vekstfaktorer, er det bekymring for at epoetiner kan stimulere veksten av noen typer malignitet. I flere kontrollerte studier har epoetiner ikke vist å bedre total overlevelse eller senke risikoen for tumorprogresjon hos pasienter med anemi som skyldes cancer. Flere kontrollerte kliniske studier med epoetiner gitt til pasienter med forskjellige vanlige tumorer, inkludert skvamøse svulster i hode og hals,lungekreft og brystkreft har vist en uforklarlig økt dødelighet. I kontrollerte kliniske forsøk har bruk av epoetin alfa og andre erytropoiesestimulerende legemidler (ESAer) vist: redusert tid til tumorprogresjon i pasienter med langt fremskreden hode- og nakkekreft som får stråleterapi, når det gis for en hemoglobinverdi større enn 14 g/dl (8,7 mmol/l), forkortet total overlevelse og økt dødelighet som kan tilskrives sykdomsutviklingen ved 4 måneder hos pasienter med metastatisk brystkreft som får kjemoterapi, når det gis for en hemoglobinverdi på g/dl (7,5-8,7 mmol/l), økt risiko for død når det gis for en hemoglobinverdi større enn 12 g/dl (7,5 mmol/l) hos pasienter med aktiv ondartet sykdom som verken får kjemoterapi eller stråleterapi. ESAer er ikke indikert for bruk hos denne pasientpopulasjonen. Med tanke på ovennevnte bør i enkelte kliniske situasjoner blodoverføring være den foretrukne behandlingen av anemi hos pasienter med kreft. Avgjørelsen om å administrere rekombinante erytropoietiner bør baseres på en vurdering av forholdet mellom nytte/risiko, hvor den individuelle 9

9 pasienten får delta i avgjørelsen som også bør baseres på den spesifikke kliniske situasjonen. Faktorer som bør vurderes i denne evalueringen bør inkludere tumortype og hvilket stadie den er i, hvilken grad av anemi, forventet levetid, miljøet pasienten behandles i, og hva pasienten selv foretrekker (se pkt. 5.1). Dette legemidlet inneholder fenylalanin som kan være skadelig for mennesker med fenylketonuri (Føllings sykdom). Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr dose, dvs. tilnærmet natriumfritt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke påvist at behandling med erytropoietin endrer metaboliseringen av andre legemidler. Imidlertid er det potensiale for interaksjoner med andre legemidler, siden cyklosporin bindes til røde blodlegemer. Hvis erytropoietin gis samtidig med cyklosporin, bør nivået av cyklosporin i blodet overvåkes og dosen justeres ettersom hematokritten stiger. Det er ikke påvist at det er noe interaksjon mellom epoetin alfa og G-CSF eller GM-CSF med hensyn til hematologisk differensiering eller proliferering i in vitro studier på tumorbiopsi-prøver. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det finnes ingen adekvate og velkontrollerte studier av gravide kvinner. Dyrestudier har vist toksisitet ved reproduksjon (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om eksogen epoetin zeta blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Derfor bør erytropoietin bare brukes under graviditet og amming dersom den potensielle nytten oppveier den potensielle risikoen for fosteret. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Retacrit har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Oppsummering av sikkerhetsprofilen Data fra kliniske studier med Retacrit er på linje med andre, godkjente erytropoietiner. Basert på resultater av kliniske forsøk med andre godkjente erytropoietiner, vil om lag 8 % av pasientene behandlet med erytropoietin forventes å få bivirkninger. Bivirkningene under behandling med erytropoietin sees vesentlig hos pasienter med kronisk nyresvikt eller underliggende malignitet, og er vanligvis hodepine og doseavhengig økning av blodtrykket. Hypertensiv krise med encefalopatilignende symptomer kan forekomme. Vær oppmerksom på plutselig, hoggende migrenelignende hodepine som et mulig varselsignal. Trombotiske/vaskulære hendelser som myokardiskemi, hjerteinfarkt, cerebrovaskulære hendelser (hjerneblødning og hjerneinfarkt), transiente iskemiske attakk, dyp venetrombose, arteriell trombose, lungeemboli, aneurismer, retinatrombose og trombose i en kunstig nyre er rapportert hos pasienter som får erytropoietiske midler. Antistoffmediert erytroblastopeni (PRCA) er rapportert etter måneder eller år med behandling med epoetin alfa. Hos de fleste av disse pasientene har antistoffer mot erytropoietin blitt observert (se pkt. 4.3 og 4.4). Bivirkninger i tabellform I dette punktet er hyppigheten av bivirkninger definert slik: Svært vanlige (>1/10); vanlige (>1/100 til <1/10); mindre vanlige (>1/1000 til <1/100); sjeldne (>1/ til <1/1000); svært sjeldne 10

10 (<1/10 000), ikke kjent (hyppighet kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppe angis bivirkningene med fallende alvorlighetsgrad. Frekvensene kan variere avhengig av indikasjonen. SOC Hyppighet ADR svært sjeldne Trombocytose (se pkt. 4.4) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Hyppighet ikke kjent Antistoffmediert erytroblastopeni (PRCA) Forstyrrelser i immunsystemet sjeldne Hypersensitive reaksjoner svært sjeldne anafylaktisk reaksjon svært vanlige svimmelhet (pasienter med kronisk nyresvikt) hodepine (kreftpasienter) Nevrologiske sykdommer vanlige slag svimmelhet (kreftpasienter) hodepine (pasienter med kronisk nyresvikt) mindre vanlige hjerneblødning Hyppighet ikke kjent hjerneinfarkt hypertensjonsencefalopati transiente iskemiske attakk (TIA) Øyesykdommer Hyppighet ikke kjent retinatrombose Hjertesykdommer Hyppighet ikke kjent hjerteinfarkt myokardiskemi Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet vanlige Hyppighet ikke kjent vanlige Hyppighet ikke kjent vanlige svært sjeldne Hyppighet ikke kjent svært vanlige vanlige svært vanlige dyp venetrombose (kreftpasienter) høyere blodtrykk aneurismer arteriell trombose dyp venetrombose (pasienter med kronisk nyresvikt) hypertensjonskrise lungeembolisme (kreftpasienter) lungeembolisme (pasienter med kronisk nyresvikt) Ikke-spesifikke hudutslett Angioødem kløe leddsmerter (pasienter med kronisk nyresvikt) leddsmerter (kreftpasienter) Influensa-lignende symptomer (pasienter med kronisk nyresvikt) svakhetsfølelse (pasienter med kronisk nyresvikt) tretthet (pasienter med kronisk nyresvikt) Influensa-lignende symptomer 11

11 Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer vanlige vanlige (kreftpasienter) svakhetsfølelse (kreftpasienter) tretthet (kreftpasienter) trombose i en kunstig nyre Voksne og barn i hemodialyse, voksne i peritonealdialyse og voksne pasienter med nyresvikt som ennå ikke er i dialyse Den hyppigste bivirkningen under behandling med epoetin alfa er doseavhengig økning i blodtrykket eller forverring av eksisterende hypertensjon. Økningen i blodtrykket kan behandles med legemidler. I tillegg anbefales det å overvåke blodtrykket spesielt i starten av behandlingen. Følgende reaksjoner har også forekommet i isolerte tilfeller hos pasienter med normalt eller lavt blodtrykk: Hypertesiv krise med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hodepine og forvirring) og generaliserte tonisk-kloniske anfall som krever øyeblikkelig legetilsyn og intensiv medisinsk behandling. Vær spesielt oppmerksom på plutselig, hoggende migrenelignende hodepine som et mulig varselsignal. Shunttromboser kan forekomme, spesielt hos pasienter som har en tendens til hypotensjon eller som har atriovenøse fistler med komplikasjoner (f.eks. stenoser, aneurismer etc.). Tidlig revisjon av shunt og tromboseprofylakse med administrasjon av for eksempel acetylsalisylsyre, er anbefalt hos disse pasientene. Voksne kreftpasienter med symptomatisk anemi som får kjemoterapi Hypertensjon kan forekomme hos pasienter som behandles med epoetin alfa. Derfor bør hemoglobin og blodtrykk overvåkes nøye. En økt forekomst av trombotiske, vaskulære hendelser (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8 Generelt) er observert hos pasienter som får erytropoietiske midler. Kirurgiske pasienter Uavhengig av erytropoietinbehandling, kan det forekomme trombotiske og vaskulære hendelser hos kirurgiske pasienter med underliggende kardiovaskulær sykdom etter gjentatt flebotomi. Derfor bør slike pasienter rutinemessig få volumerstatning. Det kan ikke utelukkes at Retacritbehandling kan være forbundet med økt risiko for postoperative trombotiske/vaskulære hendelser hos pasienter med hemoglobinnivå ved utgangspunktet på >13 g/dl. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Den terapeutiske marginen for erytropoietiner er svært vid. Overdosering av erytropoietin kan gi effekter som er en fortsettelse av de farmakologiske effektene av hormonet. Årelating kan gjøres hvis svært høye hemoglobinnivåer forekommer. Tilleggsbehandling bør gis etter behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 12

12 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre midler mot anemi, erytropoietin ATC-kode: B03XA01 Retacrit er et biotilsvarende legemiddel. Detaljert informasjon er tilgjengelig på nettsiden til European Medicines Agency Farmakodymaniske effekter Erytropoietin er et glykoprotein som stimulerer, som en mitosestimulerende faktor og differensierende hormon, dannelsen av erytrocytter fra forstadier i stamcellelinjen. Molekylvekten til erytropoietin er Dalton. Proteindelen av molekylet bidrar med om lag 58 % av den totale molekylvekten, og består av 165 aminosyrer. De fire karbohydratkjedene er festet via tre N-glykosidbindinger og en O-glykosidbinding til proteinet. Epoetin zeta er identisk i sin aminosyresekvens og karbohydratsammensetning til endogent, humant erytropoietin som er blitt isolert fra urinen til anemiske pasienter. Erytropoietinets biologiske effektivitet er vist i forskjellige dyremodeller in vivo (normale og anemiske rotter, polycytemiske mus). Etter administrasjon av erytropoietin, stiger antallet erytrocytter, Hb verdiene og retikulocyttallet, i tillegg til 59 Fe-inkorporasjonsraten. Økt opptak av 3 H-thymidine i erytroide miltceller med kjerne, er vist in vitro (cellekultur av miltceller fra mus) etter inkubering med erytropoietin. Ved hjelp av cellekulturer fra menneskelig benmarg kunne det påvises at erytropoietin stimulerer erytropoiesen spesifikt og påvirker ikke leukopoiesen. Cytotoksiske virkninger av erytropoietin på beinmargsceller kunne ikke påvises. Som med andre hematopoietiske vekstfaktorer, har erytropoietin vist seg å stimulere humane endotelialceller in vitro. Klinisk effekt og sikkerhet 721 kreftpasienter som fikk non-platina kjemoterapi ble inkludert i tre placebokontrollerte studier, 389 pasienter med hematologisk kreft (221 myelomatose, 144 non-hodgkins lymfom og 24 andre hematologiske krefttilfeller) og 332 med solide tumorer (172 bryst 64 gynekologiske, 23 lunge-, 22 prostata-, 21 gastrointestinale og 30 andre tumortyper). I to store, åpne studier ble 2697 pasienter som fikk non-platina kjemoterapi inkludert, 1895 med solide tumorer (683 bryst-, 260 lunge-, 174 gynekologiske, 300 gastrointestinale og 478 andre tumortyper) og 802 med hematologiske kreftformer. I en prospektiv, randomisert, dobbelt blind, placebokontrollert studie utført blant 375 anemiske pasienter med forskjellige ikke-myeloide kreftformer, som fikk non-platina kjemoterapi, var det en signifikant reduksjon av anemirelaterte problemer (for eksempel trøtthet, nedsatt energi og aktivitetsreduksjon, ) målt med følgende instrumenter og skalaer: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) generell skala, FACT-An trøtthetsskala og Cancer Lineær Analog Skala (CLAS). To andre, mindre, randomiserte, placebokontrollerte studier viste ikke noen signifikant bedring i livskvalitetsparametere på henholdsvis EORTC-QLQ-C30 skalaen eller CLAS. Erytropoietin er en vekstfaktor som primært stimulerer produksjon av røde blodlegemer. Erytropoietinreseptorer kan finnes på flere typer tumorceller. Overlevelse og tumorutvikling har blitt undersøkt i fem store kontrollerte studier som omfattet 2833 pasienter. Fire av de fem var dobbel-blindede placebo-kontrollerte studier og en var en åpen studie. Studiene rekrutterte enten pasienter som fikk behandling med kjemoterapi (to studier) eller brukte pasientpopulasjoner hvor erytropoiesestimulerende legemidler ikke er indikert: anemi hos pasienter med kreft som ikke fikk kjemoterapi, og hode- og nakkekreftpasienter som fikk stråleterapi. Mål- 13

13 hemoglobinkonsentrasjon i to studier var >13 g/dl; i de øvrige tre studiene var den g/dl. I den åpne studien var det ingen forskjell i samlet overlevelse mellom pasienter som ble behandlet med rekombinant humant erytropoietin og kontrollgruppen. I de fire placebo-kontrollerte studiene var risikoforholdet for samlet overlevelse mellom 1,25 og 2,47 til fordel for kontrollgruppen. Disse studiene har vist en konsistent, uforklart, statistisk signifikant høyere mortalitet hos pasienter som har anemi forbundet med forskjellige vanlige kreftformer som fikk rekombinant humant erytropoietin sammenlignet med kontrollgruppen. Samlet overlevelsesresultat i forsøkene kunne ikke tilfredsstillende bli forklart ved forskjellen i forekomst av trombose og relaterte komplikasjoner mellom dem som fikk rekombinant humant erytropoietin og de i kontrollgruppen. Det har også blitt utført en systematisk gjennomgang som omfatter mer enn 9000 kreftpasienter som har deltatt i 57 kliniske forsøk. Meta-analyse av samlet overlevelses-data ga et punktestimat av risikoforholdet på 1,08 til fordel for kontrollgruppen (95 % KI: 0,99, 1,18; 42 forsøk og 8167 pasienter). En økt relativ risiko for tromboemboliske hendelser (RR 1,67, 95 % KI: 1,35, 2,06, 35 forsøk og 6769 pasienter) ble observert hos pasienter som ble behandlet med rekombinant humant erytropoietin. Det fantes en økt risiko for tromboemboliske hendelser hos pasienter med kreft som ble behandlet med rekombinant humant erytropoietin og en negativ innvirkning på samlet overlevelse kan ikke utelukkes. Hvorvidt disse resultater også kan gjelde for administrasjon av rekombinant humant erytropoietin til pasienter med kreft som blir behandlet med kjemoterapi for å oppnå hemoglobinkonsentrasjoner på mindre enn 13 g/dl, er uklart fordi det var få pasienter med disse karakteristika inkludert i dataene som ble gjennomgått. En pasient-nivå data analyse er også blitt gjennomført på mer en kreftpasienter (kjemo-, stråle-, kjemostråle-, eller ingen terapi) som deltok i 53 kontrollerte kliniske forsøk og som involverte flere epoetiner. Meta analyser av samlet overlevelsesdata viste et risiko-ratio punkt estimat på 1,06 i favør av kontrollgruppen (95 % KI:1,00, 1,12; 53 forsøk og pasienter) og hos kreftpasientene som fikk kjemoterapi, var samlet overlevelse risiko-ratio 1,04 (95 % KI: 0,97, 1,11; 38 forsøk og pasienter). Meta analyser indikerer også konsekvent en signifikant økt relativ risiko av tromboembolske hendelser hos kreftpasienter som får rekombinant human erytropoietin (se pkt. 4.4). I en randomisert, dobbelblind, placebo-kontrollert studie av 4038 pasienter med kronisk nyresvikt som ikke var på dialyse, med type 2-diabetes og hemoglobinnivåer på 11 g/dl, fikk pasientene enten behandling med darbepoetin alfa med sikte på å få hemoglobinnivåer på 13 g/dl, eller placebo (se pkt. 4.4). Studien oppfylte verken det primære formålet om å demonstrere en reduksjon av faren for dødelighet av alle årsaker, hjerte- og kardødelighet eller nyresykdom på siste stadium (ESRD). En analyse av de individuelle komponentene av de sammensatte endepunktene viste følgende HR (95 % KI): død 1,05 (0,92, 1,21), slag 1,92 (1,38, 2,68), kongestiv hjertesvikt (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), hjerteinfarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), sykehusinnleggelse for myokardiskemi 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Intravenøs administrasjon Måling av erytropoietin etter flere doser gitt intravenøst, viser en halveringstid på om lag fire timer hos normale frivillige, og en noe forlenget halveringstid hos pasienter med nyresvikt, omtrent 5 timer En halveringstid på omtrent seks timer er rapportert hos barn. Subkutan administrasjon Etter subkutan injeksjon er serumnivået av erytropoietin mye lavere enn det som oppnås etter intravenøs injeksjon. Nivået stiger sakte og når en topp mellom 12 og 18 timer etter at dosen er gitt. Toppen er alltid langt lavere enn den som oppnås med intravenøs administrasjon (omtrent 1/20 av verdien). Det er ingen akkumulering, nivået forblir det samme enten det måles 24 timer etter den første injeksjonen eller 24 timer etter den siste injeksjonen. 14

14 Halveringstiden er vanskelig å vurdere for subkutan behandling og anslås til om lag 24 timer. Biotilgjengeligheten av subkutant injisert erytropoietin er mye lavere enn når legemidlet gis intravenøst, omtrent 20 %. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I noen prekliniske, toksikologiske studier av hund og rotte, men ikke hos ape, var erytropoetinbehandling assosiert med subklinisk beinmargsfibrose (beinmargsfibrose er en kjent komplikasjon ved kronisk nyresvikt hos mennesker, og er kanskje relatert til sekundær hyperparatyroidisme eller ukjente faktorer. Forekomsten av beinmargsfibrose var ikke økt i en studie av hemolysepasienter som ble behandlet med erytropoietin i 3 år, sammenlignet med en matchet kontrollgruppe av dialysepasienter som ikke var blitt behandlet med erytropoietin). I dyrestudier har erytropoietin vist seg å senke fostervekt, forsinke ossifikasjon og øke føtal dødelighet når det blir gitt i en ukentlig dose om lag 20 ganger større enn den anbefalte ukedosen for mennesker. Disse endringene antas å være sekundære til nedgangen i maternell vektøkning. Erytropoietin har ikke vist endringer i mutagenisitetsstudier av cellekulturer fra bakterier eller pattedyr, og heller ikke i in vivo mikronukleustester av mus. Langtidsstudier på karsinogenisitet er ikke utført. Det er motstridende rapporter i litteraturen med hensyn til hvorvidt erytropoietin kan spille en viktig rolle som tumorproliferatører. Disse rapportene er basert på in vitro funn fra prøver av humane tumorer, men er av usikker betydning i en klinisk situasjon. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Dinatriumfosfatdihydrat Natriumdihydrogenfosfatdihydrat Natriumklorid Kalsiumkloriddihydrat Polysorbat 20 Glysin Leucin Isoleucin Treonin Glutamat Fenylalanin Vann til injeksjonsvæsker Natriumhydroksid (ph-justering) Saltsyre (ph-justering) 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 30 måneder 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C-8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar den ferdigfylte sprøyten i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. 15

15 For poliklinisk bruk, kan pasienten ta produktet ut av kjøleskapet og lagre det ved romtemperatur (ikke over 25 C) for et enkelt tidsrom opptil 3 dager. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,3 ml oppløsning i ferdigfylt sprøyte av Type I glass med nål og stempel med PTFE-overtrekk. Hver pakning inneholder 1 eller 6 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndteringsanvisninger for Retacrit: 1. Ta en sprøyte ut av blisterpakningen og sjekk at oppløsningen er klar, fargeløs og uten synlige partikler. 2. Fjern beskyttelseshetten fra nålen og press luften ut av sprøyten ved å holde sprøyten vertikalt og trykk stempelet forsiktig oppover. 3. Sprøyten er nå klar til bruk. Retacrit må ikke brukes hvis Blisterforseglingen er brutt, eller på noen måte skadet. Oppløsningen har farge eller du kan se partikler som flyter i den. Hvis noe væske har lekket ut av den ferdigfylte sprøyten, eller det er synlig kondens inne i blisterpakningen. Da kan den ha vært frosset ved et uhell. Dette legemidlet er kun til engangsbruk. Må ikke ristes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE) EU/1/07/431/001 EU/1/07/431/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 18. desember 2007 Dato for siste fornyelse: 15. november

16 10. OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 17