Klar, fargeløs væske. Oppøsningen er steril, isoton og uten konserveringsmiddel. ph

Transkript

1 Godkjent av Legemiddelverket PREPARATOMTALE - SPC 1. LEGEMIDLETS NAVN EPREX 2000 IU/ml, 4000 IU/ml og IU/ml. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Epoetin alfa 2000 IU eller 16,8 mikrogram per ml - et hetteglass á 0,5 ml inneholder 1000 IU eller 8,4 mikrogram epoetin alfa. - et hetteglass á 1,0 ml inneholder 2000 IU eller 16,8 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,5 ml inneholder 1000 IU eller 8,4 mikrogram epoetin alfa Epoetin alfa 4000 IU eller 33,6 mikrogram per ml - et hetteglass á 1,0 ml inneholder 4000 IU eller 33,6 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,5 ml inneholder 2000 IU eller 16,8 mikrogram epoetin alfa Epoetin alfa IU eller 84,0 mikrogram per ml - et hetteglass á 1,0 ml inneholder IU eller 84,0 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,3 ml inneholder 3000 IU eller 25,2 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,4 ml inneholder 4000 IU eller 33,6 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,5 ml inneholder 5000 IU eller 42,0 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,6 ml inneholder 6000 IU eller 50,4 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,7 ml inneholder 7000 IU eller 58,8 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,8 ml inneholder 8000 IU eller 67,2 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 0,9 ml inneholder 9000 IU eller 75,6 mikrogram epoetin alfa - en ferdigfylt sprøyte á 1,0 ml inneholder IU eller 84,0 mikrogram epoetin alfa Andre innholdsstoffer: se punkt 6.1 Hjelpestoffer. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning Klar, fargeløs væske. Oppøsningen er steril, isoton og uten konserveringsmiddel. ph KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av anemi ved kronisk nyresvikt hos barn og voksne pasienter i hemodialyse og voksne pasienter i peritonealdialyse. Behandling av alvorlig, renal anemi med ledsagende kliniske symptomer hos voksne pasienter med nedsatt nyrefunksjon, som ennå ikke har påbegynt dialysebehandling.. Behandling av anemi, og for å redusere behovet for blodtransfusjoner hos voksne pasienter som får kjemoterapi mot solide tumores, malignt lymfom eller multippelt

2 2 myelom, og hvor det foreligger risiko for transfusjon vurdert utfra pasientens generelle status (for eksempel kardiovaskulær status, eksisterende anemi før start av kjemoterapi). Eprex kan brukes for å øke utbyttet av autolog bloddonasjon i et predonasjonsprogram. Slik bruk må veies opp mot rapportert risiko for tromboemboliske hendelser. Behandling bør kun gis til pasienter med moderat anemi (Hb g/dl og uten jernmangel) dersom andre blodbesparende prosedyrer ikke er tilgjengelige eller tilstrekkelige, når et stort elektivt kirurgisk inngrep krever større mengder blod (fire eller flere enheter blod til kvinner eller fem eller flere enheter til menn). Eprex kan anvendes til voksne pasienter med hemoglobin g/dl i kombinasjon med adekvat jernbehandling for å redusere eksponering for allogen blodtransfusjon i forbindelse med større elektiv ortopedisk kirurgi med forventet moderat blodtap ( ml). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjon Kontroller at oppløsningen er fri for partikler og uten misfarge. a) intravenøs injeksjon: injiseres over 1 til 5 min., avhengig av total dose. Ved hemodialyse kan en bolusinjeksjon gis under dialysen via en egnet veneport i dialyseslangen. Alternativt kan injeksjonen gis avslutningsvis via fistelnålen, etterfulgt av 10 ml isotont saltvann for å skylle tube samt sikre tilfredsstillende injeksjon av medikamentet. Dersom influensaliknende symptomer opptrer, bør injeksjonstiden ved i.v. administrering forlenges til 5 minutter. Skal ikke gis som infusjon eller sammen med andre legemidler. b) subkutan injeksjon: som hovedregel bør maksimalt 1 ml oppløsning settes på hvert injeksjonssted. Ved større volum bør dosen fordeles med injeksjon på flere steder. Injeksjoner gis i lår, overarm eller fremre bukvegg. Pasienter med kronisk nyresvikt: Intravenøs administrasjon foretrekkes hos pasienter med kronisk nyresvikt hvor intravenøs tilgang er etablert (hemodialysepasienter). I tilfeller hvor intravenøs tilgang ikke er etablert (pasienter som ennå ikke er i dialyse og peritonealdialysepasienter) kan Eprex administreres subkutant. Anbefalt hemoglobinkonsentrasjon er mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) med unntak av hos barn hvor hemoglobinkonsentrasjonen bør være mellom 9.5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hos pasienter med kronisk nyresvikt og klinisk påvist ischemisk hjertelidelse eller stuvningssvikt, bør hemoglobinkonsentrasjonen ved vedlikeholdsbehandling ikke overstige den anbefalte øvre grense.

3 3 Jernstatus må kartlegges nøye hos alle pasienter før og under behandling. Jern må substitueres hvis nødvendig. I tillegg bør andre årsaker til anemi, som f. eks. mangel på vitamin B 12 eller folat utelukkes før oppstart av behandling med epoetin alfa. Manglende respons på behandling med epoetin alfa bør umiddelbart medføre undersøkelser mht. underliggende årsaker. Disse omfatter: jern-, folat- eller vitamin B 12 -mangel, aluminiumintoksikasjon, interkurrente infeksjoner, inflammasjoner eller traumer, skjult blodtap, hemolyse og enhver form for benmargsfibrose. Voksne hemodialysepasienter: Intravenøs administrasjon foretrekkes hos hemodialysepasienter med etablert intravenøs tilgang. Behandlingen inndeles i to stadier: Korrigeringsfase: 50 IU/kg, 3 ganger pr. uke. Nødvendige dosejusteringer foretas i intervaller på 4 minst uker. For hvert steg bør økning eller reduksjon være på 25 IU/kg, 3 ganger pr. uke. Vedlikeholdsfase: Dosen justeres for å opprettholde hemoglobin på ønsket nivå.: Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Den anbefalte totale ukedosen er mellom 75 og 300 IU/kg. Tilgjengelige kliniske data tyder på at pasienter som i utgangspunktet har svært lav hemoglobin (<6 g/dl eller <3,75 mmol/l) kan ha behov for høyere vedlikeholdsdoser enn de som har høyere utgangsnivå (> 8 g/dl eller >5 mmol/l). Pediatriske hemodialysepasienter: Behandlingen inndeles i to stadier: Korrigeringsfase: 50 IU/kg 3 ganger pr uke via intravenøs administrasjon. Når det er behov for dosejustering, bør dette gjøres i steg av 25 IU/kg, 3 ganger per uke i intervaller på minst 4 uker inntil ønsket mål er nådd. Vedlikeholdsfase: Dosen justeres for å holde hemoglobin på ønsket nivå: Hb mellom 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8). Barn under 30 kg behøver generelt høyere vedlikeholdsdose enn barn over 30 kg og voksne. Til eksempel ble følgende vedlikeholdsdoser observert i kliniske studier etter behandling i 6 måneder: Dose (IU/kg gitt 3 ganger pr. uke) Vekt (kg) Median Vanlig vedlikeholdsdose <

4 > Tilgjengelige, kliniske data tyder på at pasienter som i utgangspunktet har lavt Hbnivå (<6,8 g/dl eller <4,25 mmol/l) kan ha behov for høyere vedlikeholdsdoser enn de som har høyere utgangsnivå (> 6,8 g/dl eller >4,25 mmol/l). Voksne nyresviktpasienter som ennå ikke har påbegynt dialysebehandling: Eprex kan administreres subkutant hvis intravenøs tilgang ikke er etablert. Behandlingen inndeles i to stadier: Korrigeringsfase: Startdose er 50 IU/kg, 3 ganger per uke etterfulgt av dosejusteringer i steg på 25 IU/kg, 3 ganger pr. uke (i intervaller på minst 4 uker) inntil ønsket mål for hemoglobin er nådd. Vedlikeholdsfase: Dosen justeres for å holde hemoglobin på ønsket nivå: Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) med vedlikeholdsdose mellom 17 og 33 IU/kg, 3 ganger pr. uke. Maksimaldosen bør ikke overstige 200 IU/kg, 3 ganger pr. uke. Voksne peritonealdialysepasienter: Eprex kan administreres subkutant hvis intravenøs tilgang ikke er etablert. Behandlingen inndeles i to stadier: Korrigeringsfase: Startdose er 50 IU/kg, 2 ganger pr. uke. Vedlikeholdsfase: Dosen justeres for å holde hemoglobin på ønsket nivå: (Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l); vedlikeholdsdose mellom 25 og 50 IU/kg 2 ganger pr. uke, fordelt på 2 like store injeksjoner. Symptomatisk anemi hos voksne cancerpasienter som får kjemoterapi: Subkutan administrasjon anbefales. Epoetin alfa administreres til pasienter med anemi (f. eks. Hb 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Anbefalt terapimål for hemoglobinkonsentrasjon er ca. 12 g/dl (7,5 mmol/l). Hemoglobinnivået bør ikke overstige 13 g/dl (8,1 mmol/l) (se pkt 5.1). Behandling med epoetin alfa bør pågå inntil 1 måned etter avsluttet kjemoterapi. Startdosen er 150 IU/kg subkutant 3 ganger ukentlig, alternativt 450 IU/kg subkutant én gang ukentlig. Dosering med 150 IU/kg 3 ganger ukentlig eller 450 IU/kg én gang ukentlig beholdes hvis hemoglobin øker med minst 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller antall retikulocytter øker > celler/μl over utgangsnivå etter 4 ukers behandling. Dosen økes til 300 IU/kg 3 ganger ukentlig hvis økning i hemoglobin er < 1g/dl (< 0,62 mmol/l) og økning i antall retikulocytter < celler/μl over utgangsnivå. Dosering med 300 IU/kg 3 ganger ukentlig beholdes hvis økning i hemoglobin > 1

5 5 g/dl (>0,62 mmol/l) og økning i antall retikulocytter > celler/μl etter ytterligere 4 ukers behandling. Respons er imidlertid ikke sannsynlig, og behandling bør avbrytes, hvis økning i hemoglobin < 1g/dl (<0,62 mmol/l) og økning i antall retikulocytter < celler/μl over utgangsnivå. Anbefalt doseringsregime er beskrevet i følgende diagram: 4 uker 150 IU/kg 3x/uke eller 450 IU/kg 1x/uke Retiku locytter øker 40,000 /μl eller Hb øker 1 g/dl Retiku locytter øker < 40,000/ μl og Hb øker < 1 g/dl 150 IU/kg 3xuke eller 450 IU/kg 1xuke 300 IU/kg 4 uker 3x/uke Retiku locytter øker 40,000 /μl eller Hb øker 1 g/dl Retiku locytter øker < 40,000/ μl og Hb øker < 1 g/dl Må l Hb (Ca. 12 g/dl) Avbryte behandlingen Dosejustering: Dersom Hb-verdien øker mer enn 2 g/dl (1,25 mmol/l) per måned, må dosen reduseres med ca %. Hvis hemoglobin øker til > 13 g/dl (8,1 mmol/l), må behandling avbrytes inntil hemoglobin-nivå ligger på 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deretter reinstitueres behandling med dosering tilsvarende 25% lavere enn tidligere gitt dose. Voksne, kirurgiske pasienter i et autologt predonasjonsprogram Intravenøs administrasjon bør benyttes. Epoetin alfa bør gis i forbindelse med bloddonasjonene og etter at tapping er avsluttet. Pasienter med moderat anemi (hematokrit 33-39%) som skal donere 4 enheter blod bør behandles med epoetin alfa 600 IE/kg 2 ganger pr. uke i 3 uker før operasjonen. Denne doseringen gjorde det mulig å tappe 4 enheter blod fra 81% av epoetin alfabehandlede pasienter mot 37% av placebo-behandlede pasienter. Behandling med epoetin alfa reduserer risiko for eksponering for homologt blod med 50% sammenliknet med pasienter som ikke behandles med epoetin alfa. Alle pasienter som behandles slik bør få jerntilskudd (f. eks. 200 mg peroralt elementært jern daglig) under hele behandlingsperioden med epoetin alfa. For å oppnå tilstrekkelig høye jerndepoter før start av behandlingen med epoetin alfa bør jerntilskudd gis så snart som mulig, gjerne flere uker før start av donasjonsprogrammet. Voksne pasienter ved større elektiv ortopedisk kirurgi: Subkutan administrering bør velges. Anbefalt dosering er 600 IU/kg epoetin alfa én gang pr. uke i 3 påfølgende uker (dag -21, -14, -7) før operasjonen samt på selve operasjonsdagen. Dersom det er medisinsk nødvendig å forkorte tiden før operasjonen til mindre enn 3 uker, gis 300 IU/kg epoetin alfa daglig i 10 påfølgende dager preoperativt, på operasjonsdagen og i 4 dager umiddelbart etter operasjonen. Hvis preoperative kontroller viser at Hb er 15 g/dl eller høyere, skal behandlingen med

6 epoetin alfa avbrytes og ingen ytterligere doser gis. 6 Man bør forsikre seg om at pasienten ikke lider av jernmangel ved behandlingsstart. Alle pasienter som behandles med epoetin alfa bør samtidig få tilstrekkelig jerntilskudd (f. eks. 200 mg elementært jern daglig peroralt) under hele behandlingen. Om mulig bør jerntilskudd gis før epoetin alfa behandlingen starter, for å oppnå tilstrekkelig store jerndepoter. 4.3 Kontraindikasjoner Pasienter som utvikler erytroaplasi under behandling med erytropoetin skal ikke bruke Eprex eller noe annet erytropoietin (se 4.4 Erytroaplasi (Pure Red Cell Aplasia)). Dårlig regulert eller ubehandlet hypertensjon. Alle kontraindikasjoner i forbindelse med autologe bloddonasjonsprogrammer skal overholdes for pasienter som behandles med epoetin alfa. Overfølsomhet overfor det aktive virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene. Bruk av epoetin alfa hos pasienter som skal gjennomgå en elektiv ortopedisk operasjon, og som ikke deltar i et autologt bloddonasjonsprogram, er kontraindisert hvis alvorlig koronarsykdom, perifer arteriell-, caroticus- eller cerebral karsykdom foreligger; dette inkluderer også pasienter med nylig gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag. Pasienter som av forskjellige årsaker ikke kan motta tilstrekkelig tromboseprofylakse. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt: Hemoglobin bør måles jevnlig hos epoetin-alfa behandlede pasienter med kronisk nyresvikt og kreftpasienter inntil stabilt Hb-nivå er oppnådd. Deretter periodiske målinger. Hos alle pasienter som får epoetin alfa bør blodtrykk følges nøye og om nødvendig behandles. Epoetin alfa bør brukes med forsiktighet ved ubehandlet, utilfredsstillende kontrollert eller vanskelig regulerbar hypertensjon. Oppstart av, eller økt antihypertensiv behandling, kan være nødvendig. Hvis blodtrykket ikke kan kontrolleres, bør behandling med epoetin alfa stanses. Bør også brukes med forsiktighet ved epilepsi og kronisk leversvikt. En moderat doseavhengig økning i antall trombocytter, men innenfor normalområdet, kan forekomme. Dette går tilbake under fortsatt behandling. Trombocytter anbefales monitorert de første 8 ukene under behandling. Alle andre årsaker til anemi (jernmangel, hemolyse, blodtap, mangel på vitamin B 12 eller folat) bør undersøkes og evt. behandles før start av behandling med epoetin alfa. I de fleste tilfeller vil serum-ferritin synke samtidig med økning i hematokrit. For å sikre optimal respons på epoetin alfa bør en forsikre seg om at pasienten har adekvate jerndepoter: - Pasienter med kronisk nyresvikt og serum-ferritin < 100 ng/ml bør få peroral

7 7 substitusjon med f. eks mg elementert jern pr.dag ( mg/dag til barn). - Alle cancer-pasienter med transferrinmetning under 20 % bør få peroral jernsubstitusjon med mg/dag. Før økning av epoetin alfa-dosen til cancer-pasienter bør alle underliggende faktorer som kan forårsake anemi vurderes grundig. Erytroaplasi (Pure Red Cell Aplasia = PRCA) Antistoff-mediert erytroaplasi (PRCA) er svært sjelden rapportert etter måneder til år med subkutan epoetin-behandling. Hos pasienter som utvikler plutselig terapisvikt i form av reduksjon i hemoglobin (1 til 2 g/dl per måned), med økende transfusjonsbehov, bør retikulocytter telles og typiske årsaker til manglende respons utredes (f.eks. jern-, folat eller vitamin B 12 -mangel, aluminiumintoksikasjon, infeksjon eller inflammasjon, blodtap og hemolyse). Hvis antall retikulocytter korrigert for anemi (dvs retikulocytt indeks ) er lav (<20000/mm 3 eller < 20000/mikroliter eller <0,5%), antall plater og hvite blodlegemer er normale, og det ikke kan identifiseres annen grunn til manglende effekt, bør anti-erytropoietinantistoff bestemmes og benmargsundersøkelse vurderes for diagnostisering av PRCA. Hvis det er mistanke om erytropoietinantistoff-mediert PRCA, bør behandling med Eprex avsluttes umiddelbart. Annen erytropoietinbehandling bør ikke startes grunnet fare for kryssreaksjon. Egnet behandling som f.eks blodtransfusjon kan gis pasienten ved behov. Pasienter med kronisk nyresvikt: Hos pasienter med kronisk nyresvikt bør det tilstrebes en Hb-økning på ca 1 g/dl (0,62 mmol/l) per måned, og for å redusere risiko for hypertensjon bør Hb-økningen ikke overstige 2 g/dl (1,25 mmol/l) per måned. Pasienter med kronisk nyresvikt som behandles med Eprex via subkutan administrasjon bør monitoreres regelmessig for manglende effekt, definert som manglende eller redusert respons på Eprex-behandling hos pasienter som tidligere har respondert på slik behandling. En slik tilstand karakteriseres av vedvarende reduksjon i hemoglobin til tross for økning i Eprex-dose. Isolerte tilfeller av hyperkalemi er observert. Hos pasienter med kronisk nyresvikt kan korrigering av anemi stimulere apetitten med påfølgende øket inntak av kalium og proteiner. Periodisk justering av dialysen kan være nødvendig for å holde urinstoff, kreatinin og kalium på ønsket nivå. Hos pasienter med kronisk nyresvikt bør serumelektrolytter følges nøye. Ved forhøyet eller stigende kaliumnivå må midlertidig stans i behandlingen med epoetin alfa vurderes inntil hyperkalemien er korrigert. Grunnet øket hematokritt under behandling med epoetin alfa kan det være nødvendig med hyppig justering av heparindosen under hemodialysen. Ekstrakorporal koagulasjon i dialyseapparaturen kan forekomme hvis heparindosen ikke er optimal. Basert på informasjon tilgjengelig pr. idag er korrigering av anemi med epoetin alfa hos pasienter med nyresvikt, og som ennå ikke har startet opp med dialyse, ikke forbundet med aksellerert utvikling av nyresvikt.

8 8 Hos pasienter med kronisk nyresvikt og klinisk påvist ischemisk hjertelidelse eller stuvningssvikt, bør hemoglobinkonsentrasjonen ved vedlikeholdsbehandling ikke overstige den anbefalte øvre grense gitt i pkt 4.2 Dosering og administrasjonsmåte. Symptomatisk anemi hos voksne cancerpasienter som får kjemoterapi: Hos cancer-pasienter som får kjemoterapi og som kan trenge transfusjon, er det viktig å ta i betraktning at behandlingseffekt av epoetin alfa ikke kan forventes før etter 2 3 uker. Hvis økning i hemoglobin overstiger 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned eller hemoglobinnivået overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l) hos cancer-pasienter som får kjemoterapi, bør dosen tilpasses som anbefalt i pkt. 4.2; dette for å minimalisere risiko for potensielle trombotiske komplikasjoner. (Se pkt 4.2 Dosering). Det er sett økt innsidens av trombovaskulære hendelser (TVE) hos cancerpasienter som får erytropoetiske legemidler (se pkt 4.8 Bivirkninger).Risikoen skal vurderes nøye opp mot fordelen ved epoetinbehandling. Dette gjelder spesielt for cancerpasienter som har økt risiko for trombovaskulære hendelser, som for eksempel overvekt og pasienter som tidligere har hatt dyp venetrombose eller lungeemboli i anamnesen. Kirurgiske pasienter i et autologt bloddonasjonsprogram: Alle advarsler og forsiktighetsregler i forbindelse med autologe bloddonasjonsprogrammer skal overholdes. Spesielt gjelder dette rutinemessig erstatning av væskevolum. Pasienter som skal gjennomgå elektiv ortopedisk kirurgi: Hos pasienter som skal gjennomgå elektiv ortopedisk kirurgi bør årsaken til anemien fastslås og om mulig behandles før epoetin alfa gis. Trombotiske hendelser kan være en risiko for denne pasientgruppen, og risiko bør derfor nøye veies mot fordelene som oppnås ved epoetin-behandling. Pasienter som skal gjennomgå større, elektiv ortopedisk kirurgi bør gis adekvat tromboseprofylakse da trombotiske og vaskulære komplikasjoner kan oppstå postoperativt, især hos pasienter med underliggende kardiovaskulær sykdom. I tillegg skal det tas særlige forholdsregler hos pasienter som er disponert for utvikling av dyp venetrombose. Man kan ikke utelukke muligheten for at epoetin alfa behandling av pasienter med utgangs-hb > 13 g/dl kan være forbundet med en økt risiko for postoperative trombotiske/vaskulære komplikasjoner. Epoetin alfa bør derfor ikke gis til pasienter med en initial Hb > 13 g/dl. Potensiale for tumorvekst: Erytropoietiner er vekstfaktorer som primært stimulerer produksjonen av røde blodlegemer. Erytropoietin reseptorer kan utrykkes på overflaten av forskjellige tumorceller. Som for alle vekstfaktorer, er det en teoretisk mulighet for at erytropoietiner kan stimulere veksten av enhver type malignitet. To kontrollerte kliniske studier der erytropoietiner ble administrert til pasienter med ulike typer cancer, inkludert cancer i hode og nakkeregionen, og brystcancer, viste en uforklarlig økt dødelighet (se punkt 5.1).

9 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke vist at behandling med epoetin alfa påvirker metabolismen til andre legemidler. Cyklosporin bindes imidlertid til røde blodlegemer og gir mulighet for interaksjon. Ved samtidig administrasjon av epoetin alfa og cyklosporin skal cyklosporinnivå i blodet monitoreres og dosen evt. justeres når hematokritt øker. Det er ikke påvist noen interaksjon mellom epoetin alfa og G-CSF eller GM-CSF med tanke på hematologisk diffrensiering eller stimulering av tumor-biopsier in vitro. 4.6 Graviditet og amming Det foreligger ingen adekvate og godt kontrollerte epoetin alfa-studier hos gravide kvinner. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (se pkt 5.3). - Derfor skal gravide kvinner med kronisk nyresvikt bare gis epoetin alfa hvis den potensielle nytten ansees større enn risikoen for fosteret. - Epoetin alfa anbefales ikke til gravide eller ammende kvinner som deltar i et program for autolog bloddonasjon før kirurgi Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Generelle: Uspesifikt hud-utslett er sett i sammenheng med bruk av epoetin alfa. Influensaliknende symptomer som hodepine, leddsmerter, svakhetsfølelse, svimmelhet og tretthet kan forekomme, spesielt under start av behandling. Trombocytose er observert, men forekommer svært sjelden (se pkt 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). Trombotiske/vaskulære hendelser, som f. eks. myocard-ischemi, myocard-infarkt, cerebrovaskulære hendelser (cerebral blødning og cerebralt infarkt), transitorisk iskemisk anfall (TIA), dyp venetrombose, arteriell trombose, lungeemboli, aneurisme, retinal trombose, og blodlevringer i dialysemaskinen er rapportert hos pasienter som får erythropoietin, inklusive pasienter som får Eprex. Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert sjeldne tilfeller av angioødem og anafylaktisk sjokk, er rapportert sjelden for epoetin alfa. Antistoff-mediert erytroaplasi (eryhroblastopenia) er rapportert etter måneder til år med Eprex-behandling (Se pkt 4.3 og 4.4 PRCA). Voksne og pediatriske hemodialysepasienter, voksne peritoneal- og predialysepasienter: Vanligste bivirkning under behandling med epoetin alfa er doseavhengig økning i blodtrykk eller forverring av eksisterende hypertensjon. Slik blodtrykksforhøyelse kan behandles medikamentelt. Videre anbefales overvåkning av blodtrykk, spesielt ved start av behandling. Følgende effekter, som krever umiddelbar behandling og 9

10 10 overvåking, har også forekommet hos enkelte pasienter med normalt eller lavt blodtrykk: hypertensive kriser med ensefalopatiliknende symptomer (dvs hodepine og forvirring) og generaliserte, tonisk-kloniske kramper som krever umiddelbart legetilsyn og intensivbehandling. Man bør være spesielt oppmerksom på plutselig, pulserende, migreneliknende hodepine som et mulig forvarsel. Tromboser i dialyse-fistel kan forekomme, spesielt hos pasienter som har en tendens til hypotensjon eller som har problemer med arteriovenøs fistel (f. eks. stenose, aneurisme etc.). Tidlig revisjon av shunt og tromboseprofylakse ved administrasjon av f. eks. acetylsalisylsyre anbefales til disse pasientene. Symptomatisk anemi under kjemoterapi av voksne cancerpasienter: Hypertensjon kan forekomme hos pasienter behandlet med epoetin alfa. Blodtrykk og hemoglobinnivå bør derfor følges nøye. Øket forekomst av trombotiske, vaskulære hendelser (se pkt 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og 4.8 Generelle) er rapportert hos pasienter som får erythropoietin. Kirurgiske pasienter i et autologt bloddonasjonsprogram: Uavhengig av behandling med epoetin alfa kan trombotiske og vaskulære hendelser oppstå etter gjentagende flebotomi hos kirurgiske pasienter med underliggende kardiovaskulær lidelse. Slike pasienter skal derfor få rutinemessig væskeerstatning. Pasienter som har gjennomgått større elektiv ortopedisk kirurgi: I kliniske studier hvor pasienter med initial Hb g/dl gjennomgikk større, elektiv ortopedisk kirurgi, var det lik forekomst av trombotiske/vaskulære komplikasjoner (mest dype venetromboser) i alle behandlingsgruppene inkludert placebogruppen. Den kliniske erfaringen er dog begrenset. Man kan ikke utelukke muligheten for at epoetin alfa behandling av pasienter med initial Hb > 13 g/dl kan være forbundet med en økt risiko for trombotiske/vaskulære komplikasjoner postoperativt. 4.9 Overdosering Bred terapeutisk margin. Overdosering med epoetin alfa kan gi effekter lik hormonets forsterkede farmakologiske effekter. Ved forekomst av svært høyt Hb-nivå kan det være nødvendig med flebotomi. Om nødvendig gis ytterligere understøttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper ATC kode: B03XA01 Erythropoietin er et glykoprotein som, ved å virke som mitosestimulerende faktor og differensierende hormon, stimulerer dannelsen av erytrocytter fra stamcelleforløpere. Molekylvekten er ca dalton. Proteindelen utgjør ca. 58% og består av en

11 11 enkelt kjede på 165 aminosyrer. De fire karbohydratkjedene er festet til proteinet via tre N-glykosidbånd og ett O-glykosidbånd. Epoetin alfa fremstilt via genteknologi er glykosylert og aminosyre- og karbohydratkomposisjonen er identisk som for endogent erythropoietin isolert fra urinen hos anemiske pasienter. Epoetin alfa er fremstilt med størst mulig renhet ved hjelp av dagens best tilgjengelige teknologi. Det er spesielt ikke mulig å påvise rester av celle-linjer benyttet under produksjonen i de konsentrasjoner av virkestoffet som gis til mennesker. Biologisk effekt av epoetin alfa er vist i ulike dyremodeller in vivo (normale og anemiske rotter, polycytemiske mus). Etter administrasjon av epoetin alfa øker antallet erythrocytter, Hb-verdi og reticulocyttantall, såvel som andelen av inkorporert 59 Fe. Etter in vitro-inkubering med epoetin alfa er det observert en øket inkorporering av 3 H- thymidin i erythroide kjerneholdige milt-celler (milt-cellekultur fra mus). Ved hjelp av cellekulturer fra human benmarg er det vist at epoetin alfa spesifikt stimulerer erythropoiesen, og ikke påvirker leukopoiesen. Det kunne ikke påvises at epoetin alfa hadde cytotoksisk effekt på benmargceller. 721 cancerpasienter som fikk ikke-platina-basert kjemoterapi ble inkludert i tre placebokontrollerte studier; 389 pasienter med maligne hematologiske lidelser (221 multippelt myelom, 144 non-hodgkins lymfom og 24 andre maligne hematologiske tilstander) og 322 med solide tumorer (172 bryst, 64 gynekologiske, 23 lunge, 22 prostata, 21 gastrointestinale og 30 andre tumortyper). I to store, åpne studier ble 2697 cancerpasienter på ikke-platina-basert kjemoterapi inkludert; 1895 pasienter med solide tumorer (683 bryst, 260 lunge, 174 gynekologiske, 300 gastrointestinale og 478 andre cancertyper) og 802 med maligne hematologiske lidelser. I en prospektiv, randomisert, dobbelt-blind, placebokontrollert studie hos 375 anemiske pasienter med ulike ikke-myeloide, maligne lidelser behandlet med ikke-platina-basert kjemoterapi, var det en signifikant reduksjon av anemirelaterte sekveler (som tretthet, redusert energi og redusert aktivitetsnivå) målt etter følgende metoder og skalaer: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia FACT-An generell skala, FACT-An tretthetsskala og Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).To små, randomiserte, placebokontrollerte studier lyktes ikke i å vise signifikant bedring av livskvalitetsparametere etter hhv. EORTC-QLQ-C30-skalaen eller CLAS. Erytropoietin er en vekstfaktor som primært stimulerer produksjonen av røde blodlegemer. Erytropoietin reseptorer kan utrykkes på overflaten av forskjellige tumorceller. Det finnes ikke tilstrekkelig informasjon for å avklare om bruk av epoetinpreparater har uønsket effekt på tumorprogresjon eller progresjonsfri overlevelse. To studier undersøkte effekten av erytropoietiner på overlevelse og/eller tumorprogresjon med høye målverdier for hemoglobin. I en randomisert placebokontrollert studie ble epoetin alfa administrert til 939 pasienter med metastaserende brystcancer, og legemidlet ble gitt for å forsøke å opprettholde hemoglobinverdiene mellom 12 og 14 g/dl. Etter fire måneder var dødelighet knyttet til sykdomsprogresjon høyere (6 % versus 3 %) hos kvinner som fikk epoetin alfa. Total dødelighet var signifikant høyere i gruppen som fikk epoetin alfa.

12 12 I en annen placebokontrollert studie ble epoetin beta administrert til 351 pasienter med cancer i hode- og nakkeregionen, og legemidlet ble gitt for å opprettholde hemoglobinverdiene på 14 g/dl hos kvinner og 15 g/dl hos menn. Lokoregional progresjonsfri overlevelse var signifikant lavere hos pasienter som fikk epoetin beta. Resultatene fra disse studiene ble påvirket av ubalanse mellom behandlingsgruppene (høyere ECOG verdier, større omfang av sykdommen ved studiestart i epoetin alfa studien, lokalisering av tumor, røykestatus og heterogenitet i studiepopulasjonen i studier med epoetin beta). I tillegg har flere andre studier vist en tendens til økt overlevelse, noe som kan antyde at epoetin ikke har negativ effekt på tumorprogresjon. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Intravenøs administrasjon Måling av epoetin alfa etter multiple doser administrert intravenøst til friske frivillige viste gjennomsnittlig halveringstid på ca. 4 timer, og noe lengre halveringstid, ca. 5 timer, hos pasienter med nyresvikt. Hos barn er det rapportert gjennomsnittlig halveringstid på ca. 6 timer. Subkutan administrasjon Etter subkutan administrasjon er serumnivået av epoetin alfa langt lavere enn ved intravenøs administrasjon. Konsentrasjonen øker sakte og når maksimum timer etter dosering. Maksimumskonsentrasjonen er alltid langt under maksimum ved intravenøs administrasjon (ca. 1/20 av verdien). Epoetin alfa akkumuleres ikke: nivået forblir uendret enten konsentrasjonen bestemmes 24 timer etter første injeksjon, eller 24 timer etter siste injeksjon. Halveringstid er vanskelig å vurdere for subkutan administrasjon, men anslås til ca. 24 timer. Biotilgjengeligheten av subkutant administrert epoetin alfa er mye lavere enn ved intravenøs administrasjon: ca. 20%. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Epoetin alfa er blitt assosiert med sub-klinisk benmargsfibrose i noen toksikologistudier hos hunder og rotter, men ikke hos aper (benmargsfibrose er en kjent komplikasjon ved kronisk nyresvikt hos mennesker og kan relateres til sekundær hyperparathyroidisme eller ukjente faktorer. I en studie med hemodialysepasienter som ble behandlet med epoetin alfa i 3 år var insidensen av benmargsfibrose ikke forhøyet sammenliknet med en kontrollgruppe av dialysepasienter som ikke ble behandlet med epoetin alfa). I dyrestudier med ukentlige doser på ca. 20 ganger anbefalt human dose har epoetin alfa vist redusert føtal kroppsvekt, forsinket ossifikasjon og øket føtal dødelighet. Disse endringene kan tolkes som sekundære til redusert økning i maternell kroppsvekt. Epoetin alfa har ikke vist noen endringer i mutagenitetstester med bakterielle- og mammalske cellekulturer, eller i en in vivo mikronukleus test hos mus.

13 13 Langtids-karsinogenitetsstudier er ikke gjennomført. Det foreligger motstridende rapporter i litteraturen om hvorvidt erythropoietinet spiller en medvirkende rolle som tumor-stimulerende faktor. Disse rapportene er basert på in vitro funn i prøver fra humane tumores, men er av usikker klinisk betydning. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Polysorbat 80, natriumklorid, natriumdihydrogenfosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, glysin, vann til injeksjonsvæsker. 6.2 Uforlikeligheter I mangel av dokumentasjon bør legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Ferdigfyllte sprøyter: 18 måneder. Hetteglass: 24 måneder. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved 2-8 o C (i kjøleskap). Dette temperaturområdet bør opprettholdes inntil administrasjon til pasienten. Oppbevares i ytterkartongen for å beskytte mot lys. Må ikke fryses eller rystes. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass (glass type I) med teflonbelagt propp: Pakningsstørrelser: 2000 IU/ml: 6 x 0,5 ml (6 x 1000 IU) i hetteglass 6 x 1,0 ml (2 x 2000 IU) i hetteglass 4000 IU/ml: 6 x 1,0 ml (6 x 4000 IU) i hetteglass IU/ml: 6 x 1,0 ml (6 x IU) i hetteglass Ferdigfylt sprøyte (glass type I) med teflonbelagt gummistempel og nål: Pakningsstørrelser: 2000 IU/ml: 6 x 0,5 ml (6 x 1000 IU) i ferdigfylt sprøyte 4000 IU/ml: 6 x 0,5 ml (6 x 2000 IU) i ferdigfylt sprøyte IU/ml: 6 x 0,3 ml (6 x 3000 IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 0,4 ml (6 x 4000 IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 0,5 ml (6 x 5000 IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 0,6 ml (6 x 6000 IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 0,7 ml (6 x 7000 IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 0,8 ml (6 x 8000 IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 0,9 ml (6 x 9000 IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 1,0 ml (6 x IU) i ferdigfylt sprøyte Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering samt destruksjon Bør ikke administreres som intravenøs infusjon. Bør ikke blandes med andre legemidler. Kun for éngangsbruk.

14 14 Legemidlet skal ikke brukes, men destrueres hvis: - forseglingen er brutt; - injeksjonsvæsken er farget eller hvis man kan se flytende partikler; - hvis du vet, eller tror at det har vært tilfeldig frosset; - hvis du vet eller mistenker at legemidlet har vært oppbevart i romtemperatur i mer enn 60 minutter før injeksjon. Rester av legemiddel bør destrueres iht lokalt regelverk. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE Janssen-Cilag AS Postboks 615 Skøyen 0214 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE 2000 IE/ml: IE/ml: IE/ml: MT-DATO FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO