Epoetin alfa* (rhuepo alfa) IU/ml (336,0 mikrogram per ml).

Transkript

1 PREPARATOMTALE

2 1. LEGEMIDLETS NAVN 2 Eprex IU/ml. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Epoetin alfa* (rhuepo alfa) IU/ml (336,0 mikrogram per ml). Et hetteglass á 1,0 ml inneholder IU (336,0 mikrogram) epoetin alfa En ferdigfylt sprøyte á 0,5 ml inneholder IU (168,0 mikrogram) epoetin alfa En ferdigfylt sprøyte á 0,75 ml inneholder IU (252,0 mikrogram) epoetin alfa En ferdigfylt sprøyte á 1,0 ml inneholder IU (336,0 mikrogram) epoetin alfa *produsert i ovarieceller fra kinesisk hamster ved hjelp av rekombinant DNA teknologi For fullstendig liste over hjelpestoffer se punkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning Klar, fargeløs væske. Oppløsningen er steril, isoton og uten konserveringsmiddel, ph KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av anemi, og for å redusere behovet for blodtransfusjoner hos voksne pasienter som får kjemoterapi mot solide tumores, malignt lymfom eller multippelt myelom, og hvor det foreligger risiko for transfusjon vurdert utfra pasientens generelle status (for eksempel kardiovaskulær status, eksisterende anemi før start av kjemoterapi). Eprex kan brukes for å øke utbyttet av autolog bloddonasjon i et predonasjonsprogram. Slik bruk må veies opp mot rapportert risiko for tromboemboliske hendelser. Behandling bør kun gis til pasienter med moderat anemi (Hb g/dl og uten jernmangel) dersom andre blodbesparende prosedyrer ikke er tilgjengelige eller tilstrekkelige, når et stort elektivt kirurgisk inngrep krever større mengder blod (fire eller flere enheter blod til kvinner eller fem eller flere enheter til menn). Eprex kan anvendes til voksne pasienter med Hgb g/dl i kombinasjon med adekvat jernbehandling for å redusere eksponering for allogen blodtransfusjon i forbindelse med større elektiv ortopedisk kirurgi med forventet moderat blodtap ( ml). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med Eprex bør initieres av lege med erfaring innen preparatets indikasjonsområder.

3 Administrasjon Kontroller at oppløsningen er fri for partikler og uten fargeforandring. 3 a) Intravenøs injeksjon: injiseres over 1 til 5 min., avhengig av total dose. Dersom influensaliknende symptomer opptrer, bør injeksjonstiden ved i.v administrering forlenges til 5 minutter. Skal ikke gis som infusjon eller sammen med andre legemidler. b) Subkutan injeksjon: som hovedregel bør maksimalt 1 ml oppløsning settes på hvert injeksjonssted. Ved større volum bør dosen fordeles med injeksjon på flere steder. Injeksjoner gis i lår, overarm eller fremre bukvegg. I situasjoner der legen bestemmer at en pasient eller omsorgsperson trygt kan administrere Eprex subkutant, bør det gis instruksjon om riktig dosering og administrasjonsmåte. Refererer til pkt. 3 i pakningsvedlegget ( Hvordan du bruker Eprex, instruksjoner om hvordan Eprex skal injiseres). Behandling av pasienter med kjemoterapiindusert anemi: Eprex bør administreres subkutant til pasienter med anemi (f.eks. hemoglobinkonsentrasjon 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Symptomer på anemi og følgesykdommer av anemien, kan variere med alder, kjønn og andre samtidige medisinske tilstander. Det er nødvendig at en lege vurderer den enkelte pasientens kliniske forløp og tilstand. På grunn av variabilitet hos den enkelte pasient, kan det sporadisk observeres individuelle hemoglobinverdier over og under ønsket hemoglobinnivå. Med tanke på målverdiene for hemoglobin i området 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l), skal det tas hensyn til mulige variasjoner i hemoglobinverdiene ved dosetilpasningen. Et vedvarende hemoglobinnivå over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør unngås. Veiledning for hensiktsmessig dosejustering hvis hemoglobinverdiene overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) er gitt nedenfor. Behandling med epoetin alfa bør pågå inntil 1 måned etter avsluttet kjemoterapi. Startdosen er 150 IU/kg subkutant 3 ganger ukentlig, alternativt 450 IU/kg subkutant én gang ukentlig. Dosering med 150 IU/kg 3 ganger ukentlig eller 450 IU/kg én gang ukentlig beholdes hvis hemoglobin øker med minst 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller antall retikulocytter øker > celler/mikroliter over utgangsnivå etter 4 ukers behandling. Dosen økes til 300 IU/kg 3 ganger ukentlig hvis økning i hemoglobin er < 1g/dl (< 0,62 mmol/l) og økning i antall retikulocytter < celler/mikroliter over utgangsnivå. Dosering med 300 IU/kg 3 ganger ukentlig beholdes hvis økning i hemoglobin > 1 g/dl (>0,62 mmol/l) og økning i antall retikulocytter > celler/mikroliter etter ytterligere 4 ukers behandling. Respons er imidlertid ikke sannsynlig, og behandling bør avbrytes, hvis økning i hemoglobin < 1g/dl (<0,62 mmol/l) og økning i antall retikulocytter < celler/mikroliter over utgangsnivå. Anbefalt doseringsregime er beskrevet i følgende diagram:

4 4 150 IU/kg 3x/uke eller 450 IU/kg 1x/uke 150 IU/kg 3x/uke eller 450 IU/kg 1x/uke 4 uker Retikulocytte røker /µl eller Hb øker 1 g/dl Retikulocytte r øker < /µl og Hb øker < 1 g/dl 300 IU/kg 3x/uke 4 uker Retikulocytte r øker /µl eller Hb øker 1 g/dl Retikulocytte r øker < /µl og Hb øker < 1 g/dl Mål Hb 12g/dl Avbryte behandlingen Pasientene bør overvåkes nøye for å sikre at den laveste godkjente dosen av erytropoiesestimulerende midler (ESA) blir brukt for å gi tilstrekkelig kontroll med symptomene på anemi. Dosejustering for å opprettholde hemoglobinkonsentrasjonen mellom 10 g/dl og 12 g/dl: Dersom hemoglobinet øker mer enn 2 g/dl (1,25 mmol/l) per måned, eller hvis hemoglobin overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), må dosen reduseres med ca %. Dersom hemoglobinet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), må behandlingen avbrytes inntil verdien faller under 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deretter gjenopptas behandlingen med en dosering tilsvarende 25% lavere enn tidligere gitt dose. Voksne, kirurgiske pasienter i et autologt predonasjonsprogram Intravenøs administrasjon bør benyttes. Epoetin alfa bør gis i forbindelse med bloddonasjonene og etter at tapping er avsluttet. Pasienter med moderat anemi (hematokrit 33-39%) som skal donere 4 enheter blod bør behandles med epoetin alfa 600 IE/kg 2 ganger pr. uke i 3 uker før operasjonen. Denne doseringen gjorde det mulig å tappe 4 enheter blod fra 81% av epoetin alfa-behandlede pasienter mot 37% av placebobehandlede pasienter. Behandling med epoetin alfa reduserer risiko for eksponering for homologt blod med 50% sammenliknet med pasienter som ikke behandles med epoetin alfa. Alle pasienter som behandles slik bør få jerntilskudd (f. eks. 200 mg peroralt elementært jern daglig) under hele behandlingsperioden med epoetin alfa. For å oppnå tilstrekkelig høye jerndepoter før start av behandlingen med epoetin alfa bør jerntilskudd gis så snart som mulig,

5 gjerne flere uker før start av donasjonsprogrammet. 5 Voksne pasienter ved større elektiv ortopedisk kirurgi: Subkutan administrering bør velges. Som hovedregel bør maksimalt 1 ml oppløsning settes på hvert injeksjonssted. Ved større volum bør dosen fordeles med injeksjon på flere steder. Injeksjoner gis i lår, overarm eller fremre bukvegg. Anbefalt dosering er 600 IE epoetin alfa/kg kroppsvekt én gang pr. uke i 3 påfølgende uker (dag -21, -14, -7) før operasjonen samt på selve operasjonsdagen. Dersom det er medisinsk nødvendig å forkorte tiden før operasjonen til mindre enn 3 uker, gis 300 IE epoetin alfa/kg kroppsvekt daglig i 10 påfølgende dager preoperativt, på operasjonsdagen og i 4 dager umiddelbart etter operasjonen. Hvis preoperative kontroller viser at Hb er 15 g/dl eller høyere, skal behandlingen med epoetin alfa avbrytes og ingen ytterligere doser gis. Man bør forsikre seg om at pasienten ikke lider av jernmangel ved behandlingsstart. Alle pasienter som behandles med epoetin alfa bør samtidig få tilstrekkelig jerntilskudd (f. eks. 200 mg elementært jern daglig peroralt) under hele behandlingen. Om mulig bør jerntilskudd gis før epoetin alfa behandlingen starter, for å oppnå tilstrekkelig store jerndepoter. 4.3 Kontraindikasjoner Pasienter som utvikler erytroaplasi under behandling med erytropoietin skal ikke bruke Eprex eller noe annet erytropoetin (se 4.4 Erytroaplasi (Pure Red Cell Aplasia)). Dårlig regulert eller ubehandlet hypertensjon. Alle kontraindikasjoner i forbindelse med autologe bloddonasjonsprogrammer skal overholdes for pasienter som behandles med epoetin alfa. Overfølsomhet overfor det aktive virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene. Bruk av epoetin alfa hos pasienter som skal gjennomgå en elektiv ortopedisk operasjon, og som ikke deltar i et autologt bloddonasjonsprogram, er kontraindisert hvis alvorlig koronarsykdom, perifer arteriell-, caroticus- eller cerebral karsykdom foreligger; dette inkluderer også pasienter med nylig gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag. Kirurgiske pasienter som av forskjellige årsaker ikke kan motta tilstrekkelig tromboseprofylakse. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt: Hos alle pasienter som får epoetin alfa bør blodtrykk følges nøye og om nødvendig behandles. Epoetin alfa bør brukes med forsiktighet ved ubehandlet, utilfredsstillende kontrollert eller vanskelig regulerbar hypertensjon. Oppstart av, eller økt antihypertensiv behandling, kan være nødvendig. Hvis blodtrykket ikke kan kontrolleres, bør behandling med epoetin alfa stanses. Bør også brukes med forsiktighet ved epilepsi og kronisk leversvikt. Pasienter med kronisk nyresvikt og cancerpasienter som behandles med epoetin alfa bør få målt hemoglobinnivået regelmessig inntil et stabilt nivå er nådd, og deretter periodevis.

6 Hemoglobinnivået bør overvåkes nøye hos alle pasienter på grunn av en mulig økt risiko for tromboemboliske hendelser og fatalt utfall når pasienter med hemoglobinnivåer overstiger målverdiene for bruksindikasjonen behandles. 6 En moderat doseavhengig økning i antall trombocytter, men innenfor normalområdet, kan forekomme ved behandling med epoetin alfa. Økningen går tilbake ved fortsatt behandling. I tillegg er det rapportert om trombocytemi over normalområdet. Trombocytter anbefales monitorert regelmessig de første 8 ukene av behandlingen. Alle andre årsaker til anemi (jernmangel, hemolyse, blodtap, mangel på vitamin B 12 eller folat) bør undersøkes og eventuelt behandles før start av behandling med epoetin alfa. I de fleste tilfeller vil serum-ferritin synke samtidig med økning i hematokrit. For å sikre optimal respons på epoetin alfa bør en forsikre seg om at pasienten har adekvate jerndepoter. - Alle cancerpasienter med transferrinmetning under 20 % bør få peroral jernsubstitusjon med mg/dag. Før økning av epoetin alfa-dosen til cancerpasienter bør alle underliggende faktorer som kan forårsake anemi vurderes grundig. Svært sjelden er det observert utvikling eller forverring av porfyri hos epoetin alfa-behandlede pasienter. Epoetin alfa bør brukes med forsiktighet hos pasienter med porfyri. Erytroaplasi (Pure Red Cell Aplasia = PRCA): Antistoff-mediert erytroaplasi (PRCA) er rapportert etter måneder til år med subkutan administrasjon av epoetin hovedsakelig hos pasienter med kronisk nyresvikt. Tilfeller er også rapportert hos pasienter med hepatitt C behandlet med interferon og ribavirin, når ESA brukes samtidig. Eprex er ikke godkjent ved behandling av anemi ved hepatitt C. Hos pasienter som utvikler plutselig terapisvikt i form av reduksjon i hemoglobin (1 til 2 g/dl per måned), med økende transfusjonsbehov, bør retikulocytter telles og typiske årsaker til manglende respons utredes (f.eks. jern-, folat eller vitamin B 12 -mangel, aluminiumintoksikasjon, infeksjon eller inflammasjon, blodtap og hemolyse). Et paradoksalt hemoglobinfall og utvikling av alvorlig anemi med lavt retikulocyttall bør medføre seponering av behandling med Eprex og bestemmelse av anti-erytropoietinantistoff. En benmargsundersøkelse bør også vurderes for diagnostisering av PRCA. Grunnet fare for kryssreaksjon bør det ikke startes annen ESA-behandling. For å bedre erytropoesestimulerende midlers (ESAs) sporbarhet skal handelsnavnet til administrert ESA registreres (eller oppgis) i pasientjournalen. Pasientene skal bare bytte fra en type ESA til en annen under egnet tilsyn. Behandling av pasienter med kjemoterapiindusert anemi: Epoetiner er vekstfaktorer som primært stimulerer produksjonen av røde blodceller. Erytropoetinreseptorer kan uttrykkes på overflaten av forskjellige tumorceller. Som for alle vekstfaktorer er det en bekymring for at epoetiner kan stimulere veksten av tumorer. I flere kontrollerte studier har epoetiner ikke vist å forbedre total overlevelse eller å redusere risikoen for tumorprogresjon hos pasienter med anemi forbundet med cancer.

7 I kontrollerte kliniske studier har bruken av Eprex og andre erytropoiese-stimulerende legemidler (ESA) vist: redusert tid før tumorprogresjon hos pasienter med fremskreden cancer i hode- og nakkeregionen som får stråleterapi, når administrert for å nå et hemoglobinnivå på mer enn 14 g/dl (8,7 mmol/l, forkortet total overlevelse og flere dødsfall som følge av sykdomsprogresjon etter 4 måneder når ESA ble administrert for å nå et hemoglobinnivå på g/dl (7,5-8,7 mmol/l) hos pasienter med metastaserende brystcancer som fikk kjemoterapi, økt risiko for død når administrert for å nå et hemoglobinnivå på 12 g/dl (7,5 mmol/l) hos pasienter med aktiv malign sykdom som verken fikk kjemoterapi eller strålebehandling. ESA er ikke indisert for bruk i denne pasientpopulasjonen. På bakgrunn av dette bør den foretrukne behandling av anemi hos kreftpasienter i noen kliniske situasjoner være blodoverføring. Avgjørelsen om å gi behandling med rekombinant erytropoetin bør baseres på en vurdering av fordeler og ulemper, som gjøres i samråd med pasienten og baseres på den spesifikke kliniske sammenheng. Faktorer som bør vurderes er type tumor og det stadiet den er i, graden av anemi, forventet levetid, omgivelsene som pasienten behandles i og hva som foretrekkes av pasienten (se pkt. 5.1). Hos cancerpasienter som får kjemoterapi (pasienter som kan trenge transfusjon), er det viktig å ta i betraktning at behandlingseffekten av epoetin alfa ikke kan forventes før etter 2-3 uker. Det er sett økt innsidens av trombovaskulære hendelser (TVE) hos cancerpasienter som får ESA (se pkt 4.8). Risikoen skal vurderes nøye opp mot fordelen ved epoetin alfa behandling. Dette gjelder spesielt for cancerpasienter som har økt risiko for trombovaskulære hendelser, som for eksempel overvekt og pasienter som tidligere har hatt dyp venetrombose eller lungeemboli i anamnesen. En utredningsstudie (BEST studien) hos kvinner med metastaserende brystcancer var designet for å kunne bestemme hvorvidt behandling med epoetin alfa, ut over det å korrigere anemien, kunne forbedre behandlingsresultatet. I studien var forekomsten av fatale tromboemboliske hendelser høyere hos pasientene som fikk epoetin alfa enn hos de som fikk placebo. Kirurgiske pasienter i et autologt bloddonasjonsprogram: Alle advarsler og forsiktighetsregler i forbindelse med autologe bloddonasjonsprogrammer skal overholdes. Spesielt gjelder dette rutinemessig erstatning av væskevolum. Voksne pasienter som skal gjennomgå større elektiv ortopedisk kirurgi: Hos pasienter som skal gjennomgå elektiv ortopedisk kirurgi bør årsaken til anemien fastslås og om mulig behandles før epoetin alfa gis. Trombotiske tilstander kan være en risiko for denne pasientgruppen, og risiko bør derfor nøye veies mot fordelene som oppnås ved epoetin-behandling. Pasienter som skal gjennomgå større, elektiv ortopedisk kirurgi bør gis adekvat tromboseprofylakse, da trombotiske og vaskulære komplikasjoner kan oppstå postoperativt, især hos pasienter med underliggende kardiovaskulær sykdom. I tillegg skal det tas særlige forholdsregler hos pasienter som er disponert for utvikling av dyp venetrombose. Man kan ikke utelukke muligheten for at epoetin alfa behandling av pasienter med utgangs-hb > 13 g/dl kan være forbundet med en økt risiko for postoperative trombotiske/vaskulære komplikasjoner. Epoetin alfa bør derfor ikke gis til pasienter med en initial Hb > 13 g/dl. Pasienter med kronisk nyresvikt: 7

8 Hos pasienter med kronisk nyresvikt bør hemoglobinkonsentrasjonen under vedlikeholdsbehandlingen ikke overstige den øvre grensen for målkonsentrasjonen av hemoglobin, som anbefalt under pkt I kliniske studier ble det sett en økt risiko for dødsfall og alvorlige kardiovaskulære hendelser når erytropoiese-stimulerende legemidler (ESA) ble administrert for å nå et hemoglobinnivå på mer enn 12 g/dl (7,5 mmol/l). 8 Kontrollerte kliniske studier har ikke vist signifikante fordeler som kan tilskrives administrasjonen av epoetiner når hemoglobinkonsentrasjonen ble økt ut over det nivået som er nødvendig for å kontrollere symptomer på anemi og unngå blodoverføring. Pasienter med kronisk nyresvikt som behandles med Eprex via subkutan administrasjon bør monitoreres regelmessig for manglende effekt, definert som manglende eller redusert respons på Eprex-behandling hos pasienter som tidligere har respondert på slik behandling. En slik tilstand karakteriseres av vedvarende reduksjon i hemoglobin til tross for økning i Eprex-dose. Dette legemiddelet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs så godt som natriumfritt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke vist at behandling med epoetin alfa påvirker metabolismen til andre legemidler. Cyklosporin bindes imidlertid til røde blodlegemer og gir mulighet for interaksjon. Ved samtidig administrasjon av epoetin alfa og cyklosporin skal cyklosporinnivå monitoreres og dosen evt. justeres når hemoglobin øker. Det er ikke påvist noen interaksjon mellom epoetin alfa og G-CSF eller GM-CSF med tanke på hematologisk differensiering eller stimulering av tumor-biopsier in vitro. 4.6 Graviditet og amming Det foreligger ingen adekvate, og godt kontrollerte epoetin alfa-studier hos gravide kvinner. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (se pkt 5.3) Følgelig anbefales ikke bruk av Epoetin alfa til gravide eller ammende kvinner som deltar i et program for autolog bloddonasjon før kirurgi. Det er ikke kjent om eksogent epoetin alfa blir skilt ut i morsmelk. Epoetin alfa bør brukes med forsiktighet av ammende kvinner. Når man skal ta avgjørelsen om å fortsette eller avbryte ammingen samt fortsette eller avbryte behandling med epoetin alfa, må fordelen barnet har av å bli ammet og fordelen kvinnen har av behandling med epoetin alfa tas med i betraktning. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Generelt Den vanligste bivirkningen ved behandling med epoetin alfa hos cancerpasienter og pasienter med kronisk nyresvikt er en doseavhengig blodtrykksøkning eller forverring av eksisterende hypertensjon. Blodtrykket bør kontrolleres, særlig ved oppstart av behandlingen (se pkt. 4.4). Andre vanlige bivirkninger som er sett med epoetin alfa i kliniske studier er dyp venetrombose, lungeemboli, krampeanfall, diaré, kvalme, hodepine, influensaliknende sykdom, pyreksi, utslett og oppkast. Influensaliknende sykdom inkludert hodepine, artralgi, myalgi og pyreksi, kan forekomme

9 særlig ved oppstart av behandlingen. Frekvensene kan variere avhengig av indikasjonen (se tabell nedenfor). 9 Tette luftveier, som omfattet tilfeller av tette øvre luftveier, nesetetthet og nasofaryngitt, er rapportert i studier med lange doseringsintervaller hos voksne pasienter med nedsatt nyrefunksjon som ikke er i dialyse. Alvorlige bivirkninger omfatter venøse og arterielle tromboser og emboli (inkludert noen med fatalt utfall) som dyp venetrombose, lungeemboli, arteriell trombose (inkludert myokardinfarkt og myokardiskemi), retinal trombose, shunttrombose (inkludert dialyseutstyret). I tillegg har cerebrovaskulære hendelser (inkludert cerebralt infarkt og cerebral blødning) og transitorisk iskemisk anfall vært rapportert i kliniske studier med epoetin alfa. Aneurismer har vært rapportert. Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert tilfeller med utslett, urtikaria, anafylaktiske reaksjoner og angionevrotisk ødem, har vært rapportert. Hypertensiv krise med encefalopati og krampeanfall med behov for øyeblikkelig legehjelp og intensiv medisinsk behandling, har også forekommet ved behandling med epoetin alfa hos pasienter som tidligere hadde normalt eller lavt blodtrykk. Man bør være særlig oppmerksom på plutselig stikkende migrenelignende hodepine som et mulig varselsignal. Antistoffmediert erytroaplasi (Pure Red Cell Aplasia) har vært rapportert svært sjelden med < 1/ tilfeller pr pasientår etter måneder til år med Eprex-behandling (se pkt. 4.4). Den samlede sikkerhetsprofilen for Eprex ble evaluert hos 142 pasienter med kronisk nyresvikt og hos 765 cancerpasienter som deltok i placebokontrollerte, dobbeltblindede kliniske registreringsstudier. Bivirkninger som ble rapportert av 0,2% av de Eprex-behandlede pasientene i disse studiene, fra ytterligere kliniske studier og fra erfaringer etter markedsføring er angitt nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Frekvensene er definert som: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100, <1/10); mindre vanlige ( 1/1000, <1/100); sjeldne ( 1/10 000, <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000). En frekvens er definert som ukjent hvis bivirkningen ikke ble rapportert i de placebokontrollerte, dobbeltblindede kliniske registreringsstudiene, eller når frekvensen ikke kan anslås ut fra andre tilgjengelige data. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organklassesystem Frekvens Bivirkning Sykdommer i blod og lymfatiske Mindre vanlige Trombocytemi (cancerpasienter) organer Frekvens ukjent Erytropoetin antistoffmediert erytroaplasi (pure red cell aplasia) 1 Trombocytemi (pasienter med kronisk nyresvikt) Forstyrrelser i immunsystemet Frekvens ukjent Anafylaktisk reaksjon Overfølsomhet Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Hodepine (cancerpasienter)

10 Vanlige Krampeanfall (pasienter med kronisk nyresvikt) Hodepine (pasienter med kronisk nyresvikt) 10 Mindre vanlige Cerebral blødning 2 Krampeanfall (cancerpasienter) Frekvens ukjent Cerebrovasculær hendelse 2 Hypertensiv encefalopati Transitoriske iskemiske anfall Øyesykdommer Frekvens ukjent Retinal trombose Karsykdommer Vanlige Dyp venetrombose 2 (cancerpasienter) Hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Frekvens ukjent Vanlige Frekvens ukjent Dyp venetrombose 2 (pasienter med kronisk nyresvikt) Arteriell trombose Hypertensiv krise Lungeemboli 2 (cancerpasienter) Lungeemboli 2 (pasienter med kronisk nyresvikt) Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige Kvalme Vanlige Mindre vanlige Diaré (cancerpasienter) Oppkast Diaré (pasienter med kronisk nyresvikt) Hud- og underhudssykdommer Vanlige Utslett Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Medfødte og familiære/genetiske sykdommer Frekvens ukjent Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Frekvens ukjent Frekvens ukjent Angionevrotisk ødem Urtikaria Artralgi (pasienter med kronisk nyresvikt) Artralgi (cancerpasienter) Myalgi (cancerpasienter) Myalgi (pasienter med kronisk nyresvikt) Porfyri

11 Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige Vanlige Frekvens ukjent Pyreksi (cancerpasienter) Influensaliknende sykdom (pasienter med kronisk nyresvikt) Influensaliknende sykdom (cancerpasienter) Ineffektivt legemiddel Perifert ødem Pyreksi (pasienter med kronisk nyresvikt) Reaksjoner på injeksjonsstedet 11 Undersøkelser Frekvens ukjent Anti-erytropoetin antistoff positiv 1 Skader, forgiftninger og Vanlige komplikasjoner ved medisinske prosedyrer 1 Frekvensen kan ikke anslås ut fra kliniske studier 2 Inkludert tilfeller med fatalt utfall. Shunttrombose inkludert dialyseutstyr (pasienter med kronisk nyresvikt) Pasienter med kronisk nyresvikt Hos pasienter med kronisk nyresvikt kan hemoglobinnivåer over 12 g/dl være forbundet med en høyere risiko for kardiovaskulære hendelser, inkludert dødsfall (se pkt. 4.4). Shunttromboser har forekommet hos hemodialysepasienter, særlig hos de som har en tilbøyelighet for hypotensjon eller hos de som har komplikasjoner med den arteriovenøse fistelen (f.eks. stenose aneurismer etc). Cancerpasienter En økt forekomst av tromboemboliske hendelser har vært rapportert hos cancerpasienter som får erytropoiese-stimulerende legemidler (ESA), inkludert epoetin alfa (se pkt. 4.4). Kirurgipasienter Pasienter som har gjennomgått større elektiv ortopedisk kirurgi: I kliniske studier hvor pasienter med initial Hb g/dl gjennomgikk større, elektiv ortopedisk kirurgi, var det lik forekomst av trombotiske/vaskulære komplikasjoner (mest dype venetromboser) i alle behandlingsgruppene inkludert placebogruppen. Den kliniske erfaringen er dog begrenset. Man kan ikke utelukke muligheten for at epoetin alfa behandling av pasienter med initial Hb > 13 g/dl kan være forbundet med en økt risiko for trombotiske/vaskulære komplikasjoner postoperativt. 4.9 Overdosering Bred terapeutisk margin. Overdosering med epoetin alfa kan gi effekter lik hormonets forsterkede farmakologiske effekter. Hvis svært høyt Hb-nivå forekommer kan det være nødvendig med flebotomi. Om nødvendig gis ytterligere understøttende behandling.

12 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER Farmakodynamiske egenskaper ATC kode: B03XA01 Erythropoietin er et glykoprotein som, ved å virke som mitosestimulerende faktor og differensierende hormon, stimulerer dannelsen av erytrocytter fra stamcelleforløpere. Molekylvekten er ca dalton. Proteindelen utgjør ca. 58% og består av en enkelt kjede på 165 aminosyrer. De fire karbohydratkjedene er festet til proteinet via tre N-glykosidbånd og ett O- glykosidbånd. Epoetin alfa fremstilt via genteknologi er glykosylert og aminosyresekvensen og karbohydratkomposisjonen er identisk som for endogent erythropoietin isolert fra urinen hos anemiske pasienter. Epoetin alfa er fremstilt med størst mulig renhet ved hjelp av dagens best tilgjengelige teknologi. Det er spesielt ikke mulig å påvise rester av celle-linjer benyttet under produksjonen i de konsentrasjoner av virkestoff som gis til mennesker. Biologisk effekt av epoetin alfa er vist i ulike dyremodeller in vivo (normale og anemiske rotter, polycytemiske mus). Etter administrasjon av epoetin alfa øker antallet erythrocytter, Hb-verdi og reticulocyttantall, såvel som andelen av inkorporert 59 Fe. Etter in vitro-inkubering med epoetin alfa er det observert en øket inkorporering av 3 H-thymidin i erythroide kjerneholdige milt-celler (milt-cellekultur fra mus). Ved hjelp av cellekulturer fra human benmarg er det vist at epoetin alfa stimulerer erythropoiesen spesifikt, og ikke påvirker leucopoiesen. Det kunne ikke påvises at epoetin alfa hadde cytotoksisk effekt på benmargceller. Voksne pasienter med nedsatt nyrefunksjon som ikke er i dialyse I 2 studier med lange doseringsintervaller med Eprex (3 ganger pr. uke, én gang ukentlig, én gang annenhver uke og én gang hver 4. uke) ble adekvat hemoglobinnivå ikke opprettholdt og protokolldefinerte seponeringskriterier for hemoglobin (0 % ved én gang ukentlig, 3,7 % ved én gang annenhver uke og 3,3 % ved én gang hver 4. uke) ble nådd hos enkelte pasienter med lange doseringintervaller. Behandling av pasienter med kjemoterapindusert anemi 721 cancerpasienter som fikk ikke-platinabasert kjemoterapi ble inkludert i tre placebokontrollerte studier; 389 pasienter med maligne hematologiske lidelser (221 multippelt myelom, 144 non- Hodgkins lymfom og 24 andre maligne hematologiske tilstander) og 332 med solide tumorer (172 bryst, 64 gynekologiske, 23 lunge, 22 prostata, 21 gastrointestinale og 30 andre tumortyper). I to store, åpne studier ble 2697 cancerpasienter på ikke-platinabasert kjemoterapi inkludert; 1895 pasienter med solide tumorer (683 bryst, 260 lunge, 174 gynekologiske, 300 gastrointestinale og 478 andre tumortyper) og 802 med maligne hematologiske lidelser. I en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie hos 375 anemiske pasienter med ulike ikke-myeloide maligne lidelser behandlet med ikke-platinabasert kjemoterapi, var det en signifikant reduksjon av anemirelaterte sekveler (som tretthet, redusert energi og redusert aktivitetsnivå) målt etter følgende metoder og skalaer: Functional Assessment of Cancer Therapy- Anemia (FACT-An) generell skala, FACT-An tretthetsskala og Cancer Linear Analogue Scale

13 (CLAS).To andre mindre, randomiserte, placebokontrollerte studier lyktes ikke i å vise signifikant bedring av livskvalitetsparametre etter hhv. EORTC-QLQ-C30-skalaen eller CLAS. 13 Erytropoietin er en vekstfaktor som primært stimulerer produksjonen av røde blodlegemer. Erytropoietin reseptorer kan uttrykkes på overflaten av forskjellige tumorceller. Overlevelse og tumorprogresjon er undersøkt i fem store kontrollerte studier med totalt 2833 pasienter, hvorav fire studier var dobbeltblindede, placebokontrollerte, og én var en åpen studie. Studiene rekrutterte enten pasienter som ble behandlet med kjemoterapi (to studier) eller brukte pasientpopulasjoner hvor erytropoiese-stimulerende legemidler (ESA) ikke er indisert: anemi hos cancerpasienter som ikke får kjemoterapi og pasienter med cancer i hode- og nakkeregionen som får strålebehandling. Målkonsentrasjonen for hemoglobin i to studier var > 13 g/dl; i de tre andre studiene var den g/dl. I den åpne studien var det ingen forskjell i total overlevelse mellom pasienter som ble behandlet med rekombinant humant erytropoetin og kontrollgruppen. I de fire placebokontrollerte studiene varierte hazard ratio for total overlevelse mellom 1,25 og 2,47, i favør av kontrollgruppen. Disse studiene har vist en konsekvent uforklarlig statistisk signifikant overdødelighet hos pasienter med anemi forbundet med ulike vanlige former for cancer som fikk rekombinant humant erytropoetin, sammenlignet med kontrollgruppen. Total overlevelse i studiene kunne ikke godt nok forklares ut fra forskjellen i insidens av trombose og relaterte komplikasjoner mellom de som fikk rekombinant humant erytropoetin og de som var i kontrollgruppen. Dataanalyse på pasientnivå er også gjennomført for mer enn kreftpasienter (kjemoterapi, radioterapi, kombinert kjemo- og radioterapi eller ingen behandling) som deltok i 53 kontrollerte kliniske studier med flere epoetiner. Metaanalyse av data for total overlevelse ga et hazard ratio punktestimat på 1,06 i favør av kontrollgruppen (95 % CI: 1,00; 1,12; 53 studier og pasienter), og for kreftpasienter som fikk kjemoterapi var hazard ratio for total overlevelse 1,04 (95 % CI: 0,97; 1,11; 38 studier og pasienter). Metaanalyser indikerer også konsistent en signifikant økt relativ risiko for tromboemboliske hendelser hos kreftpasienter som får rekombinant humant erytropoetin (se pkt. 4.4). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Intravenøs administrasjon Måling av epoetin alfa etter multiple doser administrert intravenøst til friske frivillige viste gjennomsnittlig halveringstid på ca. 4 timer, og noe lengre halveringstid, ca. 5 timer, hos pasienter med nyresvikt. Hos barn er det rapportert gjennomsnittlig halveringstid på ca. 6 timer. Subkutan administrasjon Etter subkutan administrasjon er serumnivået av epoetin alfa langt lavere enn ved intravenøs administrasjon. Konsentrasjonen øker sakte og når maksimum timer etter dosering. Maksimumskonsentrasjonen er alltid langt under maksimum ved intravenøs administrasjon (ca. 1/20 av verdien). Epoetin alfa akkumuleres ikke: nivået forblir uendret enten konsentrasjonen bestemmes 24 timer etter første injeksjon, eller 24 timer etter siste injeksjon. Halveringstid er vanskelig å vurdere for subkutan administrasjon men anslås til ca. 24 timer. Biotilgjengeligheten av subkutant administrert epoetin alfa er mye lavere enn ved intravenøs administrasjon: ca. 20%. 5.3 Preklininiske sikkerhetsdata

14 14 Epoetin alfa er blitt assosiert med sub-klinisk benmargsfibrose i noen toksikologi-studier hos hunder og rotter, men ikke hos aper (benmargsfibrose er en kjent komplikasjon ved kronisk nyresvikt hos mennesker og kan relateres til sekundær hyperparathyroidisme eller ukjente faktorer. I en studie med hemodialysepasienter som ble behandlet med epoetin alfa i 3 år var insidensen av benmargsfibrose ikke forhøyet sammenliknet med en kontrollgruppe av dialysepasienter som ikke ble behandlet med epoetin alfa). I dyrestudier med ukentlige doser på ca. 20 ganger anbefalt human dose har epoetin alfa vist redusert føtal kroppsvekt, forsinket ossifikasjon og økt føtal dødlighet. Disse endringene kan tolkes som sekundære til redusert økning i maternell kroppsvekt. Epoetin alfa har ikke vist noen endringer i mutagenitetstester med bakterielle- og mammalske cellekulturer, eller i en in vivo mikronukleus test hos mus. Langtids-karsinogenisitetsstudier er ikke gjennomført. Det foreligger motstridende rapporter i litteraturen om hvorvidt erythropoietinet spiller en medvirkende rolle som tumorstimulerende faktor. Disse rapportene er basert på in vitro funn i prøver fra humane tumores, men er av usikker klinisk betydning. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Polysorbat 80 Natriumklorid Natriumdihydrogenfosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Glysin Vann til injeksjonsvæsker Legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose. 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende forlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Hetteglass: 2 år Ferdigfylte sprøyter: 18 måneder 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Dette temperaturområdet bør opprettholdes frem til administrasjon til pasienten. Oppbevares i ytterkartongen for å beskytte mot lys. Må ikke fryses eller rystes. For ambulatorisk bruk kan pasienten ta Eprex ut av kjøleskapet og oppbevare preparatet ved høyst 25 C i én enkelt periode på opptil 3 dager.

15 6.5 Emballasje (type og innhold) 15 Hetteglass (Glass type I) med teflonbelagt propp: Pakningsstørrelser: 1 x 1 ml (1 x IU) i hetteglass 4 x 1 ml (4 x IU) i hetteglass 6 x 1 ml (6 x IU) i hetteglass Ferdigfylt sprøyte (Glass type I) med teflonbelagt gummistempel og nål med nålebeskytter (gummi med polypropylendekke) og en sikkerhetsanordning for nålen (polykarbonat) festet til sprøyten. Pakningsstørrelser: 1 x 1 ml (1 x IU) i ferdigfylt sprøyte 4 x 1 ml (4 x IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 1 ml (6 x IU) i ferdigfylt sprøyte 1 x 0,75 ml (1 x IU) i ferdigfylt sprøyte 4 x 0,75 ml (4 x IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 0,75 ml (6 x IU) i ferdigfylt sprøyte 1 x 0,5 ml (1 x IU) i ferdigfylt sprøyte 4 x 0,5 ml (4 x IU) i ferdigfylt sprøyte 6 x 0,5 ml (6 x IU) i ferdigfylt sprøyte Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Bør ikke administreres som intravenøs infusjon. Bør ikke blandes med andre legemidler. La Eprex sprøyten/hetteglasset stå til det når romtemperatur før bruk. Dette tar vanligvis mellom 15 og 30 minutter. Legemidlet skal ikke brukes, men destrueres: - hvis forseglingen er brutt - hvis injeksjonsvæsken er farget eller hvis man kan se flytende partikler - hvis man vet eller tror at det har vært tilfeldig frosset, eller - hvis kjøleskapet har sviktet Legemidlet er kun for engangsbruk. Ta bare én dose Eprex fra hver sprøyte og kast resten før injeksjon. For ytterligere informasjon om bruk henvises det til punkt 3 i pakningsvedlegget ( Hvordan du bruker Eprex, instruksjoner for hvordan Eprex skal injiseres). De ferdigfylte sprøytene har en påmontert sikkerhetsanordning for nålen som skal bidra til å hindre nålestikk etter bruk. Pakningsvedlegget inneholder detaljerte instruksjoner om bruk og håndtering av de ferdigfylte sprøytene. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN JANSSEN-CILAG AS Drammensveien Oslo

16 16 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE IU/ml ferdigfylt sprøyte: IU/ml hetteglass: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO