Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml oppløsning inneholder IE epoetin alfa * tilsvarende 84,0 mikrogram per ml 1 ferdigfylt sprøyte med 0,9 ml inneholder 9000 internasjonale enheter (IE) tilsvarende 75,6 mikrogram epoetin alfa. * Tilvirket i CHO-cellelinje ved hjelp av rekombinant DNA-teknologi For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte (injeksjonsvæske) Klar, fargeløs oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av symptomatisk anemi assosiert med kronisk nyresvikt hos voksne og pediatriske pasienter. - Behandling av anemi assosiert med kronisk nyresvikt hos pediatriske og voksne pasienter som får hemodialysebehandling, og hos voksne pasienter som får peritoneal dialysebehandling (se pkt. 4.4). - Behandling av alvorlig anemi av renal opprinnelse ledsaget av kliniske symptomer hos voksne pasienter med nyreinsuffisiens som ikke har startet med dialysebehandling (se pkt. 4.4). Behandling av anemi og reduksjon av transfusjonsbehov hos voksne pasienter som får kjemoterapi mot solide tumorer, malignt lymfom eller multippelt myelom, og ved transfusjonsrisiko vurdert ut fra pasientens generelle status (f.eks. kardiovaskulær status, på forhånd eksisterende anemi ved starten av kjemoterapien). Epoetin alfa HEXAL kan brukes for å øke utbyttet av autologt blod fra pasienter i et predonasjonsprogram. Bruken av Epoetin alfa HEXAL ved denne indikasjonen må avveies mot rapportert risiko for tromboemboliske hendelser. Behandlingen skal bare gis til pasienter med moderat anemi (hemoglobin (Hb) g/dl (6,2-8,1 mmol/l), ingen jernmangel), dersom blodsparende prosedyrer ikke er tilgjengelige eller utilstrekkelige når det planlagte større elektive kirurgiske inngrepet krever en stor mengde blod (4 eller flere enheter blod for kvinner, eller 5 eller flere enheter for menn). Epoetin alfa HEXAL kan brukes for å redusere eksponering for allogene blodtransfusjoner hos voksne pasienter uten jernmangel før større elektiv ortopedisk kirurgi der risikoen for komplikasjoner ved transfusjonen vurderes som høy. Bruken bør begrenses til pasienter med moderat anemi (for eksempel Hb g/dl eller 6,2-8,1 mmol/l) som ikke har tilgang til et autologt predonasjonsprogram, og der forventet moderat blodtap er 900 til 1800 ml. Det skal alltid benyttes god tilvirkningspraksis (GMP) for håndtering av blod i det perioperative miljøet. 138

2 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med Epoetin alfa HEXAL skal startes under tilsyn av lege med erfaring i behandling av pasienter med de ovenfor nevnte indikasjonene. Dosering Behandling av symptomatisk anemi hos voksne og pediatriske pasienter med kronisk nyresvikt: Hos pasienter med kronisk nyresvikt skal legemidlet administreres intravenøst (se pkt. 4.4). Anemisymptomer og sekvele kan variere med alder, kjønn og komorbide medisinske tilstander. Legens vurdering av den individuelle pasientens kliniske status og tilstand er er nødvendig. Epoetin alfa HEXAL bør administreres slik at hemoglobinet ikke overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l). En økning i hemoglobinet på mer enn 2 g/dl (1,25 mmol/l) over en fire ukers periode bør unngås. Dersom en slik økning skjer, må dosen justeres slik det foreskrives. På grunn av individuelle forskjeller mellom pasienter kan det fra tid til annen observeres individuelle hemoglobinverdier over eller under det ønskede hemoglobinnivået. Dosen må justeres etter hemoglobinvariasjoner med et mål for hemoglobinet i området 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l). Den hemoglobinkonsentrasjonen som det siktes mot, ligger mellom 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) hos pediatriske pasienter. Et vedvarende hemoglobinnivå over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør unngås. Dersom hemoglobinet stiger med mer enn 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned, eller om vedvarende hemoglobin overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduseres epoetin alfa-dosen med 25 %. Dersom hemoglobinnivået overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), avsluttes behandlingen inntil den faller under 12 g/dl (7,5 mmol/l) og deretter kan epoetin alfa-behandlingen fortsette med en dose som er 25 % lavere enn tidligere. Pasientene bør overvåkes nøye for å sikre at det brukes lavest mulig dose av epoetin for å gi adekvat kontroll av anemien og anemisymptomene. Jernstatus bør evalueres før og under behandlingen, og det bør administreres jerntilskudd om nødvendig. I tillegg bør andre årsaker til anemi, som for eksempel mangel på vitamin B 12 eller folat, utelukkes før en behandling med epoetin alfa påbegynnes. Manglende respons på behandling med epoetin alfa kan ha følgende årsaker: mangel på jern, folat eller vitamin B 12, aluminiumintoksikasjon; interkurrente infeksjoner; inflammatoriske eller traumatiske episoder, okkult blodtap, hemolyse og benmargsfibrose av hvilken som helst opprinnelse. Voksne hemodialysepasienter: Behandlingen er inndelt i to trinn: Korreksjonsfase: 50 IE/kg 3 ganger intravenøst per uke. Når en dosejustering er nødvendig, bør denne foretas i flere trinn over minst fire uker. I hvert trinn bør økningen eller reduksjonen av dosen være 25 IE/kg 3 ganger per uke. Vedlikeholdsfase: Dosejustering for å opprettholde hemoglobinverdiene på ønsket nivå: Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Anbefalt total ukentlig dose er mellom 75 og 300 IE/kg, intravenøst. Tilgjengelige kliniske data tyder på at pasienter med et innledningsvis svært lavt hemoglobinnivå (< 6 g/dl eller < 3,75 mmol/l) kan trenge høyere vedlikeholdsdoser enn pasienter med mindre alvorlig anemi ved behandlingens begynnelse (Hb > 8 g/dl eller > 5 mmol/l). Pediatriske hemodialysepasienter: Behandlingen er inndelt i to trinn: 139

3 Korreksjonsfase: 50 IE/kg 3 ganger per uke ved intravenøs administrering. Dersom dosejustering er nødvendig, bør denne utføres i trinn på 25 IE/kg 3 ganger per uke i intervaller på minst 4 uker helt til ønsket mål er nådd. Vedlikeholdsfase: Dosejustering for å vedlikeholde hemoglobinverdien på ønsket nivå: Hb mellom 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Barn som veier under 30 kg trenger generelt høyere vedlikeholdsdoser enn barn over 30 kg og voksne. Følgende vedlikeholdsdoser ble observert etter 6 måneders behandling i kliniske studier: Dose (IE/kg gitt 3 ganger ukentlig) Vekt (kg) Median Vanlig vedlikeholdsdose < > Tilgjengelige kliniske data tyder på at pediatriske pasienter med et innledningsvis svært lavt hemoglobinnivå (< 6,8 g/dl eller < 4,25 mmol/l) kan trenge høyere vedlikeholdsdoser enn pasienter med høyere hemoglobinnivå ved behandlingens begynnelse (> 6,8 g/dl eller > 4,25 mmol/l). Voksne peritoneal-dialysepasienter: Behandlingen er inndelt i to trinn: Korreksjonsfase: Startdose på 50 IE/kg 2 ganger per uke gitt intravenøst. Vedlikeholdsfase: Dosejustering for å vedlikeholde hemoglobinverdien på ønsket nivå: Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Vedlikeholdsdose mellom 25 og 50 IE/kg 2 ganger per uke fordelt på 2 like injeksjoner. Voksne pasienter med nyreinsuffisiens som ikke får dialysebehandling enda: Behandlingen er inndelt i to trinn: Korreksjonsfase: Startdose på 50 IE/kg 3 ganger per uke gitt intravenøst, om nødvendig etterfulgt av en trinnvis doseøkning på 25 IE/kg (3 ganger per uke) helt til ønsket mål er nådd (dette bør utføres i flere trinn over et tidsrom på minst fire uker). Vedlikeholdsfase: Dosen bør justeres for å vedlikeholde hemoglobinverdien på ønsket nivå: Hb mellom 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Økning i doseintervallet kan kreve økt dose. Maksimal dose bør ikke overskride 150 IE/kg 3 ganger per uke. Pasienter med kjemoterapiindusert anemi: Epoetin alfa bør administreres subkutant til pasienter med anemi (dvs. hemoglobinkonsentrasjon 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Anemisymptomer og følger kan variere med alder, kjønn og total sykdomsbelastning. Legens vurdering av den individuelle pasientens kliniske tilstand og oppfølging er derfor nødvendig. På grunn av variasjon mellom pasienter, kan det sees tilfeldige hemoglobinverdier over eller under ønsket hemoglobinområde. Dosen må justeres etter hemoglobinvariasjoner med et mål for hemoglobinet i området 10 g/dl (6,2 mmol/l) til 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vedvarende hemoglobinnivå over 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør unngås. Retningslinjer for dosejustering når hemoglobinverdien er over 12 g/dl (7,5 mmol/l), er beskrevet nedenfor. 140

4 Behandlingen med epoetin alfa bør fortsette i inntil en måned etter at kjemoterapien er avsluttet. Startdosen er 150 IE/kg gitt subkutant 3 ganger per uke. Alternativt kan epoetin alfa administreres subkutant med en startdose på 450 IE/kg én gang ukentlig. - Dersom hemoglobin har økt med minst 1 g/dl (0,62 mmol/l), eller dersom antallet retikulocytter har økt med celler/µl over baseline etter 4 ukers behandling, bør dosen holdes på 150 IE/kg 3 ganger ukentlig eller 450 IE/kg én gang ukentlig. - Dersom hemoglobinøkningen er < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), og antallet retikulocytter har økt med < celler/µl over baseline, økes dosen til 300 IE/kg 3 ganger per uke. Dersom hemoglobinnivået etter ytterligere 4 ukers behandling med 300 IE/kg 3 ganger per uke har økt med 1 g/dl ( 0,62 mmol/l), eller dersom antallet retikulocytter har økt med celler/µl, bør dosen bli værende på 300 IE/kg 3 ganger per uke. Dersom hemoglobinnivået derimot har økt med < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), og antallet retikulocytter har økt med < celler/µl over baseline, er respons på behandlingen med epoetin alfa usannsynlig, og behandlingen bør da seponeres. Anbefalt doseregime er beskrevet i diagrammet nedenfor: 150 IE/kg 3 ganger ukentlig eller 450 IE/kg én gang ukentlig i 4 uker Økning i antallet retikulocytter på /µl eller en Hb-økning på 1 g/dl Økning i antallet retikulocytter på < /µl og Hb-økning på < 1 g/dl Mål-Hb 300 IE/kg ( 12 g/dl) 3 ganger ukentlig i 4 uker Økning i antallet retikulocytter på /µl eller en Hb-økning på 1 g/dl Økning i antallet retikulocytter på < /µl og Hb-økning på < 1 g/dl Seponer behandlingen Pasienter bør overvåkes nøye for å sikre at den laveste godkjente dosen med epoetin alfa brukes for å gi tilstrekkelig kontroll av symptomene på anemi. Dosejustering for å holde hemoglobinkonsentrasjonen mellom 10 g/dl-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l): Dersom hemoglobinet stiger med mer enn 2 g/dl (1,25 mmol/l) i måneden, eller hvis hemoglobinet overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), må epoetin alfa-dosen reduseres med omtrent 25 %-50 %. Hvis hemoglobinverdien overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), avsluttes behandlingen inntil den faller under 141

5 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deretter gjenopptas epoetin alfa-behandlingen med en dose som ligger 25 % under den tidligere dosen. Voksne kirurgipasienter i et autologt predonasjonsprogram: Epoetin alfa HEXAL skal gis intravenøst. På tidspunktet for blodgivningen skal Epoetin alfa HEXAL administreres etter at blodgivningsprosedyren er avsluttet. Pasienter med mild anemi (hematokrit på %) som behøver å deponere 4 enheter med blod, skal behandles med Epoetin alfa HEXAL med en dosering på 600 IE/kg kroppsvekt 2 ganger ukentlig i 3 uker før det kirurgiske inngrepet. Dette regimet gjorde det mulig å ta 4 enheter blod fra 81 % av epoetin alfa-behandlede pasienter sammenlignet med 37 % fra placebobehandlede pasienter. Epoetin alfa-behandling reduserte risikoen for eksponering for hemologt blod med 50 % sammenligned med pasienter som ikke fikk epoetin alfa. Alle pasienter som behandles med Epoetin alfa HEXAL, skal få tilstrekkelig jerntilskudd (for eksempel 200 mg jern oralt daglig) gjennom hele behandlingsforløpet. Man bør begynne å gi jerntilskuddet så raskt som mulig, til og med flere uker før det autologe predonasjonsprogrammet initieres, for å oppnå høyt jerndepot før behandlingen med Epoetin alfa HEXAL startes. Voksne pasienter som er satt opp for større elektiv ortopedisk kirurgi: Subkutan administrasjonsmåte bør benyttes. Anbefalt doseregime er 600 IE/kg epoetin alfa, gitt ukentlig i tre uker (dag - 21, - 14 og - 7) før det kirurgiske inngrepet og på dagen for det kirurgiske inngrepet (dag 0). I tilfeller der det er medisinsk nødvendig å forkorte tiden som leder frem til det kirurgiske inngrepet til mindre enn tre uker, bør 300 IE/kg epoetin alfa gis daglig i 10 dager på rad før det kirurgiske inngrepet, på dagen for det kirurgiske inngrepet og i fire dager umiddelbart etterpå. Dersom hemoglobinnivået kommer opp i 15 g/dl (9,38 mmol/l) eller høyere når det utføres hematologiske vurderinger i løpet av den preoperative perioden, bør administreringen av epoetin alfa stoppes, og det bør ikke gis flere doser. Man bør passe på å kontrollere at pasientene ikke har jernmangel ved starten av behandlingen. Alle pasienter som behandles med epoetin alfa, bør få adekvat jerntilskudd (for eksempel jerntilskudd på 200 mg Fe 2+ daglig, tatt oralt) i løpet av hele behandlingen med epoetin alfa. Om mulig, bør administreringen av jerntilskuddet starte før behandlingen med epoetin alfa for at et adekvat jerndepot skal oppnås. Administrasjonsmåte I likhet med alle injiserbare produkter må du kontrollere at det ikke finnes partikler i løsningen eller fargeendringer. Epoetin alfa HEXAL er et sterilt produkt, men uten konserveringsmidler, som kun er beregnet på engangsbruk. Administrer nødvendig mengde. Må ikke administreres som intravenøs infusjon eller blandes med andre legemidler (for mer informasjon, se pkt. 6.6). Intravenøs injeksjon: over et tidsrom på minst ett til fem minutter, avhengig av den totale dosen. Hos pasienter som har fått hemodialysebehandling kan det gis under dialyseøkten som en bolusinjeksjon gjennom en egnet venetilgang i dialyseslangen. Alternativt kan injeksjonen gis ved slutten av dialyseøkten via fistelnålslangen, etterfulgt av 10 ml isoton saltløsning for å skylle slangen og sikre tilfredsstillende injeksjon av produktet inn i blodkretsløpet. Hos pasienter som reagerer med influensalignende symptomer er en langsommere injeksjon foretrukket. 142

6 Subkutan injeksjon: et maksimalt volum på 1 ml på ett injeksjonssted skal generelt ikke overskrides. Dersom det dreier seg om større volum, bør mer enn ett injeksjonssted velges for injeksjonen. Injeksjonene gis i bena/armene eller i den bakre abdominale veggen. I situasjoner der legen bestemmer at en pasient eller pleier kan administrere Epoetin alfa HEXAL subkutant sikkert og effektivt, skal de instrueres om riktig dose og administrasjon. En bruksanvisning for hvordan du injiserer Epoetin alfa HEXAL selv finnes på slutten av pakningsvedlegget. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Pasienter som utvikler erytroaplasi (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) etter behandling med erytropoietin, bør ikke gis Epoetin alfa HEXAL eller noe annet erytropoietin (se pkt. 4.4 Erytroaplasi). - Ukontrollert hypertensjon. - Kirugiske pasienter som av en eller annen grunn ikke kan få adekvat profylaktisk behandling mot trombose. - Alle kontraindikasjoner forbundet med autologe predonasjonsprogrammer for blod skal tas hensyn til hos pasienter som får epoetin alfa som supplement. Bruken av epoetin alfa hos pasienter som er satt opp for større elektiv ortopedisk kirurgi og ikke deltar i et autologt predonasjonsprogram for blod, er kontraindisert hvis pasienten har alvorlig koronarsykdom, perifer arteriell, karotisk eller cerebral karsykdom, herunder pasienter med nylig gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt Hos alle pasienter som får epoetin alfa, må blodtrykket overvåkes nøye og reguleres etter behov. Epoetin alfa skal brukes med varsomhet når det foreligger ubehandlet, utilstrekkelig behandlet eller vanskelig kontrollerbar hypertensjon. Det kan være nødvendig å tilføye eller øke behandling mot hypertensjon. Dersom det ikke er mulig å kontrollere blodtrykket, bør behandlingen med epoetin alfa seponeres. Epoetin alfa skal også brukes med varsomhet når det foreligger epilepsi og kronisk leversvikt. Hemoglobinnivået hos pasienter med kronisk nyresvikt og hos kreftpasienter på epoetin alfa, skal måles jevnlig til et stabilt nivå oppnås og deretter periodevis. Hemoglobinnivået hos alle pasienter skal overvåkes nøye på grunn av en potensielt økt risiko for tromboemboliske hendelser og dødelig utfall når behandlede pasienter har et hemoglobinnivå som overskrider målet det siktes mot for indikasjonen. Det kan finne sted en moderat doseavhengig økning i antallet blodplater innenfor normalt område i løpet av behandlingen med epoetin alfa. Dette går tilbake i løpet av den fortsatte behandlingen. Det er også rapportert om trombocytopeni over normalområdet. Det anbefales å overvåke antallet blodplater regelmessig i løpet av de 8 første ukene av behandlingen. Alle andre årsaker til anemi (jernmangel, hemolyse, blodtap, mangel på vitamin B 12 eller folat) bør vurderes og behandles før man starter behandlingen med epoetin alfa. I de fleste tilfeller vil ferritinverdien i serum synke samtidig med en økning av hematokrit. For å sikre optimal respons på epoetin alfa, bør en forsikre seg om at pasienten har adekvat jerndepot: 143

7 - jerntilskudd, for eksempel mg Fe 2+ /dag, tatt oralt ( mg Fe 2+ /dag for pediatriske pasienter), anbefales for pasienter med kronisk nyresvikt hvis ferritinnivået i serum er under 100 ng/ml - jerntilskudd på mg Fe 2+ /dag, tatt oralt, anbefales for alle kreftpasienter hvis transferrinmetningen er under 20 %. Alle disse tilleggsfaktorene for anemi bør også vurderes nøye når man bestemmer seg for å øke doseringen av epoetin alfa hos kreftpasienter. Svært sjelden er det observert utvikling eller forverring av porfyri hos epoetin alfa-behandlede pasienter. Epoetin alfa bør brukes med forsiktighet hos pasienter med porfyri. For å forbedre påviseligheten av erytropoesestimulerende legemidler (ESAer), bør navnet på den administrerte ESA være tydelig journalført (eller oppgitt) i pasientens journal. Pasienter skal kun byttes fra ett ESA til et annet under egnet tilsyn. Erytroaplasi (PRCA) Antistoffmediert PRCA er rapportert etter måneder til år med subkutan behandling med erytropoietin, hovedsakelig hos pasienter med kronisk nyresvikt. Det er også rapportert tilfeller hos pasienter med hepatitt C behandlet med interferon og ribavirin når epoetiner brukes samtidig. Epoetin alfa HEXAL er ikke godkjent for behandling av anemi forbundet med hepatitt C. Hos pasienter som utvikler en plutselig terapisvikt i form av reduksjon av hemoglobin (1 til 2 g/dl eller 0,62 til 1,25 mmol/l per måned) med økt behov for transfusjoner, bør retikulocytter telles og typiske årsaker til manglende respons (for eksempel mangel på jern, folat eller vitamin B 12, aluminiumintoksikasjon, infeksjon eller inflammasjon, blodtap og hemolyse) utredes. En paradoksal reduksjon av hemoglobin og utvikling av alvorlig anemi, assosiert med lavt antall retikulocytter bør føre til en øyeblikkelig seponering av behandlingen med Epoetin alfa HEXAL, og til at det utføres en testing av antistoffer mot erytropoietin. En benmargsundersøkelse bør også overveies for diagnostisering av PRCA. Ingen annen ESA-behandling skal utføres på grunn av risikoen for kryssinfeksjon. Behandling av symptomatisk anemi hos voksne og pediatriske pasienter med kronisk nyresvikt Det foreligger ikke tilstrekkelige immunogenitetsdata om subkutan bruk av Epoetin alfa HEXAL hos pasienter med risiko for antistoffindusert PRCA, det vil si renal anemi. Derfor må legemidlet administreres intravenøst hos pasienter med renal anemi. Hos pasienter med kronisk nyresvikt skal stigningsraten for hemoglobin være omtrent 1 g/dl (0,62 mmol/l) per måned, og skal ikke overskride 2 g/dl (1,25 mmol/l) per måned for å minimere risikoen for en økning i hypertensjon. Hemoglobinkonsentrasjon Hos pasienter med kronisk nyresvikt bør vedlikeholds-hemoglobinkonsentrasjon ikke overstige den øvre grensen til mål-hemoglobinkonsentrasjon anbefalt i punkt 4.2. I kliniske forsøk har en økt risiko for død, alvorlige hjerte- og karhendelser eller cerebrovaskulære hendelser inkludert slag blitt observert når ESAer ble gitt for hemoglobin som er større enn 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kontrollerte kliniske forsøk har ikke vist signifikante fordeler ved å gi epoetiner når hemoglobinkonsentrasjonen går over det nivået som er nødvendig for å kontrollere anemisymptomer og unngå blodtransfusjon. 144

8 Enkelte pasienter med utvidete doseintervaller (mer enn én gang per uke) for epoetin alfa, opprettholder muligens ikke ønskede hemoglobinnivåer (se pkt. 5.1) og trenger kanskje økt dose med epoetin alfa. Hemoglobinnivåene må kontrolleres regelmessig. Det kan oppstå shunttromboser hos hemodialysepasienter, særlig hos pasienter med tilbøyelighet til hypotensjon eller hvis arterievenøse fistula viser seg å medføre komplikasjoner (for eksempel stenoser, aneurismer etc.). Tidlig shuntrevisjon og trombosepofylakse ved administrasjon av f.eks. acetylsalisylsyre er anbefalt hos disse pasientene. Det er observert hyperkalemi i isolerte tilfeller, men det er ikke fastslått kausalitet. Elektrolyttene i serum bør overvåkes hos pasienter med kronisk nyresvikt. Dersom et høynet eller stigende kaliumnivå i serum oppdages, må det i tillegg til egnet behandling av hyperkalemi vurderes å avslutte administreringen av epoetin alfa til kaliumnivået i serum er korrigert. En økning av heparindosen under hemodialyse vil ofte være nødvendig i løpet av behandlingen med epoetin alfa som et resultat av økt hematokrit. Okklusjon av dialysesystemet er mulig dersom hepariniseringen ikke er optimal. Korrigering av anemi med epoetin alfa hos voksne pasienter med nyreinsuffisiens, som ennå ikke har startet med dialysebehandling, er i henhold til de opplysninger som er tilgjengelige per i dag ikke forbundet med akselerert utvikling av nyreinsuffisiens. Behandling av pasienter med kjemoterapiindusert anemi Erytropoietiner er vekstfaktorer som primært stimulerer produksjonen av røde blodceller. Erytropoietinreseptorer kan uttrykkes på overflaten av en hel rekke tumorceller. Som tilfellet er ved alle vekstfaktorer, finnes det en viss mulighet for at epoetiner kan stimulere veksten av svulster. I flere kontrollerte studier er det ikke vist at epoetiner bedrer total overlevelse eller reduserer risikoen for tumorprogresjon hos pasienter med anemi assosiert med cancer. I kontrollerte kliniske studier, har bruk av epoetin alfa og andre ESA-er vist: - svekket lokoregional kontroll hos pasienter med avansert cancer i hode og hals, som får strålebehandling, dersom de har et hemoglobinmål på over 14 g/dl (8,7 mmol/l), - kortere total overlevelse og flere dødsfall på grunn av sykdomsprogresjon ved 4 måneder hos pasienter med metastatisk mammacancer som får kjemoterapi, dersom de har et målområde for hemoglobin på mer enn g/dl (7,5-8,7 mmol/l), - økt risiko for død ved administrasjon til et målområde for hemoglobin på 12 g/dl (7,5 mmol/l) hos pasienter med aktiv malign sykdom som verken får kjemoterapi eller strålebehandling. ESA er ikke indisert for denne pasientgruppen. Med hensyn til det som er nevnt ovenfor, bør blodtransfusjoner i noen kliniske situasjoner foretrekkes som behandlingsform for anemi hos pasienter med kreft. Beslutningen om å administrere rekombinante erytropoietiner skal baseres på en vurdering av fordeler og risiko der den enkelte pasient deltar. Vurderingen skal også ta hensyn til den spesifikke kliniske sammenhengen. Faktorer som skal vurderes bør inkludere tumortype og -stadium, grad av anemi, forventet levetid, miljøet som pasienten behandles i, og pasientens preferanse (se pkt. 5.1). Hos kreftpasienter som får kjemoterapi er det viktig å ta med i betraktningen at det kan være en forsinkelse på 2 til 3 uker fra administreringen av epoetin alfa til det kommer til syne erytropoietininduserte røde blodceller, dersom behandlingen med epoetin alfa er egnet (pasienter med transfusjonsrisiko). Det er observert økt forekomst av trombovaskulære hendelser (thrombotic vascular events - TVE) hos kreftpasienter som får erytropoiese-stimulerende legemidler (se pkt. 4.8). Denne risikoen bør derfor veies nøye opp mot de fordeler behandlingen (med epoetin alfa) gir. Dette gjelder særlig hos kreftpasienter med økt risiko for trombovaskulære hendelser, som for eksempel overvektige pasienter og pasienter med tidligere sykehistorie med trombovaskulære hendelser (for eksempel dyp 145

9 venetrombose eller pulmonær emboli). En undersøkende studie (BEST-studien) av kvinner med metastatisk mammacancer ble designet for å avgjøre om behandling med epoetin alfa som oversteg korreksjon av anemi ville bedre behandlingsresultatene. I den studien var insidensen av fatale tromboemboliske hendelser høyere hos pasienter som fikk epoetin alfa enn hos de som fikk placebo. (se pkt. 5.1). Kirurgipasienter i autologt predonasjonsprogram Alle advarsler og forsiktighetsregler som er assosiert med autologe predonasjonsprogrammer, særlig rutinemessig utskiftning av blodvolum, skal overholdes. Pasienter som er satt opp for større elektiv ortopedisk kirurgi Hos pasienter som er satt opp for større elektiv ortopedisk kirurgi, bør om mulig årsaken til anemien fastslås og behandles før behandlingen med epoetin alfa startes. Trombosehendelser kan være en risiko i denne populasjonen, og denne muligheten må veies nøye opp mot den fordelen behandlingen vil gi hos denne pasientgruppen. Pasienter som er satt opp for større elektiv ortopedisk kirurgi, bør få adekvat forebyggende trombosebehandling, ettersom det kan oppstå trombotiske og vaskulære hendelser hos kirurgiske pasienter, særlig hos pasienter med underliggende kardiovaskulær sykdom. I tillegg bør det tas spesielle forholdsregler hos pasienter som er disponerte for å utvikle dyp venetrombose (deep vein thrombosis - DVT). Hos pasienter med baseline hemoglobin på > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) kan dessuten muligheten for at en behandling med epoetin alfa kan være assosiert med økt risiko for postoperative trombotiske/vaskulære hendelser, ikke utelukkes. Derfor bør ikke legemidlet brukes hos pasienter med baseline hemoglobin > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Hjelpestoffer Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per ferdigfylt sprøyte, dvs. så godt som natriumfritt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det finnes ingen dokumentasjon på at behandling med epoetin alfa endrer andre legemidlers metabolisme. Men fordi ciklosporin bindes av røde blodceller, finnes det et potensial for interaksjon med substanser. Dersom epoetin alfa gis samtidig med ciklosporin, bør ciklosporinnivået i blodet overvåkes, og doseringen av ciklosporin bør justeres ettersom hematokrit øker. Det finnes ingen dokumentasjon på interaksjon mellom epoetin alfa og granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) med hensyn til hematologisk differensiering eller proliferasjon av tumor i biopsiprøver in vitro. Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av epoetin alfa hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se punkt 5.3). Følgelig: - Hos pasienter med kronisk nyresvikt må Epoetin alfa HEXAL derfor kun brukes under graviditet dersom de mulige fordelene oppveier den mulige risikoen for fosteret. - Epoetin alfa er ikke anbefalt hos gravide kirurgiske pasienter som deltar i et autologt predonasjonsprogram for blod. 146

10 Amming Det er ukjent om epoetin alfa blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Epoetin alfa bør brukes med forsiktighet hos ammende kvinner. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling med epoetin alfa for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal fortsette/opphøre eller behandlingen med epoetin alfa skal fortsette/avsluttes. Epoetin alfa er ikke anbefalt hos ammende kirurgiske pasienter som deltar i et autologt blodpredonasjonsprogram. Fertilitet Det foreligger ingen data på fertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Epoetin alfa HEXAL har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofil Hos kreftpasienter og pasienter med kronisk nyresvikt er den hyppigste bivirkningen under behandling med epoetin alfa en doseavhengig økning i blodtrykk eller forverring av eksisterende hypertensjon. Blodtrykket skal overvåkes, særlig i begynnelsen av behandlingen (se pkt. 4.4). Andre vanlige bivirkninger observert under kliniske forsøk med epoetin alfa er dyp venetrombose, pulmonær embolisme, anfall, diaré, kvalme, hodepine, influensalignende sykdom, pyreksi, utslett og oppkast. Influensalignende sykdom som inkluderer hodepiner, artralgi, myalgi og pyreksi kan forekomme spesielt i begynnelsen av behandlingen. Hyppighetsfrekvensen kan variere avhengig av indikasjonen (se tabell nedenfor). Tette luftveier, tett nese og nasofaryngitt er rapportert i studier med utvidet intervalldosering hos voksne pasienter med nyreinsuffisiens som ikke har startet med dialysebehandling. Alvorlige legemiddelrelaterte bivirkninger inkluderer venøse og arterielle tromboser og embolismer (inkludert noen med dødelig utgang), slik som dyp venetrombose, pulmonær emboli, arteriell trombose (inkludert myokardinfarkt og myokardiskemi), retinal trombose og shunttrombose (inkludert dialyseutstyr). I tillegg har det vært rapportert cerebrovaskulære hendelser (inkludert cerebralt infarkt og cerebrale blødninger), samt forbigående iskemiske anfall under kliniske forsøk med epoetin alfa. Aneurismer har vært rapportert. Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert tilfeller av utslett, urtikaria, anafylaktiske reaksjoner og angionevrotiske ødemer har vært rapportert. Hypertensiv krise med encefalopati og anfall som krever øyeblikkelig tilsyn av lege og intensiv medisinsk behandling, har forekommet, også ved epoetin alfa-behandling hos pasienter med tidligere normalt eller lavt blodtrykk. En bør være spesielt oppmerksom på plutselig stikkende, migrenelignende hodepine som et mulig varselssignal. Antistoffmediert erytroplasi har sjeldent vært rapportert (i < 1/ tilfeller per pasientår) etter måneder eller år med behandling med epoetin alfa (se pkt. 4.4). Den helhetlige sikkerhetsprofilen til epoetin alfa ble evaluert hos 142 pasienter med kronisk nyresvikt og hos 765 pasienter med kreft som deltok i placebokontrollerte, dobbeltblinde, kliniske registreringsstudier. Legemiddelrelaterte bivirkninger ble rapportert hos 0,2 % av epoetin alfabehandlede pasienter i disse studiene. Ytterligere kliniske studier og erfaringer etter markedsføring er oppgitt nedenfor etter organsystemklasse og frekvens. 147

11 Tabell over bivirkninger Frekvensene er definert som: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organklassesystem Frekvens Bivirkninger Sykdommer i blod og lymfatiske Mindre vanlige Trombocytemi (kreftpasienter) organer Frekvens ikke kjent Erytropoetin-antistoffmediert erytroplasi 1 Trombocytemi (pasienter med kronisk nyresvikt) Forstyrrelser i immunsystemet Frekvens ikke kjent Anafylaktiske reaksjoner Hypersensitivitet Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Hodepine (kreftpasienter) Vanlige Anfall (pasienter med kronisk nyresvikt) Hodepine (pasienter med kronisk nyresvikt) Slag Mindre vanlige Cerebral blødning 2 Anfall (kreftpasienter) Frekvens ikke kjent Cerebrovaskulær hendelse 2 Hypertensiv encefalopati Forbigående iskemiske anfall Øyesykdommer Frekvens ikke kjent Retinal trombose Hjertesykdommer Frekvens ikke kjent Myokardinfarkt Karsykdommer Vanlige Dyp venetrombose 2 (kreftpasienter) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Frekvens ikke kjent Hypertensjon Dyp venetrombose 2 (pasienter med kronisk nyresvikt) Arteriell trombose Hypertensiv krise Vanlige Pulmonær embolisme 2 (kreftpasienter) Frekvens ikke kjent Pulmonær embolisme 2 (pasienter med kronisk nyresvikt) Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige Kvalme Vanlige Diaré (kreftpasienter) Oppkast Mindre vanlige Diaré (pasienter med kronisk nyresvikt) Hud- og underhudssykdommer Vanlige Utslett Frekvens ikke kjent Angionevrotisk ødem Urtikaria Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige Artralgi (pasienter med kronisk nyresvikt) Vanlige Artralgi (kreftpasienter) Mindre vanlige Myalgi (kreftpasienter) Frekvens ikke kjent Myalgi (pasienter med kronisk nyresvikt) Medfødte og familiære/genetiske Frekvens ikke kjent Porfyri 148

12 Organklassesystem Frekvens Bivirkninger sykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige Pyreksi (kreftpasienter) Influensalignende sykdom (pasienter med kronisk nyresvikt) Vanlige Influensalignende sykdom Frekvens ikke kjent (kreftpasienter) Substans uten virkning Perifert ødem Pyreksi (pasienter med kronisk nyresvikt) Reaksjon på injeksjonsstedet Undersøkelser Frekvens ikke kjent Anti-erytropoetin antistoffpositiv 1 Vanlige Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer 1 Frekvensen kan ikke anslås utifra kliniske studier 2 Inkludert tilfeller med dødelig utgang. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Pasienter med kronisk nyresvikt Shunttrombose inkludert dialyseutstyr (pasienter med kronisk nyresvikt) Hos pasienter med kronisk nyresvikt kan hemoglobinnivå høyere enn 12 g/dl (7,5 mmol/l) være forbundet med en høyere risiko for kardiovaskulære hendelser, inkludert død (se pkt. 4.4). Shunttromboser har forekommet hos hemodialysepasienter, særlig hos dem med tilbøyelighet til hypotensjon eller hvis arterievenøse fistel viser seg å medføre komplikasjoner (for eksempel stenoser, aneurismer etc.) (se pkt. 4.4). Kreftpasienter Økt forekomst av tromboemboliske hendelser har vært rapportert hos kreftpasienter som mottar ESAer, inkludert epoetin alfa (se pkt. 4.4). Kirurgiske pasienter Hos pasienter som er satt opp for større elektiv ortopedisk kirurgi og som har baseline hemoglobin på 10 til 13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l), synes forekomsten av trombotiske/vaskulære hendelser (i de fleste tilfeller dyp venetrombose) hos pasientpopulasjonen som deltok i de kliniske studiene generelt, å være nokså lik på tvers av de ulike gruppene som fikk dosert epoetin alfa, og gruppene som fikk placebo, men den kliniske erfaringen er begrenset. Hos pasienter med baseline hemoglobin på > 13 g/dl (8,1 mmol/l) kan dessuten muligheten for at en behandling med epoetin alfa kan være assosiert med økt risiko for postoperative trombotiske/vaskulære hendelser, ikke utelukkes. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Annex V. 149

13 4.9 Overdosering Den terapeutiske grensen for epoetin alfa er svært vid. Overdosering av epoetin alfa kan fremkalle effekter som er utvidelser av hormonets farmakologiske effekter. Flebotomi kan utføres dersom det oppstår for høye hemoglobin- eller hematokritnivåer. Ekstra støttende medisinsk pleie skal gis etter behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: andre midler mot anemi, ATC-kode: B03XA01. Epoetin alfa HEXAL er et biotilsvarende ( biosimilar ) legemiddel. Detaljert informasjon er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) Virkningsmekanisme Erytropoietin er et glykoprotein som i egenskap av mitosestimulerende faktor og differensierende hormon stimulerer dannelsen av erytrocytter fra prekursorer til stamcellepopulasjonen. Erytropoietins tilsynelatende molekylvekt er til dalton. Molekylets proteinfraksjon bidrar med ca. 58 % og består av 165 aminosyrer. De fire karbohydratkjedene er bundet til proteinet via tre N-glykosidbindinger og én O-glykosidbinding. Epoetin alfa tilvirket ved hjelp av genteknologi er glykosylert og er i sin aminosyre- og karbohydratsammensetning identisk med endogent, humant erytropoietin som er blitt isolert fra urinen hos anemiske pasienter. Epoetin alfa HEXAL har høyest mulig renhet i henhold til kjent teknikk. Spesielt finnes det ikke registrerbare rester av cellelinjen som ble brukt til tilvirkningen i de konsentrasjonene av virkestoffet som brukes hos mennesker. Farmakodynamiske effekter Den biologiske effekten til epoetin alfa er demonstrert in vivo i ulike dyremodeller (normale og anemiske rotter, polycytemiske mus). Etter administrering av epoetin alfa økte antallet erytrocytter, Hb-verdiene og antallet retikulocytter, samt 59 Fe-inkorporasjonsraten. Det er funnet økt inkorporasjon av 3 H-tymidin i de erytroide nukleære miltcellene in vitro (miltcellestrukturen hos mus) etter inkubasjon med epoetin alfa. Klinisk effekt og sikkerhet Ved hjelp av cellekulturer fra humane benmargsceller kunne det påvises at epoetin alfa stimulerer erytropoiesen spesielt, og ikke påvirker leukopoiesen. Det er ikke sett cytotoksiske virkninger av epoetin alfa på benmargsceller. 721 kreftpasienter som fikk ikke-platinabasert kjemoterapi, ble tatt med i tre placebo-kontrollerte studier, 389 pasienter med hematologiske maligniteter (221 multippelt myelom, 144 ikke-hodgkins lymfom og 24 andre hematologiske maligniteter) og 332 med solide tumorer (172 brysttumorer, 64 gynekologiske tumorer, 23 lungetumorer, 22 prostatatumorer, 21 gastrointestinale tumorer og 30 andre tumortyper). I to store, åpne studier ble det tatt med 2697 kreftpasienter som fikk ikke-platinabasert kjemoterapi, 1895 med solide tumorer (683 brysttumorer, 260 lungetumorer, 174 gynekologiske tumorer, 300 gastrointestinale tumorer og 478 andre tumortyper) og 802 med hematologiske maligniteter. I en prospektiv, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie gjennomført med 375 anemiske pasienter med ulike ikke-myeloide maligniteter som fikk ikke-platinabasert kjemoterapi, var det en 150

14 signifikant reduksjon av anemirelaterte sekveler (for eksempel tretthet, redusert energi og redusert aktivitetsnivå), målt ved hjelp av følgende metoder og skalaer: Functionell Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) normal skala, FACT-An tretthetsskala, Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). To andre små, randomiserte, placebokontrollerte studier lyktes ikke i å vise signifikant bedring av livskvalitets-parametere etter henholdsvis EORTC-QLQ-C30-skalaen eller CLAS. Erytropoietin er en vekstfaktor som primært stimulerer produksjonen av røde blodceller. Erytropoietinreseptorer kan uttrykkes på overflaten av en hel rekke tumorceller. Overlevelse og tumorprogresjon er undersøkt i fem store, kontrollerte studier som involverte i alt 2833 pasienter. Fire av dem var dobbeltblinde, placebokontrollerte studier og én var en åpen studie. Studiene har enten rekruttert pasienter som fikk kjemoterapi (to studier) eller brukt pasientpopulasjoner hvor erytropoiesestimulerende midler ikke er indisert: anemi hos pasienter med cancer som ikke får kjemoterapi, og pasienter med cancer i hode og hals som får strålebehandling. Målområdet for hemoglobinkonsentrasjon i to studier var > 13 g/dl (8,1 mmol/l), og i de gjenværende tre studiene var det g/dl (7,5-8,7 mmol/l). I den åpne studien var det ingen forskjell i generell overlevelse mellom pasienter som ble behandlet med rekombinant, humant erytropoietin og kontrollene. I de fire placebokontrollerte studiene var risikoraten for gjennomsnittlig overlevelse mellom 1,25 og 2,47i favør av kontrollene. Disse studiene har vist en konsistent, uforklarlig og statistisk signifikant økt mortalitet hos pasienter som har anemi assosiert med forskjellige vanlige cancertyper, og som fikk rekombinant, humant erytropoietin, sammenlignet med kontroller. Generell overlevelse i forsøkene kan ikke fullstendig forklares med forskjellen i insidens av trombose og relaterte komplikasjoner hos de som fikk rekombinant humant erytropoietin og i kontrollgruppen. Det er også utført en dataanalyse på pasientnivå med mer enn kreftpasienter (kjemo-, radio-, kjemoradiobehandling eller ingen behandling) som deltok i 53 kontrollerte kliniske studier som omfattet flere ulike epoetiner. Meta-analyse av data om generell overlevelse gav en anslått risikorate på 1,06 i favør av kontroller (95 % CI: 1,00, 1,12; 53 studier og pasienter), og for kreftpasientene som fikk kjemoterapi var risikoraten for generell overlevelse 1,04 (95 % CI: 0,97, 1,11; 38 studier og pasienter). Meta-analyser indikerer også konsistent en signifikant økt relativ risiko for tromboemboliske hendelser hos kreftpasienter som får rekombinant humant erytropoietin (se pkt. 4.4). I en randomisert, dobbelblind, placebo-kontrollert studie av 4038 pasienter med kronisk nyresvikt som ikke var på dialyse, med type 2-diabetes og hemoglobinnivåer på 11 g/dl, fikk pasientene enten behandling med darbepoetin alfa med sikte på å få hemoglobinnivåer på 13 g/dl, eller placebo (se pkt. 4.4). Studien oppfylte verken det primære formålet om å demonstrere en reduksjon av faren for dødelighet av alle årsaker, hjerte- og kardødelighet eller nyresykdom på siste stadium (ESRD). En analyse av de individuelle komponentene av de sammensatte endepunktene viste følgende HR (95 % CI): død 1,05 (0,92, 1,21), slag 1,92 (1,38, 2,68), kongestiv hjertesvikt (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), hjerteinfarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), sykehusinnleggelse for myokardiskemi 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Biotilgjengeligheten til epoetin alfa som injiseres subkutant, er mye lavere enn biotilgjengeligheten til legemidlet når det administreres intravenøst: ca. 20 %. Eliminasjon Intravenøs administrasjonsmåte Måling av epoetin alfa etter flere doser intravenøs administrering har vist en halveringstid på ca. 4 timer hos friske frivillige og en litt lengre halveringstid hos pasienter med nyresvikt, ca. 5 timer. En halveringstid på ca. 6 timer er rapportert hos barn. 151

15 Subkutan administrasjonsmåte Etter subkutan injeksjon er nivået av epoetin beta i serum mye lavere enn nivået som oppnås etter intravenøs injeksjon. Nivået øker sakte og når toppen mellom 12 og 18 timer etter administrering av dosen. Toppen ligger alltid godt under den toppen som oppnås ved intravenøs administrering (ca. 1/20 av verdien). Det finner ikke sted akkumulasjon: Nivået blir værende de samme, uansett om det måles 24 timer etter første injeksjon eller 24 timer etter siste injeksjon. Det er vanskelig å evaluere halveringstiden etter subkutan administrasjon, men den er anslått til å være ca. 24 timer. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I noen prekliniske toksikologiske studier var behandlingen med epoetin alfa assosiert med subklinisk benmargsfibrose hos hunder og rotter, men ikke hos aper (benmargsfibrose er en kjent komplikasjon ved kronisk nyresvikt hos mennesker og kan være relatert til sekundær hyperparatyreoidisme eller ukjente faktorer. Forekomsten av benmargsfibrose var ikke økt i en studie av hemodialysepasienter som ble behandlet med epoetin alfa i 3 år, sammenlignet med en tilsvarende kontrollgruppe med dialysepasienter som ikke hadde fått behandling med epoetin alfa). I dyrestudier er det påvist at epoetin alfa reduserer fosterets kroppsvekt, forsinker forbening og øker mortaliteten for fosteret når det administreres i ukentlige doser på ca. 20 ganger mer enn anbefalt ukentlig dose for mennesker. Disse endringene tolkes for å være sekundære i forhold til redusert maternal kroppsvektøkning. Epoetin alfa viste ikke endringer i mutagenitetstester med bakteriecellekultur og cellekultur fra pattedyr og en mikronukleær in vivo test hos mus. Det er ikke gjennomført langvarige karsinogenitetsstudier. Det finnes motstridende rapporter i litteraturen med hensyn til om erytropoietiner spiller en viktig rolle ved proliferering av tumor. Disse rapportene er basert på in vitro-funn fra tumorprøver fra mennesker, men har usikker signifikans i den kliniske situasjonen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumdihydrogenfosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Glysin Polysorbat 80 Vann til injeksjonsvæsker Saltsyre (for ph-justering) Natriumhydroksid (for ph-justering) 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares og transporteres nedkjølt (2 C - 8 C). 152

16 Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Når legemidlet skal brukes ambulant, kan pasienten ta Epoetin alfa HEXAL ut av kjøleskapet og lagre det ved høyst 25 C i en enkeltperiode på inntil 3 dager. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,9 ml oppløsning i ferdigfylte sprøyter (type I glass), med eller uten nålebeskyttelse, med stempelpropp (teflonisert gummi) forseglet i blisterpakning. Pakning med 1 eller 6 sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Epoetin alfa HEXAL bør ikke brukes, men kastes - dersom væsken er farget, eller du kan se flytende partikler i den. - dersom forseglingen er brutt. - dersom du vet eller tror at den kan ha blitt frosset ved et uhell. - hvis det har inntruffet en kjøleskapsvikt. De ferdigfylte sprøytene er bruksferdige (se pkt. 4.2). Den ferdigfylte sprøyten skal ikke rystes. Sprøytene er preget med graderingsringer for å muliggjøre delbruk om nødvendig. Hver graderingsring tilsvarer et volum på 0,1 ml. Produktet er kun til engangsbruk. Ta kun én dose Epoetin alfa HEXAL fra hver sprøyte, og destruer uønsket oppløsning før injisering. Bruk av den ferdigfylte sprøyten med nålebeskyttelse Nålebeskyttelsen dekker til nålen etter injeksjonen for å forhindre nålestikkskader. Dette påvirker ikke den normale funksjonen til sprøyten. Press stemplet sakte og jevnt ned til hele dosen er gitt, og det ikke er mulig å presse stemplet lenger ned. Fjern sprøyten fra pasienten mens du opprettholder presset på stemplet. Nålebeskyttelsen vil dekke til nålen når stemplet slippes løs. Bruk av den ferdigfylte sprøyten uten nålebeskyttelse Administrer dosen i samsvar med standardprotokollen. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hexal AG Industriestrasse 25 D Holzkirchen Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/07/411/019 EU/1/07/411/020 EU/1/07/411/043 EU/1/07/411/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 28. august

17 Dato for siste fornyelse: 18. juni OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 154