Livet må leves forlengs, men kan kun forstås baklengs (Søren Kierkegaard) Plasmaforbruk i Norge historisk tilbakeblikk og fremtidstanker

Transkript

1 Livet må leves forlengs, men kan kun forstås baklengs (Søren Kierkegaard) Plasmaforbruk i Norge historisk tilbakeblikk og fremtidstanker Hans Erik Heier OUS/UiO Landskonferansen Trondheim

2 Plasmafraksjonering ble til for å dekke behov for sjokkbehandling i 2. verdenskrig: Albumin viste seg å være like effektivt mot sjokk som plasma. Albumin kunne oppbevares i løsning over lang tid, mens plasma raskt ble ødelagt Edwin J.Cohn, PhD

3 Plasma inneholder mer enn 200 forskjellige proteiner, i svært ulike konsentrasjoner, fra g/l (funksjonelle proteiner) til sporverdier (enzymer). Normalt inneholder plasma g protein/l til sammen ( totalprotein ) Proteiner i plasma kan skilles og konsentreres til preparater som inneholder nesten bare ett protein. Per i dag har bare 6 preparater medisinsk interesse. Judith Graham Pool 1965 Store blødninger? Fibrinogen Hemofili A PTK* Marevanblødning Hemofili B Hypoalbuminemi? Hypovolemi? Immundefekter Immunregulering

4 Hva er det med 1969? HEH tok medisinsk embetseksamen HEHs eldste datter ble født USA gikk i land på månen Rh-profylaksen ble innført Plastposen ble tatt i bruk i norske blodbanker Internet 1969

5 Norge / Røde Kors Blodsenter Fra 1969: Plastposen AHG fra 6 og 6 givere slått sammen til 1 behandlingsdose = ca. 500 IU Antihemofiliglobulin = AHG = kryopresipitat; til bruk ved hemofili A Ca. 200 hemofili A-pas., ca. 40 hemofili B-pas

6 Norge tilsammen Nasjonal selvforsyning med AHG ( kryo )- basert FVIII til behandling av hemofili A oppnådd 1982 NB! Alle givere testet for hepatitt B (fra 1971), men ikke for hepatitt C og HIV! NB! Ingen antiinfeksiøs behandling av preparatene! F IX til behandling av hemofili B produsert til nasjonal selvforsyning ved Blodbanken, Ullevål sykehus fra ca (M.K.Fagerhol) produksjon fra supernatant etter kryoseparasjon (virusinaktivering inkludert)

7 Hvorfor ikke industriell fraksjonering i Norge? De fleste industrialiserte land fikk plasmafraksjoneringsanlegg fra ca Så også Danmark (Novo Nordisk, Statens Seruminstitut) og Sverige (KabiVitrum), senere også Finland (SPR/FRK) Det var diffuse idéer om anlegg i Norge og også om et afereseskip som skulle gå langs kysten og samle plasma Siste forsøk ble gjort i brev fra Blodbankrådet til Industridepartementet i 1989, med støtte fra Sero A/S. Aldri besvart. I kontrakten med Octapharma var det innbakt mulighet for overføring av fraksjoneringsteknologi. Ble aldri benyttet, heller ikke til Ig-produksjon, for eksempel i Vaksinebygget på Folkehelsa Norge hadde: Svak industri, især av mer avansert art (Norge er en råvareprodusent!) Lite risikovillig kapital Ingen tradisjon for nasjonalt samarbeid i helsetjeneste / transfusjonstjeneste

8 Dilemma ca Blodbankfremstilte preparater: Kjemisk urene (mange tilblandete proteiner, for eksempel fibrinogen) Dårlig standardisert Ingen produksjon av albumin eller immunglobuliner Men: hver kryodose kom fra bare 6 givere Ingen virusinaktivering, men én infeksiøs giver ville bare infisere én mottaker Industripreparater: Kjemisk langt renere Bedre standardisert Tilgang til immunglobuliner fra norsk plasma Men: hver behandlingsdose kom fra tusenvis av givere; én infeksiøs giver kunne infisere tusenvis av mottakere Ingen virusinaktivering av FVIII; kryo tålte ikke tidens metoder for slikt

9 Harald Ørjasæter (m.fl.) 1981 Tenk om det kommer et virus oppi en pool!!! Vi fortsetter med kryoproduksjonen Harald Ørjasæter (RKB/SIFF) og Helge Heistø (Ullevål) fikk Kongens fortjenstmedalje i gull, først og fremst for å ha holdt fast ved kryoløsningen og reddet majoriteten av norske blødere fra HIV (aldri så galt at det ikke er godt for noe!!!)

10 Norge (og Finland) og den vestlige verden

11 Hvor mange blødere ble smittet? USA ~60% UK, Frankrike ~50-55% Sverige, Danmark ~25-35% Norge 7% Finland 1%

12 1985: Helsedirektørens handlingsplan mot AIDS-sykdommen Det var nå mulig å virusinaktivere AHG/kryo (Behring), men til så høy kostnad at alternative løsninger måtte overveies Mål: Innen 1988 å få landet selvforsynt med industrielt fremstilte, virusinaktiverte preparater til bløderbehandling. Forslag om fraksjoneringsanlegg i Norge lagt til side Røde Kors og Rikshospitalets Blodsenter organiserte prøveprosjekt for plasmafraksjonering hos NovoNordisk, sammen med noen andre blodbanker Blodbankrådet ble dannet i 1986 og fikk av Helsedirektoratet som hovedoppgave å gjennomføre anbudsinnbydelse for felles fraksjoneringskontrakt for plasma fra samtlige norske blodbanker

13 Det norske dramaets doldis Økonomi: Plasma skulle sendes ut av landet, separeres i egne norske batcher til produkter som i sin helhet ble tatt tilbake til norske blodbanker. Plasma og produktene forble derfor blodbankenes eiendom og ble fritatt for toll og for moms, akkurat som celleholdige komponenter (vanskelig forenlig med EU-retten og daværende tollbestemmelser, men FD godkjente det under henvisning til helsegevinsten som ble antatt å være forbundet med å isolere det norske markedet, og plasmaindustrien så seg ikke tjent med å utfordre systemet) Økonomi: FD bevilget i nov ekstraordinært kr. 11,8 mill til innkjøp av plasmafereseapparater. Plasmaproduksjonen måtte økes, fordi utbyttet av FVIII ble sterkt redusert av virusinaktiveringen Bodolf Hareide: Direktør Folkehelsa, styreleder RK Blodsenter, mangeårig kommune-, fylkes- og stortingspolitiker visste å trykke på de riktige knappene

14 Noen implisitte forutsetninger Økonomi: Prisene på norske blodkomponenter og plasmaprodukter skulle dekke produksjons- og driftsutgiftene, med budsjettet ved RK/RB som referanse (fra 1996: Blodbanken i Oslo, Ullevål) Økonomi: I 1983 foreslo Juelutvalget at prisen på 1 kg plasma skulle settes = NOK 1000 og øvrige priser beregnes slik at inntektene fra hhv. celleholdige komponenter og plasmaprodukter skulle dekke 50% hver. Økonomi: Senere ble plasmaprisen stående uendret og lagt til grunn ved all budsjettering. Flesland et al (Transf Apheres Sci 2003; 28: ) har dokumentert at forutsetningen har holdt. Hadde vi solgt plasma til utlandet og tatt markedsprodukter tilbake, ville blodbankene ha tjent mindre på plasma, og cellulære produkter ville vært dyrere. Albumin skulle tas i bruk som rutinepreparat til volumekspansjon og behandling av hypoalbuminemi i stedet for ferskfrosset plasma

15 I Norsk forretningsfører: SIFF/Folkehelsa/Nasjonalt Folkehelseinstitutt (B.Hareide) Nye anbudsrunder hvert 3.-4 år, Octapharma vant samtlige Octapharma Norge hadde også hånd om regnskapsførsel og overskuddsfordeling Nasjonal selvforsyning oppnådd og opprettholdt for FVIII, FIX, albumin, IvIg og PTK Stadig økende krav til virussikring førte til synkende utbytte av FVIII Rekombinant FVIII overtok gradvis for det meste av forbruket av plasmaderivert FVIII forutsetningen for selvforsyningsprosjektet forvitrer Rekombinant FIX var/er på vei inn

16 II Overproduksjon av albumin overskuddet måtte omsettes kommersielt utenlands (vanskelig forenlig med EU-retten og tollbestemmelsene, skapte økonomisk krise på RK Blodsenter ca. 1990) Økende forbruk av Octaplas ga mindre plasma til fraksjonering Økende forbruk av IvIg førte i til nødvendig innkjøp av 2 kommersielle batcher IvIg til omsetning via blodbankene (åpenbart uforenlig med EØS-avtalen, men akseptert som krisehåndtering) 2007: Økende forståelse for at det nasjonale selvforsyningsprosjektet måtte revurderes

17 Octaplas Virusinaktivert helplasma (Octaplas) tatt i bruk i hele landet i 1992; enerådende siden. Formål: Sikring mot virus også for helplasmamottakere. Kontroll: Overføringer med cellulære produkter. Kostnad: ~NOK 25 mill/år Ikke tilgjengelig som frysetørret preparat, tillates ikke brukt >8 timer etter tining problem for prehospital og akutt-tjeneste! 1 enhet Octaplas = ca. 0,75 enhet FFP. Betydning????? Men vi er kvitt TRALI! Octaplas for ever????? Alternativer?????

18 Forbruksutvikling IvIg og Octaplas Forbruk IvIg Norge , i gram Norge måtte fra 2007 håndtere en forsyningskrise for IvIg I forhold til hva Norge produserer av plasma, manglet vi da i 2014 plasma til å produsere ca enh Octaplas (= ca kg) pluss ca g Octagam (ca kg) i forhold til nasjonal selvforsyning

19 2009 Forsyningskrise IvIg; fortsatt selvforsyning umulig Økonomistyringen i prosjektet uakseptabel for RHF ene (Folkehelsa styrte ikke prosjektet fra og med 2002) Toll- og momsfritaket fra 1988 holdt ikke juridisk mål Etter inngående vurdering av sikkerhet og økonomi, samt av juridiske aspekter, besluttet RHF ene å avslutte det eksisterende selvforsyningsprosjektet og gå over til Å levere plasma fra samtlige norske blodbanker til internasjonal plasmaindustri etter anbud Å kjøpe tilbake plasmaprodukter til dekning av nasjonalt forbruk etter anbud Forutsetning: Kjøpere og leverandører måtte følge EU s bloddirektiv og Den europeiske farmakopé Hovedproblem: Norges plasmaforsyning ble basert på betalte blodgivere

20

21 2.verdenskrig: Massiv frivillig, ubetalt blodgivning i allierte land som en del av en solidarisk krigsinnsats Beal R, van Aken W. Vox Sang 1992; 63:1-5: Frivillige, ubetalte givere har lavere frekvens av overførbare infeksjonssykdommer enn betalte et hovedargument for selvforsyning basert på frivillig givning og i tråd med anbefalinger fra WHO, Europarådet og ISBT. Av liten reell verdi i dag. Argumentet i dag er at det offentlige bør ha kontroll over blodressursen for å sikre transparens, kvalitet og likhet for givere og mottakere Et tilleggsargument er at blodgivning bør anses som en solidarisk gave til medmennesker en videreføring av tradisjonen fra de allierte landenes krigsinnsats.

22 Romania Moldova Estland Montenegro Latvia Malta Irland Slovakia Kroatia Storbritannia Ungarn Frankrike Norge Island Nederland Slovenia Sveits Italia Finland Luxemburg Sverige Østerrike Belgia Hellas Danmark Tsjekkia Tyskland 70,00 Sum givere pr innbyggere i ,00 50,00 40,00 30,00 Sum givere pr innbyggere 20,00 10,00 0,00 Kilde: Council of Europe / Tor-Ole Bergan

23 Romania Moldova Estland Montenegro Latvia Malta Irland Slovakia Kroatia Storbritannia Ungarn Frankrike Norge Island Nederland Slovenia Sveits Italia Finland Luxemburg Sverige Østerrike Belgia Hellas Danmark Tsjekkia Tyskland Europa gj.snitt 2,50 Fullblodtapp. pr. blodgiver i ,00 1,50 1,00 Fullblodtapp. pr blodgiver 0,50 0,00 Kilde: Council of Europe / Tor-Ole Bergan

24 Wollebæk & Sivesind (2011): Frivillig virksomhet av alle slag sliter i Norge. Tror nyrike nordmenn at de kan kjøpe seg ut av alle forpliktelser? Pilotstudie ved BiO 2009: Færre blodgivere i rike enn i fattige bydeler og fylker

25

26

27 Oppsummering Produksjon av produkter fra norsk plasma har endret seg grunnleggende i løpet av 40 år Driving force var til å begynne med behovet for FVIII; mot slutten av perioden overtok IvIg Målsetting, økonomi, blodgiverressurser, jus det gamle prosjektet var utdatert ny løsning måtte finnes, fortrinnsvis uten å utfordre det vellykkete nasjonale samarbeidet mellom alle landets blodbanker Motforestillingene: overgang til forsyning fra betalte givere og tap av nasjonal selvforsyning. Norge har fraveket hovedprinsippet som WHO, RC, CoE og ISBT har stått for i >60 år. Mye av IvIg anvendes uten tilstrekkelig evidens. Hadde bruken vært mer evidensbasert og derfor lavere, ville vi kanskje ha kunnet finne en mellomløsning der vi kunne fortsatt å dekke egne behov og solgt overskuddet av andre produkter kommersielt Helplasmaforsyning nasjonal selvforsyning - Octaplas for ever? Hvordan dekke behovet for frysetørret plasma?

28 Fremtidstanker I IvIg-forbruket er nå på ca. 60 g/ 1000 innb/ år = ca. 50% av det som Farrugia & Cassar (Farrugia A, Cassar J. Is self sufficiency in haemotherapies a practical or necessary goal? Blood Transfus 2013 Apr; 11 (2): ) hevder er behovet i den vestlige verden (forbruket i USA og Australia i 2010)! Mest sannsynlig vil forbruket stige ytterligere Det er ikke mulig å doble den norske plasmaproduksjonen slik at nasjonal selvforsyning kan gjenopprettes med det nåværende forbruket Immunsupprimerende/immunregulerende medikamenter vil komme etter hvert (kfr. monoklonaler som Rituximab m.fl.) Dette kan redusere forbruket

29 Fremtidstanker II Etter hvert som evidensbaserte studier kommer, kan forbruket gå ned men det vil ta laaaaaaang tid! Kfr. erytrocyttforbruket; det trengs et generasjonsskifte blant legene: Evidensbasert behandling Bevissthet på målsetting for behandling Prioritering, også i forhold til ressurstilgang Immunologi vil bli mindre mystisk og motepreget Helplasmaforbruket vil neppe gå ned i overskuelig fremtid økende vekt på god hemostase og optimal transfusjonspolitikk vil gi økt plasmaforbruk og redusert erytrocyttforbruk. Nedgang i tappetall for erytrocytter bør kompenseres med økt plasmafereseaktivitet. Her må en ikke la seg lamme av økonomien.

30 Fremtidstanker III Norsk transfusjonstjeneste bør holde levende: Etikken knyttet til blod- og plasmagivning Målet om gjenoppretting av nasjonal selvforsyning basert på frivillige, ubetalte blodgivere. Inntil videre bør selvforsyningsmålet knyttes til cellulære produkter. Selvforsyning med FFP, i form av Octaplas eller annet, er dessuten fullt mulig å gjennomføre nå. Bevisstheten om at transfusjon skal gis på mest mulig evidensbaserte indikasjoner blodbankleger må være klinisk bevisste! Forskning og utvikling Nasjonalt samarbeid Transfusjonstjenesten må ordne det selv; dere vil ikke få støtte fra overordnet helsemyndighet - men heller ikke avvisning. Kfr. Blodbankrådet, som ble til frivillig, og ble Helsedirektørens rådgoivende utvalg for transfusjonsmedisin. Grip makta, lag et NYTT BLODBANKRÅD selv inkludér Røde Kors!

31 Fagets mantra - De 5 S ene: Stolthet over hva faget vårt har oppnådd og betyr (husk også Rh-profylaksen!) Synlighet overfor myndigheter, eiere, samfunn/givere og klinikere Hold fanen høyt! Samarbeid med hverandre, med klinikere og med Røde Kors Snakker du med en BI-professor, vil hun eller han kanskje si at innovasjon tvinges frem av konkurranse. Men historisk sett er åpenhet og samarbeid en langt mer effektiv katalysator for kreativitet enn hemmelighold og konkurranse (Johnson S. Where good ideas come from. The natural history of innovation. Riverhead books, NY, 2010) De tre største resultatområdene faget vår har oppnådd de siste 20 årene, er nådd i samarbeid over institusjons- og avdelingsgrenser: Selvforsyningsprosjektet for plasmaprodukter NAIT-studiene Transfusjon ved akutt blødning, især traumefremkalt Science oppnå autoritet, fremme evidensbasert praksis, rekruttere gode fagpersoner Service overfor givere, pasienter/klinikere vi er på jobb for å jevne veien for andre

32 I det medisinske mangfoldet er faget vårt en beskjeden, ofte oversett, men særegen og unnværlig bestanddel.

33 Vårt eget engasjement er likevel den viktigste nøkkelfaktoren! Arthur Wellesley, Duke of Wellington, Waterloo 18.juni 1815: Keep your head cool, your heart warm and your powder dry!!