c. Glukokortikoidene har en rekke forskjellige effekter. Gjør rede for de fysiologiske effektene til glukokortikoidene.

EKSAMEN 3. semester MEDSEM3, ODSEM3 SOMMER 2005 KONTINUASJONSEKSAMEN Eksamensdag 10. august 2005 Oppgavesettet er på 3 sider (uten sensorveiledning) og består av 4 oppgaver Bokmål Oppgave 1. a. Hvor er binyrene lokalisert, og hvilke lag (soner) vil du se på et snitt av binyrene? Kan du karakterisere strukturen til de forskjellige sonene? Hvilke grupper av hormoner skilles ut i de forskjellige sonene? b. Hvilket hormon aktiverer de glukokortikoid-produserende cellene. Nevn type reseptor, intracellulær signalvei og substrat for glukokortikoid-syntesen. Hvilket glukokortikoid har mennesket mest av? c. Glukokortikoidene har en rekke forskjellige effekter. Gjør rede for de fysiologiske effektene til glukokortikoidene. d. Høyere konsentrasjoner av glukokortikoider har en rekke andre effekter som gjør at glukokortikoidene har en viktig anvendelse som legemiddel. Gjør rede for disse effektene. e. Ofte er det vanskelig å tilpasse doseringen av glukokortikoider slik at man unngår bivirkninger. Disse bivirkningene tilsvarer et syndrom med patologisk forhøyet produksjon av glukokortikoider. Hva er betegnelsen på dette syndromet, og hva er de viktigste symptomene hos pasientene? Oppgave 2. a. Hvor og hvordan initieres den elektriske aktiviteten i hjertet? Beskriv hjertets ledningssystem og hvordan det leder aktiviteten fram til de kontraktile ventrikkelcellene. b. Tegn et elektrokardiogram (EKG) og navngi de forskjellige fasene. Hvordan er de forskjellige fasene av EKG relatert til hjertets elektriske aktivitet? c. Tegn et aksjonspotensial for en ventrikkelmuskelcelle med samme tidsforløp som EKG ovenfor. Forklar forskjellen mellom de to kurveforløpene når du forutsetter at EKG er dominert av ventriklenes elektriske aktivitet. d. Gjør så rede for ionestrømmene under et aksjonspotensial i en ventrikkelcelle. 1

Selv om pattedyrhjertet kan fungere uten innervering, spiller det autonome nervesystem en viktig rolle for å regulere hjertets aktivitet etter behov. e. Gjør til slutt rede for hvordan det parasympatiske og det sympatiske nervesystem påvirker hjertet. Hvilke celler påvirkes, og hva er effekten på elektrisk og mekanisk aktivitet? Oppgave 3. Nyrene utgjør mindre enn 0,5 % av kroppsvekten, men de mottar en betydelig større del av hjertets minuttvolum enn vekten skulle tilsi. a. Omtrent hvor stor del av hjertets minuttvolum går til nyrene, og hvilke nyrefunksjoner mener du betinger en så stor blodtilførsel? b. Lag en anatomisk oversikt over nyrens blodkar fra arterie- til vene-side. Noen av nyrens blodkar har en nær funksjonell forbindelse med nefronet. c. Lag en oversikt over de funksjonelle særtrekk ved disse blodkarene som er viktige for nyrefunksjonen. Som et ledd i reguleringen av nyrens effektorfunksjon under regulering av homøostasen, er det viktig å regulere blodtilførslen til de forskjellige deler av nefronet og transport mellom blodkarsystem og nefron. d. Gjør rede for de viktigste reguleringsmekanismene for funksjonen til de karavsnitt du har beskrevet ovenfor, som har slike reguleringsmekanismer. Oppgave 4. En 70 år gammel mann utvikler i februar sykdom med 4 dagers feber over 39 o C, hodepine, muskel- og leddsmerter, kvalme og nedsatt appetitt. Han er andpusten, har tørrhoste og er dehydrert. Det er normale funn over lungene ved auskultasjon og perkusjon. a. Hvilken diagnose er den mest sannsynlige, og hvilke differensialdiagnoser bør man tenke på? Hvordan kan du forklare pasientens feber og smerte i muskler og ledd? 2

b. Hvilke prøver kan du sende til det mikrobiologiske laboratorium for å stille en diagnose? c. Beskriv, gjerne med tegning, det infeksiøse agens du mener er årsak til sykdommen og hvilke virulensfaktorer det har. Hva mener vi med antigen shift og drift, og hvilken betydning har dette for vaksinasjon? d. Beskriv kort immunsystemets reaksjon mot virusinfeksjoner. 3

Sensorveiledning EKSAMEN 3.semester MEDSEM3, ODSEM3 SOMMER 2005 KONTINUASJONSEKSAMEN Eksamensdag 10. august Oppgavesettet er på 3 sider (uten sensorveiledning) og består av 4 oppgaver Bokmål Oppgave 1. f. Hvor er binyrene lokalisert, og hvilke lag (soner) vil du se på et snitt av binyrene? Kan du karakterisere strukturen til de forskjellige sonene? Hvilke grupper av hormoner skilles ut i de forskjellige sonene? Binyrene er lokalisert retroperitonealt på toppen av nyrene. Ytterst: En bindevevskapsel. Barken (cortex) som består av sonene: Zona glomerulosa; kranser av celler: skiller ut mineralokortikoider Zona fasciculata; kolonner av celler adskilt av venesinuser; skiller ut glukokortikoider. Dette er den største sonen. Zona reticulata; kolonnene blandes her til et nettverk av celler; skiller ut kjønnshormoner (androgener). Margen (medulla); sammenflettede strenger med sterkt granulerte celler som er innervert og ligger an mot venesinuser. Skiller ut katekolaminer, hos mennesket mest adrenalin (80 %), resten nor-adrenalin og litt dopamin. g. Hvilket hormon aktiverer de glukokortikoid-produserende cellene. Nevn type reseptor, intracellulær signalvei og substrat for glukokortikoid-syntesen. Hvilket glukokortikoid har mennesket mest av? ACTH (adreno-kortikotropt hormon) påvirker en G s -koblet serpentin-reseptor til produksjon av camp. Protein kinase A (PKA) fosforylerer og aktiverer så kolesteryl ester hydrolase. Det dannes fritt kolesterol som utgangspunkt for glukokortikoid-syntesen. Vårt viktigste glukokortikoid er kortisol (= hydrokortison). h. Glukokortikoider har en rekke forskjellige effekter. Gjør rede for de fysiologiske effektene til glukokortikoidene. Mange av effektene kan sammenfattes som mekanismer som gjør oss i stand til å utholde perioder med stress og usikker næringstilgang. Glukoneogenese i leveren stimuleres både fordi leverenzymer aktiveres og fordi aminosyrekonsentrasjonen i plasma øker pga redusert proteinsyntese og økt proteinkatabolisme spesielt i muskel og lymfoid-vev. Samtidig senkes glukose-opptaket i muskel og fettvev. Dette kan skyldes at glukokortikoidene reduserer disse vevenes følsomhet for insulin (insulinfrigivelsen vil 4

øke pga glukoneogenesen). Den produserte glukose skal forsyne SNS eller evt lagres i leveren som glykogen til senere bruk for SNS. Fettvev stimuleres til økt lipolyse og senket lipogenese. Andre vev enn SNS ( for eksempel muskel ) vil derfor ha økt tilgang på fri fettsyrer til sin metabolisme. Glukokkortikoidene gjør at nyrene har evnen til å skille ut vann. Dette skyldes en kombinasjon av glukokortikoid-stimulert høy GFR og redusert ADH. Glukokortikoidene virker som en Vit D antagonist i tarmen og senker dermed opptaket av Ca og fosfat. Dette er viktig pga proteinkatabolismen som også kan ramme skjelettet. Glukokkortikoidene har flere effekter på SNS og sensoriske systemer. Appetitten øker. Årvåkenheten øker også, mens den sensoriske følsomheten reduseres. Glukokkortikoidene har også en rekke permissive effekter, dvs at det hjelper andre endokrine systemer til å oppnå optimal effekt. Bl a er glukokortikoider nødvendig for at katekolaminene skal gi optimal vasokonstriksjon og bronkodilatasjon. Glukokkortikoider samvirker også med katekolaminer og glucagon i lever og fettvev for å gi optimal glykogenolyse og lipolyse. Glukokortikoider fra mor og foster stimulerer produksjonen av surfaktant i lungene hos fosteret like før fødselen. i. Høyere konsentrasjoner av glukokortikoider har en rekke andre effekter som gjør at glukokortikoider har en viktig anvendelse som legemiddel. Gjør rede for disse effektene. Den viktigste er en generell betennelsesdempende effekt ved atglukokortikoider inhiberer fosfolipase A 2 slik at syntesen av både prostaglandiner og leukotriener avtar. Glukokortikoider inhiberer også dannelsen av både T-celler og B-celler i thymus og lymfekjertler, sannsynligvis via en inhibisjon av IL-2 produksjonen i T-celler. Granulocytt-antallet går også ned ved at spesielt eosinofiler og basofiler holdes i lunge og milt. (Nøytrofil-tallet øker imidlertid ved at nøytrofiler frigis fra benmarg; RBC og blodplater øker også). Histamin-frigivelsen fra mast-celler avtar også. Sammen med inhibisjon av prostaglandinsyntesen fører dette til at den generelle vasodilatasjon og permeabilitetsøkning knyttet til inflammasjon uteblir. En viktig effekt er stabilisering av lysosom-membranen. Dette gjør at lysosomale enzymer som for eksempel kunne føre til kollagen-nedbrytning i ledd, ikke frigis. Glukokortikoider inhiberer også produksjonen av IL-1 i vevsmakrofagsystemet slik at IL-1- effekter bortfaller. Dette bidrar til å dempe feber, til redusert vasodilatasjon og permeabilitetesøkning (sammen med histamin og prostaglandiner) og til redusert produksjon av B- og T-celler (sammen med IL-2). j. Ofte er det vanskelig å tilpasse doseringen av glukokortikoider slik at man unngår bivirkninger. Disse bivirkningene tilsvarer et syndrom med patologisk forhøyet produksjon av glukokortikoider. Hva er betegnelsen på dette syndromet, og hva er de viktigste symptomene hos pasientene? Cushings syndrom. Pasientene viser tendens til diabetes (Type II) pga økt glukoneogenese og redusert glukoseopptak i muskel og fettvev. 5

Protein-katabolismen gir svak muskulatur (spesielt i ekstremitetene), tynn hud, tynt hår, dårlig sårtilhelning. En endret fettfordeling gir tynne ekstremiteter med tykk abdomen, måneansikt og tyrenakke. Kombinasjonen av tykk abdomen og tynn hud kombinert med svakere vegg i små blodkar, gir striae. Redusert Ca- og fosfatopptak i tarmen kombinert med økt osteoklast-aktivitet og redusert osteoblastaktivitet gir osteoporose. En mineralokortikoid effekt på nyrene kombinert med pressoreffekt fra den permissive effekten sammen med katekolaminer gir en blodtrykksøkning. Et samtidig K + -tap via nyrene (som også kan gi alkalose) kan føre til muskelsvakhet (spesielt kombinert med katabolismen av muskelproteiner). Et svekket immun-system kan gi økt infeksjonstendens. Oppgave 2. a. Hvor og hvordan initieres den elektriske aktiviteten i hjertet? Beskriv hjertets ledningssystem og hvordan det leder aktiviteten fram til de kontraktile ventrikkelcellene. Aktiviteten initieres i sinusknuten (SA-knuten) som ligger i det området hvor vena cava superior kommer inn i høyre forkammer. Sinusknuten inneholder pacemakerceller som viser spontan depolarisering til terskelverdi. På denne måten initierer pacemakercellene hjertets elektriske aktivitet. Tre bunter med modifiserte atriefibre (Purkinje-fibre) leder impulsene til AVknuten. I atriene ledes også impulsene fra fiber til fiber, men purkinjefiberbuntene er raskeste vei til AV-knuten. Purkinjefibrene forgrenes sterkt før inngangen til AV-knuten slik at impulsene forsinkes (tynne fibre leder langsommere.) AV-knuten er lokalisert i høyre bakre del av septum mellom atriene. AV-knuten går over i His bunt. Dette er den eneste ledningsvei mellom atrier og ventrikler. En venstre gren forlater bunten ved toppen av det interventrikulære septum. Bunten fortsetter som den høyre gren. Den venstre gren deles i en fremre og en bakre bunt.som løper subendokaridalt på hver sin side av septum. Buntene kontakter så fibrene i Purkinje-systemet som forgrenes til alle deler av myokard. Mellom muskelcellene ledes aktiviteten gjennom gap junctions, områder med lav motstand. De er særlig lokalisert i intercalated discs som binder cellene sammen i lengderetningen. b. Tegn et elektrokardiogram (EKG) og navngi de forskjellige fasene. Hvordan er de forskjellige fasene av EKG relatert til hjertets elektriske aktivitet? 6

P: depolarisering av atriene. QRS: Depolarisering av ventriklene (og repolarisering av atrienene). T: Repolarisering av ventriklene. c. Tegn et aksjonspotensial for en ventrikkelmuskelcelle med samme tidsforløp som EKG ovenfor. Forklar forskjellen mellom de to kurveforløpene når du forutsetter at EKG er dominert av ventriklenes elektriske aktivitet. EKG måler endringer på kroppsoverflaten i det elektriske felt som hjertet genererer. I en fase hvor det er lik depolarisering på de to sidene av hjertet som ses av to aktive elektroder, er det ingen endring, og følgelig intet utslag p EKG (mellom QRS-komplekset og T bølgen). Dette vil være tilfelle under store deler av den langvarige platå-fasen. d. Gjør så rede for ionestrømmene under et aksjonspotensial i en ventrikkelcelle. Depolariseringen skyldes en meget hurtig Na + -strøm inn. Platåfasen skyldes en langsommere Ca 2+ -strøm inn. Repolariseringsfasen skyldes en K + -strøm ut som bruker 3 forskjellige K + -kanaler. Selv om pattedyrhjertet kan fungere uten innervering, spiller det autonome nervesystem en viktig rolle for å regulere hjertets aktivitet etter behov. e. Gjør rede for hvordan parasympaticus og sympaticus påvirker hjertet. Hvilke celler påvirkes, og hva er effekten på elektrisk og mekanisk aktivitet? Sympatisk: Pacemaker-celler: NAdr binder β 1 -reseptorer og økt camp fører til raskere depolarisering via L-type Ca-kanaler. Dette øker frekvensen (kronotrop effekt). Kontraktile hjertemuskelceller: Katekolaminer påvirker β 1 -reseptorer som stimulerer protein kinase A. Denne fosforylerer spenningsavhengige Ca 2+ -kanaler slik at de er lenger åpne. Mer Ca 2+ strømmer inn, og resultatet er en positiv inotrop effekt. camp øker også tilbaketransporten av Ca 2+ til SR. Dette øker relaksasjonshastigheten. Systolen blir kortere, det blir mer tid for diastolisk fylning ved høye frekvenser. Parasympatisk: Pacemaker-celler: Vagus-stimulering med ACh som transmitter virker via M2 muscarin-reseptorer og åpner spesielle K-kanaler (via G-proteinenes βγ-enhet). camp reduseres også av M2-reseptorer og dette forsinker åpningen av Cakanaler. Begge disse effektene fører til redusert frekvens. Det er også en gjensidig (resiprok) inhibisjon mellom sympaticus og parasympaticus på hjertet. ACh reduserer NAdr frigivelse fra sympatiske terminaler, og co-transmitteren Nevropeptid Y fra sympatiske terminaler inhiberer frigivelse av ACh fra parasympatiske terminaler. 7

Oppgave 3. Nyrene utgjør mindre enn 0,5 % av kroppsvekten, men de mottar en betydelig større del av hjertets minuttvolum enn vekten skulle tilsi. a. Omtrent hvor stor del av hjertets minuttvolum går til nyrene, og hvilke nyrefunksjoner mener du betinger en så stor blodtilførsel? Nyrene mottar 20-25% av hjertets minuttvolum. Ved siden av å være ekskresjonsorgan for spesielt N-holdige metabolitter og et endokrint organ som skiller ut hormonene erythropoietin og 1,25-(OH) 2 -D 3, er nyrene effektorsystem i flere viktige reguleringssystemer for ekstracellulærvæskens homøostase. Det gjelder osmolaritet, volum, og ekstracellulær konsentrasjon av Ca 2+, fosfat, K + og H +. For å oppnå effektiv regulering av disse parameterne, er det viktig at nyren får mye plasma å arbeide med. b. Lag en anatomisk oversikt over nyrens blodkar fra arterie- til vene-side. Arteria renalis a. interlobares - a. arcuata a.interlobulares afferente arterioler glomerulus efferente arterioler peritubulære kapillærer - vasa recta (utgår fra juxtamedullære efferente arterioler) v. interlobulares v. arcuata v. interlobares vena renalis. Arteriene og venene løper parallelt; nyre-arterien og venen forsyner nyren via hilus. Noen av nyrens blodkar har en nær funksjonell forbindelse med nefronet. c. Lag en oversikt over de funksjonelle særtrekk ved disse blodkarene som er viktige for nyrefunksjonen. Afferente arterioler: Korte, har høyt hydrostatisk trykk som øker filtrasjnen i de etterfølgende glomeruli. Glomeruli: Et kapillærnøste karakterisert ved meget høy permeabilitet (ca. 50-100 x andre kapillærer), noe som muliggjør produksjon av en stor mengde filtrat (125 ml/min av de 600 ml/min plasma som forsyner nyrene). Kapillærene er korte med meget lavt hydrostatisk trykkfall, men den store filtratmengden gjør at det osmotiske trykket i gjomerulus-kapillærene øker (fordi proteinene bare i meget liten grad blir filtrert). Efferente arterioler: Lengre og med tynnere muskellag i veggene enn de afferente arteriolene. Her er det et hydrostatisk trykkfall. Peritubulære kapillærer: Dette er det andre kapillærenettet i et seriekoblet system, dvs et portåresystem. Det har lavt hydrostatisk trykk og høyt osmotisk trykk. Forholdene ligger derfor til rette for massiv reabsorpsjon fra de proksimale tubuli. Reabsorpsjonen hjelpes av en rekke aktive transportprosesser, særlig for Na + fra tubulus-lumen til basolateral side. Vann følger passivt; iso-osmotisk reabsorpsjon. 8

Vasa recta: Kapillærerfra juxtamedullære efferente arterioler til margen/papillen. De innerste har hårnåls-fasong. De forsyner de aktive transportprosessene i tykke oppstigende gren av Henles sløyfe med O 2. De danner et motstrøms-utvekslingssystem som bidrar til å forsinke utvaskningen av den høye osmotiske gradienten i medulla som er nødvendig for reabsorpsjon fra samlerørene slik at det kan dannes konsentrert urin ved behov. De fører også bort væske som er reabsorbert fra samlerørene. Som et ledd i reguleringen av nyrens effektorfunksjon under regulering av homøostasen, er det viktig å regulere blodtilførslen til de forskjellige deler av nefronet og transport mellom blodkarsystem og nefron. d. Gjør rede for de viktigste reguleringsmekanismene for de karavsnitt du har beskrevet ovenfor, som har slike reguleringsmekanismer. Afferent arteriole: Sympatisk vasokonstriksjon (α 1 -reseptorer) og Angiotensin-II indusert vasokonstriksjon (AT 1A -reseptorer). Bidrar til å redusere filtratmengden, og mer blir reabsorbert proksimalt ved behov for volumregulering etter volumtap. Kan også påvirkes ved autoregulering for å holde RPF og GFR konstant ved hydrostatiske trykkendringer. Glomerulus: Her kan påvirkning av mesangialcellene og podocyttene fra makula densa/juxtaglomerulære celler (tubulo-glomerulær feedback) endre permeabiliteten (podocyttene) og filtrasjonsarealet (mesangialcellene). Efferent arteriole: Mer følsom for angiotensin II enn den afferente arteriole. Selektiv vasokonstriksjon kan øke filtratmengden. Dette vil gi høyt osmotisk trykk og lavt hydrostatisk trykk i de peritubulære kapillærer, og en høy reabsorpsjon opprettholdes. Peritubulære kapillærer og vasa recta: Kapillærveggen består av endotelceller dekket av basalmembran. Ingen nervøse eller endokrine/parakrine effekter på disse kapillærene er kjent. Merk at de reguleringsmekanismer som er beskrevet gjelder særlig for de kortikale nefronene. De juxtamedullære nefronene, som skal bidra til å danne og opprettholde den hyperosmolare gradienten i medulla/papillen, synes å være beskyttet mot reguleringsmekanismer som påvirker glomerulus og de proksimale tubuli. Oppgave 4. En 70 år gammel mann utvikler i februar sykdom med 4 dagers feber over 39 grader C, hodepine, muskel- og leddsmerter, kvalme og nedsatt appetitt. Han er andpusten, har tørrhoste og er dehydrert. Det er normale funn over lungene ved auskultasjon og perkusjon. a. Hvilken diagnose er den mest sannsynlige, og hvilke differensialdiagnoser bør man tenke på? Hvordan kan du forklare pasientens feber og smerte i muskler og ledd? Influensa (og parainfluensa) er mest sannsynlig. Andre respiratoriske virusinfeksjoner, respiratorisk synsytialt virus (RSV), rhinovirus, adenovirus, coronavirus og enterovirus er også aktuelle. En må også tenke på nedre luftveisinfeksjon med bakterier (mycoplasma). Interleukin 1, interleukin 6 og tumor nekrose faktor (TNF) gir feber via PG-syntesen. 9

Prostaglandiner og nevropeptider (substans P og nevrokinin A) gir smerte. b. Hvilke prøver vil du sende til det mikrobiologiske laboratorium for å stille en diagnose? Nasofaryngealt sekret til immun fluorescens undersøkelse og til dyrkning for infeksiøse agens. Serum til antistoffundersøkelse. To prøver: Akutt og rekonvalesens for å påvise titerstigning. c. Beskriv, gjerne med tegning, det infeksiøse agens du mener er årsak til sykdommen og hvilke virulensfaktorer det har. Hva mener vi med antigen shift og drift, og hvilken betydning har dette for vaksinasjon? Influensavirus: RNA virus med segmentert genom. To virulensfaktorer: hemagglutinin (HA) som medierer adhesjon til luftveisepitel og neuraminidase (NA) som har betydning for frigjøring av virus fra infisert celle. Overflateantigenene HA og NA forandres, mindre forandringer kalles antigen shift og skyldes punktmutasjoner, store forandringer kalles antigen drift og er utbytting av gensegment mellom forskjellige influensa-stammer. Befolkningen mangler immunitet mot den nye stammen, en ny epidemi kan oppstå og vaksinen må endres. d. Beskriv kort immunsystemets reaksjon mot virusinfeksjoner. Virus er intracellulære mikrobiologiske agens. Immunsystemet reagerer med produksjon både av interferon og antistoffer, fagocytose og cellemediert immunitet. Interferon alfa produseres i T lymfocytter og makrofager og hemmer både virus replikasjon og cellevekst. Makrofagene fagocyterer viruspartikler og vil forsøke å destruere dem i de fagocytotiske vakuolene. De cytotoksiske T-lymfocyttene gjenkjenner virusantigen sammen med HLA-klasse 1 antigener på overflaten av virusinfiserte celler. Ved binding til målcellen skiller de cytotoksiske T-lymfocyttene ut perforin som lyserer (lager hull) i cellemembranen. Aktiverte makrofager produserer tumor nekrose faktor(tnf) og oksygenradikaler som medvirker til ødeleggelse av de virusinfiserte cellene. B-lymfocytter vil aktiveres til plasmaceller som produserer antistoffer rettet mot virus. Antistoffene virker både direkte og indirekte på virus. Direkte kan de nøytralisere virus ved å binde seg direkte til virus og forhindre at virus binder seg til reseptorer på cellene, interferere med virus evne til å trenge inn i en celle eller hindre uncoating av et virion. Indirekte kan antistoffene interagere med virus antigen på overflaten av den virusinfiserte celle og forårsake lyse av cellen enten via complementaktivering eller via antistoff-avhengig celle-mediert cytotoksisitet. Både de cytotoksiske T-lymfocyttene, drapsmakrofagene og B-lymfocyttene vil aktiveres av T-hjelper lymfocytter. Disse vil stimuleres av virusantigen i gropen på et HLA-klasse 2 molekyl på overflaten av en antigen presenterende celle og skille ut interleukin 2 og gamma interferon som aktiverer de øvrige cellene. Ved lymfocyttaktiveringen er flere andre costimulatoriske molekyler på overflaten av cellene som er i kontakt med hverandre involvert. Ved interaksjonen med dendrittiske antigen presenterende celler skiller den antigen-presenterende cellen ut interleukin 1 som stimulerer (virker som ko-aktivator) for T-hjelper cellen. 10