Leveid (varighe av en ilsand) Leveidsanalyse (survival analysis) Rosner.8-. av Sian Lydersen Forlesning 6 april 8 Eksempler: Tid il personen dør (mål fra fødsel, fra diagnose, fra behandling) Tid il en diagnose Tid fra sar av behandling il erklær frisk Leveider er Allid sørre enn Ofe sensurer S() = Sannsynligheen for å overleve Sensurere daa Sensurere daa Individ nr hendelse (f.eks død) Sensuridspunk Individ nr Emigrer Poensielle ikke-observere hendelser Poensielle ikke-observere hendelser Sudieslu Kalenderid Individ-id 5 6 Leveidsanalyse - mes bruke meoder Akuarberegning (grov beregning innenfor idsinervall) Kaplan-Meier plo (empirisk overlevelsessannsynlighe) Log-rank es: Ikke-paramerisk es for forskjell mellom grupper Regresjonsanalyse: Semi-paramerisk (Cox regresjon = Proporsjonal hazard regresjon) Paramerisk (Anar besem form på fordelingen, f.eks Weibull-fordeling) ISI-søk April 8 COX DR REGRESSION MODELS AND LIFE-TABLES JOURNAL OF THE ROYAL STATISTICAL SOCIETY SERIES B-STATISTICAL METHODOLOGY (): 87& 97 Times Cied: 87 Tile: NONPARAMETRIC-ESTIMATION FROM INCOMPLETE OBSERVATIONS Auhor(s): KAPLAN EL, MEIER P Source: JOURNAL OF THE AMERICAN STATISTICAL ASSOCIATION 5 (8): 57-8 958 Times Cied: 59
7 8 Meodene for leveidsanalyse foruseer ikkeinformaiv sensurering,9 Norge. Baser på dødelighesall fra www.ssb.no For hver individ finnes en poensiell leveid T og e sensuridspunk C. Observerer kun min(t, C) og D hvor D= hvis sensurer D= hvis hendelse (f.eks død) Meodene for leveidsanalyse foruseer a T, D er uavhengige Umulig å sjekke uavhengighe fra daa Overlevelse,8,7,6,5,,,, menn kvinner 5 6 7 8 9 år 9 Kaplan-Meier (produk-grense) esimaoren for overlevelsessannsynligheen Daa om overlevelse for 5 pasiener med melanom (fra Aalen, 998) Kaplan-Meier plo (empirisk overlevesessannsynlighe) Anall i live og under observasjon Saus (=sensurer, =død) Observasjonsid i år Overlevelsessannsynlighe (Kaplan-Meier) 5,6,9,97,8,86,5,79,65,78,69,66 9,59,57 8,,5 7,6 6,6,9 5,9 5, 5,76 6,8,9 6,8 CumSurvival Survival Funcion,,8,6,,, 5 Tid i år 6 7 Survival Funcion Censored Sammenlikning mellom o grupper Kleinbaum & Klein (5) s 7 Remisjonsider for leukemi-pasiener (Freireich & al, Blood, 96) H : mo Ingen gruppeeffek S () = S () for alle H : Leveidene enderer il å være lengre (ev korere) i gruppe S () S () for alle med > for noen (ev og <) Ikke-paramerisk es for komplee eller sensurere daa: Lograng-es. Tilnærme samme resula: Tes om β= i Cox modell med x som indikaor på gruppe. (Eksak samme resula hvis ingen sammenfallende observasjoner OG bruk av LR p-verdi i Cox modell.) uker hend. grp uker hend. grp uker hend. grp 8 6 8 7 8 7 8 9 9 5 5 6 5 6 6 6 7 5 5 Hendelse = sensur = remisjon Grp = Behandling =placebo
Lograng-es: Eksempel fra Kleinbaum & Klein (5) Tid. hendelser.. res. (uke) gr h h gr r r 9 7 6 5 6 7 7* 8 6 5 8 8 6 5 6 7 7 6 Sum 9 * Sensurere ider kommer ikke frem, kursiv anyder uker med sensur. Log-rang esen Likner på en kjikvadra goodness of fi es Del opp i kore idsinervall (bare e idspunk med hendelse i hver inervall) Forvene anall hendelser i inervall nr j: Expeced = andel i risikomengden anall hendelser oal r j ej = ( hj + h j), rj r + j r j e j = ( hj + h j) rj r + j 5 Tid. hendelser.. res.. expeced. (uke) gr h h gr r r gr e e Gr** Obs-Exp / * / *. 9 / * 9/ *.5 7 /8 * 7/8 *.55 6 /7 * 6/7 *. 5 /5 * /5 *. 6 / * / * -.9 7 7* 7/9 * /9 * -. 8 6 6/8 * /8 *.9 5 8 5/ * 8/ * -.5 8 / * 8/ *. 6 /8 * 6/8 *. /6 * /6 * -.5 5 /5 * /5 *.7 6 / * / * -. 7 / * / *.77 7 7/9 * /9 *.56 6 6/7 * /7 *.7 Sum 9 9.6.7. sensurere kommer ikke frem, kursiv anyder uker med sensur *Observer-expeced for gruppe = -(Observer-expeced) for gruppe 6 Log-rank es log-rank observaor: (Σ failure imes obs-forv) /var (Σ obs-forv) r r( h + h) ( r+ r h h) var (Σ obs-forv)= = 6. ( r+ r) ( r+ r ) Når o grupper blir sammenlikne brukes kun resulaer for en gruppe; (obs-forv) for gruppe = - (obs-forv) for gruppe For gruppe : (Σ failure imes obs-forv) = (.) = 6.9 log-rank: chi = 6.8, df = gir p-verdi <. Mer kompliser hvis de er mer enn grupper som sammenliknes 7 8 Overlevelsessannsynlighe (survival probabiliy, survival funcion): S() = P(T > ) Hazard rae, dødelighe (force of moraliy): h() Sannsynligheen for a individe av alder dør i løpe av nese idsinervall av varighe Δ: P(T + Δ T > ) h() Δ dødelighe, pr person-år menn kvinner Dødelighe Norge 5 5 6 7 8 9 alder, år
9 Formell definisjon av hazardraen: PT ( +Δ T> ) z ( ) = lim Δ Δ som vi ser blir lik P(( T +Δ) ( T > )) P( < T +Δ) z ( ) = lim = lim Δ Δ P( T > ) Δ Δ P( T > ) F ( +Δ) F ( ) f( ) = lim = Δ Δ P( T > ) S( ) og også: d z ( ) = (ln( S ( ))) d Sammenheng mellom S() og h(): S () h( u) du e H ( ) e hvor H ( ) = = = h( u) du kalles kumulaiv hazard. De er leere å ploe H() enn h(). Hazardraen h() = H () er signingsalle il H(). Cox Proporsjonal Hazard (PH) modell h(; x) = h () exp(β x) h(; x,, x p ) = h () exp(β x + + β p x p ) = h () exp(β x ) exp(β p x p ) ekvivalen: exp(β x) S(; x) = S () hvor h (), S () kalles base line hazard rae, base line overlevelsessannsynlighe En forolkning av β Hvis o individer (eller grupper) har hhv x = og x = og ellers like forklaringsvariable: Forholde mellom hazardraene for gruppene er lik exp(β ), uanse alder. Sørrelsen exp(β ) kalles hazard raio (HR). Relevan bare hvis forklaringsvariabelen ikke inngår i ineraksjonsledd! h () er ukjen og hel uspesifiser β,, β p er ukjene paramere Cox, D. R. (97): Meode for esimering av β,, β p og ikke-paramerisk esimering av S () (Kaplan- Meier ype esimering) for komplee og sensurere daase Tidsavhengige β i () er mulig (Alernaiv: Paramerisk modell, f.eks lognormal eller Weibullfordeling for S().) Pariell likelihood (Cox): m h ( )exp( x( ) ) m i β exp( x( i) β) l p ( β ) = = h ( )exp( x β) exp( x β) i= j i= j R( () i ) j R( () i ) hvor () ()... ( m ) ( j) < < < er de m disinke (usensurere) leveidene. R ( ) er risikomengden ved (j) dvs individer i live og usensurer ved (j) x (j) er kovariaene il individe med leveid (j). j
5 6 Den parielle likelihood er ikke avhengig av h ()! Esimaer for β sam esimaorenes varianser og kovarianser finnes ved å behandle l ( β ) som en vanlig likelihood. p Ved sammenfallende observasjoner brukes en mer generell lp( β ). Alernaiver: - eksak (mege idkrevende) - Breslow (97) - Efron (977) (Nesen ideniske resulaer som eksak). SPSS: Bare Breslow er ilgjengelig. Saa: Alle ilgjengelig. Breslow er defaul. Angi opion Efron ved sammenfallende observasjoner 7 8 Sjekking av PH-anakelsen: Log - log plo Vi har Sx (, ) = S() så exp( x' β) log( log( Sx (, ))) = x ' β + log( log( S( ))) Sofware for Cox PH regresjon SPSS - har endel MINITAB har endel STATA - har de mese S-plus eller R- har de mese SAS - har de mese Plo for forskjellige x bør være parallelle under PH anakelsen. Vanskelig å vurdere parallellie når de er få observasjoner. 9 Referanser Hosmer, D. W., Lemeshow, D. W., May, S.: Applied Survival Analysis. Regression Modeling of Time o Even Daa. nd Ed. Wiley, 8. Omfaende og velskreve bok. Kleinbaum, D. G.: Survival Analysis: A Self-Learning Tex. nd ed. Springer, 5. Leles innføringsbok 5