Immunrelaterte. bivirkninger. Håndteringsveiledning

Immunrelaterte bivirkninger Håndteringsveiledning YERVOY er indisert for behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. 1

Veiledning for håndtering av immunrelaterte bivirkninger knyttet til YERVOY YERVOY (ipilimumab) er indisert for behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. 1 YERVOY er forbundet med inflammatoriske bivirkninger som følge av økt eller overdrevet immunaktivitet (immunrelaterte bivirkninger), som trolig er relatert til virkningsmekanismen. Alvorlige eller livstruende immunrelaterte bivirkninger kan omfatte mage-tarm-kanalen, leveren, huden, nervesystemet, det endokrine systemet eller andre organsystemer. 1 Selv om de fleste immunrelaterte bivirkninger forekom i løpet av induksjonsperioden, er det også rapportert om nye forekomster flere måneder etter den siste dosen med YERVOY. 1 Hvis det ikke er identifisert en alternativ etiologi, må tegn og symptomer på immunrelaterte bivirkninger (diaré, økt avføringsfrekvens, blodig avføring, forhøyede leverfunksjonsverdier, utslett og endokrinopati) anses som inflammatoriske og YERVOY -relaterte. 1 Tidlig diagnostisering og hensiktsmessig håndtering er avgjørende for å redusere livstruende komplikasjoner. 1 Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, med eller uten ytterligere immunsuppressiv behandling, kan være nødvendig for å håndtere alvorlige immunrelaterte bivirkninger. 1 Denne YERVOY -spesifikke håndteringsveiledningen for immunrelaterte bivirkninger skal bidra til tidlig diagnostisering og hensiktsmessig håndtering og er avgjørende for å redusere livstruende komplikasjoner. 2

Hvordan brukes denne veiledningen Selv om alle organsystemer kan påvirkes, finner du på side 5 en skjematisk oversikt over kroppen og organsystemene der de vanligste immunrelaterte bivirkningene kan oppstå (f.eks. mage-tarm-kanalen eller huden). På de påfølgende sidene finner du en presentasjon av de ulike organsystemene og veiledning om hvordan de aktuelle bivirkningene skal håndteres. Du finner en mer omfattende beskrivelse av disse og andre bivirkninger i preparatomtalen for YERVOY. Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY. 3

Håndtering av immunrelaterte bivirkninger Immunrelaterte bivirkninger forbundet med YERVOY kan håndteres ved hjelp av spesifikke behandlingsretningslinjer Avhengig av alvorlighetsgraden kan immunrelaterte bivirkninger, inkludert grad 3/4, generelt håndteres ved bruk av følgende tre trinn: Milde 1 Vedvarende milde eller moderate 1 Behandles symptomatisk Behandles med orale kortikosteroider (prednisolon 1 mg/kg daglig, eller tilsvarende) Utelat neste dose med YERVOY til symptomene forsvinner eller går tilbake til baseline Del ut pasientbrosjyren for å gi pasientene informasjon om symptomer de bør være oppmerksom på om viktigheten av å rapportere eventuelle symptomer til deg umiddelbart om viktigheten av ikke å forsøke å behandle eventuelle symptomer selv uten å konsultere deg først Symptomer som forverres, er alvorlige eller er livstruende 1 Intravenøs høydosebehandling med kortikosteroider (metylprednisolon 2mg/ kg daglig, eller tilsvarende), og vurder en gradvis nedtrapping av steroider over en periode på minst fire uker hvis symptomene reduseres Hvis det ikke er noen endring i symptomene i løpet av 5 7 dager, skal alternativ immunsuppressiv behandling vurderes YERVOY seponeres permanent* * Ved immunrelaterte bivirkninger i huden: Grad 3: Utelat planlagt dose. Grad 4 utslett eller grad 3 kløe: Seponer behandlingen permanent. Ved forekomst av en immunrelatert bivirkning Se håndteringsveiledningen for immunrelaterte bivirkninger knyttet til YERVOY og preparatomtalen for YERVOY Gi pasientene beskjed om å rapportere eventuelle nye, vedvarende eller forverrede symptomer til deg umiddelbart På de påfølgende sidene finner du detaljerte YERVOY -spesifikke retningslinjer for effektiv håndtering av immunrelaterte bivirkninger. 4

Immunrelaterte bivirkninger Fargekoden angir den aktuelle håndteringsveiledningen GASTROINTESTINALE 1 GÅ TIL SIDE 6 Tegn og symptomer som Diaré Magesmerter Blod eller slim i avføringen Tarmperforasjon Peritoneale tegn Ileus LEVER 1 GÅ TIL SIDE 8 Tegn som Unormale leverfunksjonstester (f.eks. AST, ALT eller total bilirubin) HUD 1 GÅ TIL SIDE 10 Symptomer som Pruritus Utslett NEVROLOGISK 1 GÅ TIL SIDE 12 Symptomer som Unilateral eller bilateral svakhet Sensoriske endringer Parestesi ENDOKRINE 1 GÅ TIL SIDE 14 Tegn og symptomer som Tretthet Hodepine Endringer i mental status Magesmerter Unormal avføring Hypotensjon Unormale thyroideafunksjonstester og/eller serumkjemi ANDRE BIVIRKNINGER 1 inkludert okulære manifestasjoner GÅ TIL SIDE 16 Se den aktuelle veiledningen for hvert enkelt organsystem. Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY. 5

GASTROINTESTINALE Immunrelatert enterokolitt YERVOY er forbundet med alvorlige immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner. Dødsfall som følge av gastrointestinal perforasjon er rapportert i kliniske studier. 1 Pasientene må oppfordres til å rapportere endringer i avføringen umiddelbart. Overvåk pasientene med tanke på gastrointestinale tegn og symptomer som kan tyde på immunrelatert kolitt eller gastrointestinal perforasjon. 1 Klinisk presentasjon kan være diaré, økt avføringsfrekvens, magesmerter eller hematochezi, med eller uten feber. 1 Utelat YERVOY hos pasienter med moderat diaré eller kolitt som ikke kan kontrolleres med medisinsk behandling, eller som vedvarer (5 7 dager) eller vender tilbake. 1 Seponer YERVOY permanent hos pasienter med alvorlige symptomer (magesmerter, alvorlig diaré eller betydelig endring i antall avføringer, blod i avføringen, gastrointestinal blødning, gastrointestinal perforasjon). 1 Behandling med kortikosteroider kan være nødvendig. 1 GASTROINTESTINALE Tegn og symptomer som 1 Diaré Magesmerter Blod eller slim i avføringen, med eller uten feber Tarmperforasjon Peritoneale tegn Ileus 6 Diaré eller kolitt som forekommer etter initiering av YERVOY, må umiddelbart undersøkes for å utelukke infeksiøs eller annen alternativ etiologi. 1 Med mindre det er identifisert en alternativ etiologi, skal tegn og/eller symptomer på enterokolitt anses som immunrelatert. 1

FASTSLÅ ALVORLIGHETSGRADEN FOR ENTEROKOLITT HÅNDTERING OPPFØLGING Gastrointestinale Symptomer redusert til mild alvorlighetsgrad eller forsvunnet 1 Moderat 1 4 til 6 avføringer/dag over baseline Magesmerter Blod eller slim i avføringen Utelat YERVOY 1 Symptomatisk behandling (f.eks. loperamid, væskeerstatning) og nøye overvåking mens etiologien undersøkes Gjenoppta YERVOY ved neste planlagte dose Doser som utelates på grunn av en bivirkning, må ikke erstattes Symptomer vedvarer > 1 uke* Start med kortikosteroider (f.eks. prednisolon 1 mg/kg oralt én gang daglig, eller tilsvarende) Fortsett med steroider til symptomene reduseres til mild alvorlighetsgrad eller forsvinner; gradvis nedtrapping av steroider basert på klinisk skjønn HVIS SYMPTOMENE FORVERRES TIL ALVORLIGE, SKAL DU SE NEDENFOR Symptomer forsvinner 1 Alvorlig eller livstruende 1 > 7 avføringer/dag over baseline Peritoneale tegn som tyder på tarmperforasjon Ileus Feber Seponer YERVOY permanent 1 Utelukk tarmperforasjon; ved tarmperforasjon skal det ikke administreres kortikosteroider Vurder endoskopisk undersøkelse Administrer intravenøs høydosebehandling med kortikosteroider (f.eks. metylprednisolon 2 mg/kg/dag, eller tilsvarende) Fortsett med steroider til symptomene reduseres til mild alvorlighetsgrad; gradvis nedtrapping av steroider over en periode på én måned Ingen endring i symptomene i løpet av 5 7 dager Pasienten skal evalueres kontinuerlig for å se etter tegn på gastrointestinal perforasjon eller peritonitt Vurder gjentatt endoskopi Vurder alternativ immunsuppressiv behandling med mindre det er kontraindisert (f.eks. en enkeltdose med infliksimab 5 mg/kg) * Anbefalingene nedenfor skal også vurderes hvis milde symptomer vender tilbake eller vedvarer i 5 7 dager etter initiering av symptomatisk behandling. Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY. 7

LEVER Immunrelatert hepatitt YERVOY er forbundet med alvorlig immunrelatert hepatotoksisitet. Fatal leversvikt er rapportert i kliniske studier. 1 Overvåk leverfunksjonstester (LFT), (levertransaminase- og bilirubinnivåer) og se etter tegn og symptomer på hepatitt før hver dose med YERVOY. 1 Utelat YERVOY -dosene hos pasienter med moderat forhøyede verdier av aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) på > 5 til 8 ganger øvre normalverdi (ULN), eller moderat forhøyet total bilirubin på > 3 til 5. 1 Seponer YERVOY permanent i følgende situasjoner: 1 Alvorlig forhøyet AST eller ALT på > 8 ganger ULN; Forhøyet total bilirubin på > 5 ganger ULN; Symptomer på hepatotoksisistet. Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider kan være nødvendig. 1 LEVER EVALUER LEVERFUNKSJONEN FØR HVER DOSE MED YERVOY Unormale laboratorieresultater som 1 Forhøyede leverfunksjonstester (f.eks. AST, ALT og/eller total bilirubin) kan utvikle seg ved fravær av kliniske symptomer. 1 8 Hos pasienter med hepatotoksisitet skal andre årsaker til leverskade, inkludert infeksjoner, sykdomsprogresjon eller legemidler utelukkes, og LFT-verdier overvåkes til symptomene er forsvunnet. 1 Med mindre en alternativ etiologi er identifisert skal unormale laboratorieresultater som tyder på hepatitt, anses som immunrelaterte. 1

FASTSLÅ ALVORLIGHETSGRADEN FOR HEPATITT HÅNDTERING OPPFØLGING Moderat 1 AST eller ALT > 5 til 8 x ULN og/eller Total bilirubin > 3 til 5 x ULN Utelat YERVOY 1 Utelukk infeksjoner, sykdomsprogresjon eller legemidler Overvåk LFT-nivåene til symptomene forsvinner LFT-nivåer forbedret AST og ALT 5 x ULN og total bilirubin 3 x ULN 1 YERVOY kan gjenopptas ved neste planlagte dose Doser som utelates på grunn av en bivirkning, må ikke erstattes Lever Symptomer forsvunnet og LFT-nivåer normalisert 1 Alvorlig eller livstruende 1 AST eller ALT > 8 x ULN og/eller Total bilirubin > 5 x ULN Seponer YERVOY permanent 1 Utelukk infeksjoner, sykdomsprogresjon eller legemidler Initier intravenøs høydosebehandling med kortikosteroider (f.eks. metylprednisolon 2mg/kg/dag, eller tilsvarende) umiddelbart Overvåk LFT-nivåene til de er normale Initier nedtrapping av kortikosteroider og fortsett nedtrappingen over en periode på minst én måned Forhøyede LFT-nivåer under nedtrapping kan håndteres med en økt dose kortikosteroider og langsommere nedtrapping Signifikant forhøyede LFT-nivåer upåvirkelig overfor stereoider Vurder å ta i bruk et alternativt immunsuppressivt middel i tillegg til kortikosteroideregimet, med mindre det er kontraindisert (f.eks. mykofenolatmofetil) Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY. 9

HUD Immunrelatert dermatitt YERVOY er forbundet med alvorlige bivirkninger på huden, som kan være immunrelaterte. Fatal toksisk epidermal nekrolyse er rapportert i kliniske studier. 1 Pasientene må oppfordres til å rapportere hudrelaterte endringer. YERVOY -indusert utslett og pruritus skal håndteres basert på alvorlighetsgrad. 1 Overvåk pasientene med tanke på de vanligste manifestasjonene på immunrelatert dermatitt, for eksempel utslett og pruritus. Utelat YERVOY hos pasienter med moderat til alvorlig (grad 3) hudutslett eller utbredt/intens pruritus uansett etiologi. 1 Seponer YERVOY permanent hos pasienter med livstruende hudutslett (inkludert Stevens- Johnson-syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse) eller alvorlig, utbredt pruritus som hemmer daglige aktiviteter eller krever medisinsk intervensjon. 1 Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider kan være nødvendig. 1 HUD Tegn og symptomer som 1 Pruritus Utslett 10 Med mindre en alternativ etiologi er identifisert skal tegn eller symptomer på dermatitt anses som immunrelaterte. 1

FASTSLÅ ALVORLIGHETSGRADEN FOR DERMATITT HÅNDTERING OPPFØLGING Moderat 1 Ikke-lokalisert utslett (diffust, 50 % av hudoverflaten) Utelat YERVOY 1 Administrer topiske eller orale kortikosteroider (f.eks. prednisonol 1 mg/kg én gang daglig, eller tilsvarende) hvis det ikke er noen bedring i symptomene innen én uke. Symptomer forsvinner 1 Gjenoppta YERVOY hvis dermatittsymptomene forsvinner eller reduseres til milde (lokaliserte) symptomer Doser som utelates på grunn av en bivirkning, må ikke erstattes Symptomer vedvarer Hud HVIS SYMPTOMENE FORVERRES, SKAL DU SE NEDENFOR Alvorlig eller livstruende 1 Stevens-Johnson-syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller utslett som kompliseres av dermal ulcerasjon i full tykkelse, eller manifestasjoner i form av nekrose, blæredannelse eller blødning, eller utbredt pruritus som hemmer daglige aktiviteter Seponer YERVOY permanent 1 Initier intravenøs høydosebehandling med kortikosteroider (f.eks. metylprednisolon 2 mg/kg/dag) umiddelbart Symptomer forsvinner 1 Når dermatitt er under kontroll, skal behandlingen med kortikosteroider trappes ned over en periode på minst én måned Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY. 11

NEVROLOGISKE Immunrelaterte nevropatier YERVOY er forbundet med alvorlige immunrelaterte nevrologiske bivirkninger. Fatalt Guillain-Barré-syndrom og myasthenia gravis-lignende symptomer er rapportert i kliniske studier. 1 Pasientene skal oppfordres til umiddelbart å rapportere tegn eller symptomer som muskelsvakhet eller sensorisk nevropati. Overvåk pasientene med tanke på tegn eller symptomer på motorisk eller sensorisk nevropati. Utelat YERVOY hos pasienter med moderat nevropati (motorisk med eller uten sensorisk). 1 Seponer YERVOY permanent hos pasienter med: 1 Tilbakevendt eller forverret motorisk eller sensorisk nevropati, Guillain-Barré-syndrom eller myasthenia gravis. Alvorlig motorisk nevropati, uansett årsak. 1 Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider kan være nødvendig. 1 NEVROLOGISKE Tegn og symptomer som 1 Unilateral eller bilateral svakhet Sensoriske endringer Parestesi 12 Ikke-inflammatoriske årsaker som sykdomsprogresjon, infeksjoner, metabolske syndromer og legemidler må utelukkes. 1 Med mindre en alternativ etiologi er identifisert skal tegn og symptomer på nevropati anses som immunrelaterte. 1

FASTSLÅ ALVORLIGHETSGRADEN FOR NEVROPATI HÅNDTERING OPPFØLGING Moderat 1 Moderate symptomer, klinisk påvisbare og uten innvirkning på daglige aktiviteter Utelat YERVOY 1 Introduser egnet medisinsk intervensjon Symptomer går tilbake til baseline 1 Gjenoppta YERVOY ved neste planlagte dose når symptomene forsvinner eller går tilbake til baseline Doser som utelates på grunn av en bivirkning, må ikke erstattes Symptomer forverres HVIS SYMPTOMENE FORVERRES, SKAL DU SE NEDENFOR Alvorlig eller livstruende 1 Alvorlige symptomer (påvirker daglige aktiviteter) eller livstruende Seponer YERVOY permanent 1 Initier intravenøs høydosebehandling med kortikosteroider (f.eks. metylprednisolon 2 mg/kg/dag) umiddelbart Pasientene skal behandles i henhold til institusjonens retningslinjer for behandling av nevropati Nevrologiske Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY. 13

ENDOCRINE Immunrelaterte endokrinopatier YERVOY kan forårsake inflammasjon i organer i det endokrine systemet, spesielt hypofysitt, hypopituitarisme, utilstrekkelig binyrefunksjon og hypotyreoidisme. Den kliniske erfaringen med YERVOY -relatert endokrinopati er begrenset. 1 Overvåk thyroideafunksjonstester med tanke på tegn og symptomer på endokrinopatier før hver dose med YERVOY. 1 Pasientene skal oppfordres til umiddelbart å rapportere symptomer som hodepine, tretthet, synsfeltforstyrrelser, adferdsendringer og hypotensjon. Akutt binyrebarksvikt som årsak til pasientens symptomer, må utelukkes. 1 Utelat YERVOY hvis hypofysebildediagnostikk eller laboratorietester av endokrin funksjon gir unormale resultater. 1 Behandling med kortikosteroider og/eller langvarig hormonsubstitusjonsbehandling kan være nødvendig. 1 ENDOKRINE Tegn og symptomer som 1 Tretthet Hodepine Endringer i mental status Unormal avføring Unormale thyroideafunksjonstester og/eller serumkjemi Magesmerter Hypotensjon 14 Pasientene kan ha ikke-spesifikke symptomer som kan ha andre årsaker, som hjernemetastaser eller underliggende sykdom. 1 Med mindre det er identifisert en alternativ etiologi skal tegn og symptomer på endokrinopatier anses som immunrelaterte. 1

FASTSLÅ ALVORLIGHETSGRADEN FOR ENDOKRINOPATI MANAGEMENT HÅNDTERING OPPFØLGING Moderat til livstruende 1 Tegn på utilstrekkelig binyrefunksjon, men pasienten har ikke akutt binyrebarksvikt Utelat YERVOY 1 Ytterligere undersøkelser skal vurderes, inkludert laboratorie- og bildeundersøkelser Evaluering av laboratorieresultater for å vurdere endokrin funksjon kan utføres før kortikosteroidbehandling initieres Eventuelle tegn på akutt binyrebarksvikt, som alvorlig dehydrering, hypotensjon eller sjokk Hypofysebildediagnostikk eller laboratorietester av endokrin funksjon gir unormale resultater Sørg umiddelbart for intravenøs administrering av kortikosteroider med mineralkortikoid aktivitet Undersøk om pasienten har sepsis eller infeksjoner Initier kortvarig høydosebehandling med kortikosteroider (f.eks. deksametason 4 mg / 6 timer, eller tilsvarende) Initier hensiktsmessig hormonsubstitusjonsbehandling. Langvarig hormonsubstitusjonsbehandling kan være nødvendig Symptomer eller unormale laboratorieresultater under kontroll 1 Gjenoppta behandling med YERVOY og initier nedtrapping av kortikosteroider Fortsett nedtrappingen over en periode på minst én måned Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY. 15 Endokrine

ANDRE Immunrelaterte bivirkninger Følgende bivirkninger, som mistenkes å være immunrelaterte, er rapportert hos pasienter behandlet med YERVOY 1 Blod og lymfe hemolytiskanem i eosinofili Kardiovaskulære angiopati myokarditt temporalarteritt vaskulitt Endokrine autoimmunt yreoiditt Øye blefaritt konjunktivitt episkleritt iritt skleritt uveitt Gastrointestinale pankreatitt Infeksiøse meningitt Muskel/skjelett artritt polymyalgia rheumatica Nyrer og urinveier nefritt Respiratoriske pneumonitt Hud psoriasis leukocytoklastisk vaskulitt Hvis disse reaksjonene er alvorlige, kan de kreve umiddelbar høydosebehandling med kortikosteroider og seponering av YERVOY. 1 Ved YERVOY -relatert uveitt, iritt eller episkleritt bør øyedråper med topiske kortikosteroider vurderes hvis medisinsk indisert. 1 16

MERKNADER 1. Preparatomtale for YERVOY. Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY. 17

Yervoy «Bristol-Myers Squibb» Antineoplastisk middel. ATC-nr.: L01X C11. KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Ipilimumab 5 mg, trishydroklorid, natriumklorid, mannitol (E 421), dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat 80, natriumhydroksid og saltsyre (for ph-justering), vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. Dosering: Behandling må initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Voksne: Anbefalt induksjonsregime er 3 mg/kg administrert i løpet av en 90-minutters periode hver 3. uke, totalt 4 doser. Pasienten bør få hele induksjonsregimet (4 doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. Vurdering av tumorrespons skal kun gjøres etter at induksjonsbehandlingen er fullført. Leverfunksjonstester og thyreoideafunksjonstester bør utføres før behandling og før hver dose. Dessuten skal ethvert tegn på immunrelaterte bivirkninger, inkl. diaré og kolitt, vurderes under behandlingen. Permanent seponering av behandling eller utelatelse av doser: Behandling av immunrelaterte bivirkninger kan kreve utelatelse av en dose eller permanent seponering og innføring av systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, eller i noen tilfeller, annen immunsuppressiv behandling. Dosereduksjon anbefales ikke. Doser som er utelatt pga. bivirkning skal ikke erstattes. Retningslinjer for permanent seponering eller utelatelse av planlagte doser er beskrevet i SPC. Eldre: Det er ikke rapportert forskjeller i sikkerhet eller effekt mellom eldre ( 65 år) og yngre pasienter (<65 år). Ingen spesiell dosejustering er nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Bør ikke brukes av barn <18 år. Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt ved nedsatt nyrefunksjon. Det er ikke nødvendig med dosejustering ved mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon: Sikkerhet og effekt av er ikke undersøkt ved nedsatt leverfunksjon. Må administreres med forsiktighet ved transaminasenivåer 5 ULN eller bilirubin nivå >3 ULN ved baseline. Administrering: Abefalt infusjonsperiode er 90 minutter. Kan administreres i.v. uten fortynning, eller kan fortynnes i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske, til konsentrasjoner mellom 1-4 mg/ml. Skal ikke administreres som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Kontraindikasjoner: Ove rfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Preparatet er forbundet med inflammatoriske bivirkninger som følge av økt eller overdreven immunaktivitet (immunrelaterte bivirkninger), som trolig er relatert til virkningsmekanismen. Alvorlige eller livstruende immunrelaterte bivirkninger kan inkludere gastrointestinaltractus, lever, hud, det nevrologiske og endokrine systemet, eller andre organsystemer. De fleste immunrelaterte bivirkninger oppstår i løpet av induksjonsperioden, men oppstart er også rapportert flere måneder etter siste dose. Diaré, økt avføringsfrekvens, blod i avføringen, forhøyede leverfunksjonsverdier, utslett og endokrinopati må anses å være inflammatoriske og relatert til ipilimumab, med mindre alternativ etiologi er identifisert. Tidlig diagnose og hensiktsmessig behandling er avgjørende for å minimere livstruende komplikasjoner. Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, med eller uten ytterligere immunsuppressiv behandling kan være nødvendig for å behandle alvorlige immunrelaterte bivirkninger. Ipilimumab-spesifikke retningslinjer for håndtering av immunrelaterte bivirkninger er beskrevet i SPC. Enkelte alvorlige infusjonsreaksjoner i kliniske studier er rapportert. Ved alvorlig infusjonsreaksjon skal infusjonen avsluttes og adekvat medisinsk behandling administreres. Pasienter med mild eller moderat infusjonsreaksjon kan få ipilimumab under nøye overvåking. Premedisinering med antipyretika og antihistaminer kan vurderes. Ipilimumab er en T-celleforsterker som muliggjør immunrespons, og kan derfor interferere med immunsuppressiv behandling og resultere i forverring av underliggende sykdom eller økt risiko for organavstøting. Ipi limumab bør unngås ved alvorlig aktiv autoimmun sykdom hvor ytterligere immunaktivering er potensielt livstruende, og brukes med forsiktighet hos andre pasienter med autoimmune sykdommer i anamnesen, etter nøye vurdering av potensiell nytte-risiko. 1 ml inneholder 0,1 mmol (eller 2,3 mg) natrium. Skal tas med i betraktning når man behandler pasienter på kontrollert natriumdiett. Interaksjoner: Metaboliseres ikke av cytokrom P-450-enzymer eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer, og er ikke forventet å ha effekt mht. hemming eller induksjon av disse enzymene. Farmakokinetiske interaksjoner er derfor ikke forventet. Kortikosteroider: Bruk av systemiske kortikosteroider ved baseline, før oppstart av ipilimumab, bør unngås pga. deres potensielle interferens med den farmakodynamiske aktiviteten og effekten av ipilimumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart av behandling med ipilimumab, for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart med ipilimumab ser ikke ut til å ha noen innvirkning på effekten av ipilimumab. Antikoagulanter: Antikoagulanter øker risikoen for gastrointestinal blødning. Gastrointestinal blødning er en bivirkning av ipilimumab, og pasienter med behov for samtidig behandling med antikoagulanter bør derfor overvåkes nøye. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Ingen data fra bruk til gravide. Endelige resultater fra reproduksjonsstudier i dyr er foreløpig ikke rapportert. Humant IgG 1 krysser placenta. Potensiell risiko for fosterutvikling er ukjent. Anbefales ikke under graviditet og til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, med mindre klinisk nytte veier tyngre enn potensiell risiko. Effekten av ipilimumab på mannlig og kvinnelig fertilitet er ukjent. Overgang i morsmelk: Ukjent. Utskillelse av IgG i morsmelk hos mennesker er generelt begrenset, og IgG har lav oral biotilgjengelighet. Det forventes ikke signifikant systemisk eksponering og effekt hos diende nyfødte. Pga. muligheten for bivirkninger må det imidlertid besluttes om ammingen skal avbrytes eller om behandlingen skal seponeres, i det man tar med i vurderingen fordelen ved amming for barnet og fordelen ved behandling for kvinnen. Bivirkninger: Bivirkninger er oftest forbundet med økt eller overdreven immunaktivitet. De fleste av disse, inkl. alvorlige hendelser, opphørte etter initiering av adekvat medisinsk behandling eller seponering av ipilimumab. Svært vanlige ( 1/10): Gastrointestinale: Diaré, oppkast, kvalme. Hud: Utslett, kløe. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Øvrige: Tretthet, reaksjon på injeksjonsstedet, pyreksi. Vanlige (>1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi, lymfopeni. Endokrine: Hypopituitarisme (inkl. hypofysitt), hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning, kolitt, forstoppelse, gastroøsofageal reflukssykdom, abdominalsmerte. Hjerte/kar: Hypotensjon, rødming, hetetokter. Hud: Dermatitt, erytem, vitiligo, urticaria, alopesi, nattesvette, tørr hud. Lever/galle: Unormal leverfunksjon. Luftveier: Dyspné, hoste. Muskelskjelettsystemet: Artralgi, myalgi, muskel- og skjelettsmerte, muskelspasmer. Nevrologiske: Perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, hodepine, letargi. Psykiske: Forvirring. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hypokalemi. Svulster/cyster: Tumorsmerte. Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT, økt bilirubin i blod, vektreduksjon. Øye: Tåkesyn, øyesmerte. Øvrige: Frysninger, asteni, ødem, smerte. Mindre vanlige (>1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Hemolytisk anemi, trombocytopeni, eosinofili, nøytropeni. Endokrine: Adrenal insuffisiens, hypertyreoidisme, hypogonadisme. Gastrointestinale: Gastrointestinal perforasjon, tykktarmsperforasjon, tynntarmsperforasjon, peritonitt, pankreatitt, enterokolitt, magesår, tykktarmssår, øsofagitt, ileus. Hjerte/kar: Arytmier, atriell fibrillasjon, vaskulitt, angiopati, perifer iskemi, ortostatisk hypotensjon. Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, leukocytoklastisk vaskulitt, hudavskalling. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Sepsis, septisk sjokk, meningitt, gastroenteritt, divertikulitt, urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, nedre luftveisinfeksjon. Kjønnsorganer/bryst: Amenoré. Lever/galle: Leversvikt, hepatitt, hepatomegali, gulsott. Luftveier: Respirasjonssvikt, akutt 18

respiratorisk distress-syndrom, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, allergisk rhinitt. Muskelskjelettsystemet: Revmatisk polymyalgi, artritt. Nevrologiske: Guillain-Barrés syndrom, synkope, kranienevropati, hjerneødem, perifer nevropati, ataksi, tremor, myoklonus, dysartri. Nyre/urinveier: Nyresvikt, glomerulonefritt, renal tubulær acidose. Psykiske: Forandringer i mental status, depresjon, nedsatt libido. Stoffskifte/ernæring: Hyponatremi, alkalose, hypofosfatemi, tumorlysesyndrom. Svulster/cyster: Paraneoplastisk syndrom. Undersøkelser: Unormal leverfunksjonstest, økt kreatinin i blod, økt thyreoideastimulerende hormon i blod, redusert kortisol i blod, redusert kortikotropin i blod, økt lipase, økt amylase i blod, redusert testosteron i blod. Øye: Uveitt, blødning i glasslegemet, iritt, redusert visuelt skarpsyn, følelse av fremmedlegeme i øynene, konjunktivitt. Øvrige: Multiorgansvikt, infusjonsrelaterte reaksjoner. Overdosering/Forgiftning: Maks.tolerert ipilimumabdose er ikke fastslått. I kliniske studier fikk pasienter opptil 20 mg/kg uten åpenbare toksiske effekter. Ved ev. overdosering skal pasienten overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må settes inn. Egenskaper: Klassifisering: Fullstendig humant anti-ctla-4 monoklonalt antistoff (IgG 1κ ). Virkningsmekanisme: Cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4) er en negativ regulator av T-celleaktivering. Ipilimumab er en T-celleforsterker som spesifikt blokkerer det hemmende signalet fra CTLA-4, som resulterer i T-celleaktivering, proliferasjon og lymfocyttinfiltrasjon inn i svulster som fører til kreftcelledød. Virkningsmekanismen er indirekte ved at den fremmer T-cellemediert immunrespons. Fordeling: Geometrisk gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state på 7,22 liter med prosent koeffisientvariasjon (KV%) på 10,5%. Halveringstid: Gjennomsnittlig terminal halveringstid på 15 (±4,62) dager. Utskillelse: Geometrisk gjennomsnittlig systemisk clearance på 15,3 ml/time med KV% på 38,5%. Oppbe varing og holdbarhet: Etter anbrudd: Fra et mikrobiologisk synspunkt, skal legemidlet infunderes, eller fortynnes og infunderes, umiddelbart etter åpning. Kjemisk og fysikalsk stabilitet for ufortynnet eller fortynnet konsentrat (mellom 1 og 4 mg/ml) ved bruk er vist å være 24 timer ved 25ºC og 2-8ºC. Hvis infusjonsvæsken (ufortynnet eller fortynnet) ikke brukes med en gang, kan den oppbevares inntil 24 timer enten i kjøleskap (2-8ºC) eller ved romtemperatur (20-25ºC). Andre opplysninger: Opplysninger om beregning av dosen och tilberedning av infusjonen se preparatomtale. Pakninger og priser: 10 ml (hettegl.) kr 43,802.90 40 ml (hettegl.) kr 175,106.50. Sistendret: 23.08.2011 For fullstendig preparatomtale (SPC), se www.legemiddelverket.no/spc 19

YERVOY for tidligere behandlede voksne med avansert melanom 2011 Bristol-Myers Squibb. Med enerett. NOIP-A0010 09/11 731HQ11PM027(11)