Apotekveiledning. YERVOY er indisert for behandling av avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet.

Transkript

1 Apotekveiledning YERVOY er indisert for behandling av avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. 1

2 2 Din veiledning til YERVOY I dette heftet finner du nyttig informasjon om YERVOY : Behandlingsindikasjon Viktige kliniske data Behandlingsplan Produktinformasjon Praktisk informasjon Farmasøytisk validering Sikkerhetsprofil Sikkerhetsprofil og håndtering Produktbestilling Holder for salgsrepresentantens visittkort

3 3 Behandlingsindikasjon YERVOY (ipilimumab) er indisert for behandling av avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. 1 Hva er YERVOY? YERVOY er en ny T-celleforsterkende behandling som AKTIVERER IMMUNSYSTEMET på en bestemt måte for å ØDELEGGE TUMORER 1 YERVOY er et fullstendig humant, monoklonalt anti-ctla-4-antistoff (IgG1K). 1 YERVOY blokkerer spesifikt det inhiberende signalet fra CTLA-4, noe som fører til induksjon av T-celleaktivering, -formering og -infiltrering, som potensielt fører til tumorcelledød. 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

4 4 Viktige kliniske data YERVOY er det første godkjente legemidlet som i betydelig grad forlenger den totale overlevelsen hos forhåndsbehandlede voksne med avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom, i en randomisert, kontrollert fase 3-studie. 2 YERVOY som monoterapi førte til en 65 % økning i median total overlevelse sammenlignet med gp100-kontrollarmen (10 måneder vs. 6 måneder, HR=0,66; P=0,0026) Overall Survival (%) YERVOY plus gp100 Censored YERVOY Censored gp100 Censored M ONTHS No. at Risk YERVOY plus gp100 YERVOY gp Hentet fra Hodi FS et al YERVOY som monoterapi viste en overlevelsesrate på: 1,2 46 % ved 1 ÅR (95 % CI: 37,0; 54,1) vs. 25 % (95 % CI: 18,1; 32,9) i kontrollarmen 24 % ved 2 ÅR (95 % CI: 16,0; 31,5) vs. 14 % (95 % CI: 8,0; 20,0) i kontrollarmen Alle pasienter var HLA-A2*0201-type, ettersom denne støtter immunpresentasjon av gp Dette var ikke et forhåndsdefinert endepunkt for studien. 2

5 5 Behandlingsplan Dosering og administrasjonsmåte Anbefalt induksjonsregime av YERVOY er 3 mg/kg administrert intravenøst (IV) i løpet av en periode på 90 minutter hver 3. uke totalt fire doser. 1 Pasienten bør få hele doseringsregimet (fire doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. 1 Tumorresponsen på YERVOY skal vurderes 12 uker etter behandlingsstart, for å gi YERVOY tid til å utløse en immunrespons mot tumoren. 1-3 I den pivotale studien ble det gjort ytterligere vurderinger ved uke 16 og 24 og deretter hver 3. måned. 2 DOSERINGSPLAN FOR YERVOY 1,2 Induksjon Oppfølging YERVOY 3 mg/kg 1 dose hver 3. uke ( 4) Tumorvurdering ved uke 12, 16 og 24 og deretter hver 3. måned Uke 1 Uke 4 Uke 7 Uke 10 Dose 1 Dose 2 og tumorvurdering ved baseline Dose 3 Dose 4 Uke 12 Første tumorvurdering etter induksjon Leverfunksjonstester og thyroideafunksjonstester bør evalueres ved baseline og før hver dose med YERVOY. 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

6 6 Produktinformasjon Beholderen og dens innhold 10 ml sterilt konsentrat i et hetteglass (type I-glass) med en propp (belagt butylgummi) og en flip-off-forsegling (aluminium). Pakning med 1. 1 Alle pakningstørrelser blir ikke nødvendigvis markedsført ml sterilt konsentrat i et hetteglass (type I-glass) med en propp (belagt butylgummi) og en flip-off-forsegling (aluminium). Pakning med 1. 1 Spesielle forholdsregler for oppbevaring Oppbevares i kjøleskap (2 8 C). 1 Må ikke fryses. 1 Oppbevares i originalemballasjen for å beskytte mot sollys. 1 Lagringsbestandighet Uåpnet hetteglass: 3 år. 1 Bruk ikke YERVOY etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hetteglassetiketten. 1 Utløpsdatoen er siste dag i den angitte måneden. 1 Infusion: Fra et mikrobiologisk synspunkt skal legemidlet infunderes eller fortynnes og infunderes umiddelbart når beholderen er åpnet. 1 Den kjemiske og fysikalske stabiliteten for ufortynnet eller fortynnet konsentrat (mellom 1 og 4 mg/ml) i bruk har vist seg å være 24 timer ved romtemperatur (20 til 25 C) eller i kjøleskap (2 til 8 C). 1 Hvis den ikke brukes umiddelbart, må infusjonsløsningen (ufortynnet eller fortynnet) brukes i løpet av 24 timer ved oppbevaring enten i kjøleskap (2 til 8 C) eller ved romtemperatur (20 til 25 C). 1 Andre oppbevaringstider og -forhold i bruk er brukerens eget ansvar. 1

7 7 Praktisk informasjon Valg av dose Den foreskrevne dosen til pasienten angis i mg/kg. Beregn den totale dosen som skal gis, basert på denne foreskrevne dosen. Det kan være nødvendig med mer enn ett hetteglass med YERVOY -konsentrat for å kunne gi den totale dosen for pasienten. 1 Hver ml med konsentrat inneholder 5 mg ipilimumab mg of YERVOY i 10 ml konsentrat for infusjonsløsning 200 mg of YERVOY i 40 ml konsentrat for infusjonsløsning Den totale ipilimumab-dosen i mg = pasientens vekt i kg multiplisert med foreskrevet dose i mg/kg (den anbefalte dosen er 3 mg/kg). 1 Volumet av YERVOY -konsentrat som skal til for å klargjøre dosen (ml) = den totale dosen i mg, delt på 5 (styrken på YERVOY -konsentratet er 5 mg/ml). 1 I den medfølgende YERVOY -doseringsveiledningen for farmasøyter finner du nøyaktig doseringsinformasjon. YERVOY -doseringsveiledning Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

8 8 Praktisk informasjon (forts.) Spesielle forholdsregler for deponering og annen håndtering Infusjonen skal klargjøres av opplært personell i henhold til retningslinjene for god praksis, spesielt med hensyn til asepsis. 1 KLARGJØRE INFUSJONEN Sørg for aseptisk håndtering når du klargjør infusjonen. 1 Infusjonen skal klargjøres i en LAF-benk eller et sikkerhetskabinett ved bruk av standard forholdsregler for sikker håndtering av intravenøse midler. 1 YERVOY kan brukes til intravenøs administrering, enten 1 uten fortynning etter overføring til en infusjonsbeholder ved hjelp av en egnet steril sprøyte eller etter fortynning til opptil fem ganger det opprinnelige konsentratvolumet (opptil fire deler fortynningsmiddel til én del konsentrat). Den endelige konsentrasjonen skal variere fra 1 til 4 mg/ml. Til å fortynne YERVOY -konsentratet kan du bruke enten: 1 - natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)-injeksjonsløsning or - glukose 50 mg/ml (5 %)-injeksjonsløsning. TRINN 1 La det aktuelle antallet hetteglass med YERVOY stå i romtemperatur i ca. fem minutter. 1 Kontroller om YERVOY -konsentratet inneholder partikler eller er misfarget. YERVOY - konsentratet er en klar til lett opaliserende, fargeløs til svakt gul væske som kan inneholde ubetydelige (få) partikler. Skal ikke brukes hvis det er unormalt mange partikler eller tegn på misfarging. 1 Trekk opp nødvendig volum av YERVOY -konsentrat ved hjelp av en egnet steril sprøyte. 1 TRINN 2 Overfør konsentratet til en steril, lufttom glassflaske eller IV-pose (PVC eller ikke-pvc). 1 Fortynn om nødvendig med det aktuelle volumet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) -injeksjonsløsning eller glukose 50 mg/ml (5 %)-injeksjonsløsning. Bland infusjonen ved hjelp av forsiktig manuell rotasjon. 1

9 9 Spesielle forholdsregler for deponering og annen håndtering (forts.) ADMINISTRASJON YERVOY -infusjonen må ikke administreres som en hurtig IV-injeksjon eller en bolusinjeksjon. 1 YERVOY -infusjonen må administreres INTRAVENØST i løpet av en periode på 90 MINUTTER. 1 YERVOY -infusjonsvæske skal ikke infunderes samtidig og i samme infusjonslinje som andre midler. Bruk en egen linje for infusjonen. 1 Bruk et infusjonssett og et inline, sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbinding (porestørrelse på 0,2 µm til 1,2 µm). 1 YERVOY infusjonsvæske er forlikelig med: 1 - PVC-infusjonssett - polyetersulfon (0,2 µm til 1,2 µm) og nylon (0,2 µm) in-line filtre - glass, polyvinylklorid (PVC) og ikke-pvc-poser Skyll infusjonslinjen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)-injeksjonsløsning eller glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsløsning etter avsluttet infusjon. 1 Eventuelt ubrukt legemiddel eller avfallsmateriale skal destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

10 10 Farmasøytisk validering Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon YERVOY er et humant, monoklonalt antistoff som ikke metaboliseres av cytokrom P450-enzymer (CYP) eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer, og det er ikke forventet å ha effekt på CYP-systemet eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer med hensyn til hemming eller induksjon. 1 YERVOY er derfor IKKE FORVENTET å ha farmakokinetikkbaserte INTERAKSJONER MELLOM LEGEMIDLER. 1 KORTIKOSTEROIDER Bruk av systemiske kortikosteroider ved baseline, før oppstart av YERVOY -behandling, bør unngås på grunn av deres potensielle interferens med effekten av YERVOY. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiva kan imidlertid brukes etter oppstart av YERVOY -behandling, for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart av YERVOY -behandling ser ikke ut til å ha noen negativ innvirkning på effekten av YERVOY. 1 ANTIKOAGULANTER Det er kjent at bruken av antikoagulanter øker risikoen for gastrointestinal blødning. Siden gastrointestinal blødning er en bivirkning av YERVOY, bør pasienter med behov for samtidig behandling med antikoagulanter overvåkes nøye. 1

11 11 Sikkerhetsprofil Klinisk erfaring Bivirkninger Hos pasienter som fikk 3 mg/kg YERVOY som monoterapi i fase 3-studien MDX010-20, var de hyppigst rapporterte bivirkningene ( 10 % av pasientene) diaré, utslett, pruritus, tretthet, kvalme, oppkast, nedsatt matlyst og magesmerter. De fleste bivirkningene var milde til moderate (grad 1 eller 2). 1 YERVOY -behandlingen ble seponert på grunn av bivirkninger hos 10 % av pasientene. 1 Reaksjoner Infeksiøse og parasittære sykdommer YERVOY har blitt administrert til > 3000 pasienter i et klinisk studieprogram for å evaluere bruken med ulike doser og tumortyper. 1 Bivirkninger hos pasienter med metastatisk melanom, som ble behandlet med 3 mg/kg YERVOY (n=767) *a,1 Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/10 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) sepsis b, septisk sjokk b, meningitt, gastroenteritt, divertikulitt, urinveisinfeksjon, infeksjon i de øvre luftveier, infeksjon i de nedre luftveier Benigne, maligne og uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper) tumorsmerter paraneoplastisk syndrom Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsrelaterte sykdommer anemi, lymfopeni hemolytisk anemi b, trombocytopeni, eosinofili, nøytropeni hypersensitivitet hypopituitarisme (inkludert utilstrekkelig binyrefunksjon c, hypofysitt) c, hypotyreoidisme c hypotyreoidisme c, hypogonadisme nedsatt matlyst dehydrering, hypokalemi hyponatremi, alkalose, hypofosfatemi, tumorlysesyndrom Psykiatriske lidelser forvirring endret mental status, depresjon, nedsatt seksualdrift Nevrologiske sykdommer perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, hodepine, letargi Guillian-Barré-syndrom b,c, synkope, kranial nevropati, hjerneødem, perifer nevropati, ataksi, tremor, myoklonus, dysartri Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

12 12 Reaksjoner Bivirkninger hos pasienter med metastatisk melanom, som ble behandlet med 3 mg/kg YERVOY (n=767) *a,1 Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/10 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Øyesykdommer tåkesyn, øyesmerte uveitt c, blødning i glasslegemet, iritt c, redusert skarpsyn, følelse av fremmedlegeme i øynene, konjunktivitt Hjertesykdommer arytmier, atrieflimmer Karsykdommer hypotensjon, flushing, hetetokter vaskulitt, angiopati b, perifer iskemi, ortostatisk hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, toraks og mediastinum dyspné, hoste respirasjonssvikt, akutt respiratorisk distressyndrom b, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, allergisk rhinitt Gastrointestinale sykdommer diaré c, oppkast, kvalme gastrointestinal blødning, kolitt b,c, forstoppelse, gastroøsofageal reflukssykdom, magesmerter gastrointestinal perforasjon b,c, tykktarmsperforasjon b,c, tynntarmsperforasjon b,c, peritonittb, pankreatitt, enterokolitt, magesår, tykktarmssår, øsofagitt, ileus d Sykdommer i lever og galleveier unormal leverfunksjon leversvikt b,c, hepatitt, hepatomegali, gulsott Hud- og underhudssykdommer utslett c, pruritus c dermatitt, erytem, vitiligo, urtikaria, alopesi, nattesvette, tørr hud toksisk epidermal nekrolyse b,c, leukocytoklastisk vaskulitt, hudavskalling Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett artralgi, myalgi, muskel- og skjelettsmerter, muskelspasmer polymyalgia rheumatica, artritt Sykdommer i nyrer og urinveier nyresvikt b, glomerulonefritt c, renal tubulær acidose Sykdommer i kjønnsorganer og bryst Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet tretthet, reaksjon på injeksjonsstedet, pyreksi amenoré frysninger, asteni, ødem, smerter multiorgansvikt b,c, infusjonsrelaterte reaksjoner Undersøkelser økt alaninaminotransferase c, økt aspartataminotransferase c, økt bilirubinnivå i blodet, redusert vekt unormal leverfunksjonstest, økt kreatininnivå i blodet, økt nivå av tyroideastimulerende hormon i blodet, redusert kortisolnivå i blodet, redusert kortikotrofinnivå i blodet, økt lipase c, økt amylasenivå i blodet c, redusert testosteronnivå i blodet *Innenfor hver hyppighetsgruppe er bivirkningene angitt i henhold til fallende alvorlighetsgrad. 1 a. Hyppigheten er basert på sammenslåtte data fra ni kliniske studier med YERVOY i doseringen 3 mg/kg ved melanom. 1 b. Inkludert fatalt utfall. 1 c. Ytterligere informasjon om disse potensielle infl ammatoriske bivirkningene fi nner du under Beskrivelse av utvalgte bivirkninger og avsnitt 4.4 i preparatomtalen for YERVOY. Dataene som presenteres i disse avsnittene, gjenspeiler i hovedsak erfaringen fra en fase 3-studie, MDX d. Rapportert i nylige studier utenfor de fullførte kliniske studiene på melanom.

13 13 Bivirkningsprofil og håndtering Immunrelaterte bivirkninger YERVOY er vanligvis forbundet med bivirkninger som følge av økt eller overdrevet immunaktivitet. De fleste av disse, inkludert alvorlige reaksjoner, forsvinner etter start av egnet medisinsk behandling eller seponering av YERVOY. 1 Hvis annet ikke er angitt, gjenspeiler dataene nedenfor eksponering for YERVOY med en dosering på 3 mg/kg i kliniske studier på melanom. Immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner YERVOY er forbundet med alvorlige immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner. 1 Pasientgruppe/pasientkontekst Immunrelatert bivirkning Grad Hyppighet (%) YERVOY 3 mg/kg + gp100 gastrointestinal perforasjon 5 (fatal) <1 YERVOY 3 mg/kg monoterapi diaré kolitt alle alle Median tid til oppstart av alvorlige til fatale (grad 3 til 5) immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner var åtte uker (varierte fra 5 til 13 uker) etter behandlingsstart. 1 Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering oppstod bedring i de fleste tilfeller (90 %), med en median tid fra oppstart til bedring (definert som bedring til mild alvorlighetsgrad [grad 1] eller lavere eller til alvorlighetsgraden ved baseline) på fire uker (varierte fra 0,6 til 22 uker). 1 I kliniske studier var immunrelatert kolitt forbundet med tegn på inflammasjon i slimhinner, med eller uten ulcerasjon, og lymfocyttisk og nøytrofil infiltrasjon. 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

14 14 Bivirkningsprofil og håndtering (forts.) Immunrelatert hepatotoksisitet YERVOY er forbundet med alvorlig immunrelatert hepatotoksisitet. 1 Pasientgruppe/pasientkontekst Immunrelatert bivirkning Grad Hyppighet (%) leversvikt 5 (fatal) <1 YERVOY 3 mg/kg monoterapi forhøyet AST forhøyet ALT alle alle Median tid til oppstart av moderat til alvorlig eller fatal (grad 2 til 5) immunrelatert hepatotoksisitet varierte fra tre til ni uker etter behandlingsstart. 1 Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering varierte tid til bedring fra 0,7 til 2 uker. 1 I kliniske studier viste leverbiopsier fra pasienter med immunrelatert hepatotoksisitet tegn på akutt inflammasjon (nøytrofiler, lymfocytter og makrofager). 1 Immunrelaterte hudreaksjoner YERVOY er forbundet med alvorlig hudtoksisitet som kan være immunrelatert. 1 Pasientgruppe/pasientkontekst Immunrelatert bivirkning Grad Hyppighet (%) YERVOY 3 mg/kg + gp100 toksisk epidermal nekrolyse 5 (fatal) <1 YERVOY 3 mg/kg monoterapi utslett alle 27 pruritus alle 27 YERVOY -indusert utslett og pruritus var hovedsaklig milde eller moderate bivirkninger (grad 1 eller 2) og responderte på symptomatisk behandling. 1 Median tid til oppstart av moderate til alvorlige eller fatale (grad 2 til 5) hudrelaterte reaksjoner var tre uker (varierte fra 0,9 til 16 uker) etter behandlingsstart. 1 Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering oppstod bedring i de fleste tilfeller (87 %), med en median tid fra oppstart til bedring på 5 uker (varierte fra 0,6 til 29 uker). 1 Immunrelaterte nevrologiske reaksjoner YERVOY er forbundet med alvorlige immunrelaterte nevrologiske reaksjoner. 1 Pasientgruppe/pasientkontekst Immunrelatert bivirkning Grad Hyppighet (%) YERVOY 3 mg/kg + gp100 Guillain-Barré-syndrom 5 (fatal) <1 Kliniske studier, høyere doser av YERVOY myasthenia gravis-lignende symptomer alle <1

15 15 Immunrelaterte endokrinopatier YERVOY er forbundet med alvorlige immunrelaterte endokrinopatier. Pasientgruppe/pasientkontekst Immunrelatert bivirkning Grad Hyppighet (%) YERVOY 3 mg/kg monoterapi hypopituitarisme utilstrekkelig binyrefunksjon hypertyreoidisme hypotyreoidisme alle 4 alle 3 alle alle alle Tid til oppstart av moderat til svært alvorlig (grad 2 til 4) immunrelatert endokrinopati varierte fra 7 til nesten 20 uker etter behandlingsstart. 1 Immunrelatert endokrinopati som ble observert i kliniske studier ble generelt kontrollert med hormonsubstitusjonsbehandling. 1 Andre immunrelaterte bivirkninger Pasientgruppe/pasientkontekst Immunrelatert bivirkning Grad Hyppighet (%) uveitt alle <2 YERVOY 3 mg/kg monoterapi eosinofili alle <2 lipaseøkning alle <2 glomerulonefritt alle <2 I tillegg er iritt, hemolytisk anemi, amylaseøkninger, multiorgansvikt og pneumonitt rapportert hos pasienter som ble behandlet med 3 mg/kg YERVOY i kombinasjon med gp100 peptidvaksine. 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

16 16 Bivirkningsprofil og håndtering (forts.) Håndtering av bivirkninger De fleste immunrelaterte bivirkninger forbundet med YERVOY kan håndteres ved hjelp av spesifikke behandlingsretningslinjer. 1 Avhengig av alvorlighetsgraden kan immunrelaterte bivirkninger, inkludert grad 3/4, generelt håndteres ved bruk av følgende tre trinn: 1 Milde 1 Behandles symptomatisk Vedvarende milde eller moderate 1 Behandles med orale kortikosteroider (prednisolon 1 mg/kg daglig, eller tilsvarende) Utelat neste dose med YERVOY til symptomene forsvinner eller går tilbake til baseline Symptomer som forverres, er alvorlige eller er livstruende 1 Intravenøs høydosebehandling med kortikosteroider (metylprednisolon 2 mg/kg daglig, eller tilsvarende), og vurder en gradvis nedtrapping av steroider over en periode på minst fire uker hvis symptomene reduseres Hvis det ikke er noen endring i symptomene i løpet av fem til syv dager, skal alternativ immunsuppressiv behandling vurderes YERVOY seponeres permanent* * Ved immunrelaterte bivirkninger i huden: Alvorlighetsgrad 3: utelat behandlingen; Utslett av alvorlighetsgrad 4 eller pruritus av alvorlighetsgrad 3: seponer YERVOY. Gi pasientene beskjed om å rapportere eventuelle nye, vedvarende eller forverrede symptomer til deg eller behandlende lege umiddelbart. Fortell pasientene om viktigheten av ikke å forsøke å behandle eventuelle symptomer selv uten å konsultere behandlende lege først. 1. Preparatomtale for YERVOY. 2. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8): Hoos A et al. J Natl Cancer Inst. 2010;102(18): Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

17 17 MERKNADER Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

18 18 MERKNADER

19 19 Yervoy «B ristol-myerss quibb» Antineoplastisk middel. ATC-nr.: L01X C11. KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Ipilimumab 5 mg, trishydroklorid, natriumklorid, mannitol (E 421), dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat 80, natriumhydroksid og saltsyre (for ph-justering), vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. Dosering: Behandling må initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Voksne: Anbefalt induksjonsregime er 3 mg/kg administrert i løpet av en 90-minutters periode hver 3. uke, totalt 4 doser. Pasienten bør få hele induksjonsregimet (4 doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. Vurdering av tumorrespons skal kun gjøres etter at induksjonsbehandlingen er fullført. Leverfunksjonstester og thyreoideafunksjonstester bør utføres før behandling og før hver dose. Dessuten skal ethvert tegn på immunrelaterte bivirkninger, inkl. diaré og kolitt, vurderes under behandlingen. Permanent seponering av behandling eller utelatelse av doser: Behandling av immunrelaterte bivirkninger kan kreve utelatelse av en dose eller permanent seponering og innføring av systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, eller i noen tilfeller, annen immunsuppressiv behandling. Dosereduksjon anbefales ikke. Doser som er utelatt pga. bivirkning skal ikke erstattes. Retningslinjer for permanent seponering eller utelatelse av planlagte doser er beskrevet i SPC. Eldre: Det er ikke rapportert forskjeller i sikkerhet eller effekt mellom eldre ( 65 år) og yngre pasienter (<65 år). Ingen spesiell dosejustering er nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Bør ikke brukes av barn <18 år. Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt ved nedsatt nyrefunksjon. Det er ikke nødvendig med dosejustering ved mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon: Sikkerhet og effekt av er ikke undersøkt ved nedsatt leverfunksjon. Må administreres med forsiktighet ved transaminasenivåer 5 ULN eller bilirubin nivå >3 ULN ved baseline. Administrering: Abefalt infusjonsperiode er 90 minutter. Kan administreres i.v. uten fortynning, eller kan fortynnes i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske, til konsentrasjoner mellom 1-4 mg/ml. Skal ikke administreres som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Kontraindikasjoner: Ove rfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Preparatet er forbundet med inflammatoriske bivirkninger som følge av økt eller overdreven immunaktivitet (immunrelaterte bivirkninger), som trolig er relatert til virkningsmekanismen. Alvorlige eller livstruende immunrelaterte bivirkninger kan inkludere gastrointestinaltractus, lever, hud, det nevrologiske og endokrine systemet, eller andre organsystemer. De fleste immunrelaterte bivirkninger oppstår i løpet av induksjonsperioden, men oppstart er også rapportert flere måneder etter siste dose. Diaré, økt avføringsfrekvens, blod i avføringen, forhøyede leverfunksjonsverdier, utslett og endokrinopati må anses å være inflammatoriske og relatert til ipilimumab, med mindre alternativ etiologi er identifisert. Tidlig diagnose og hensiktsmessig behandling er avgjørende for å minimere livstruende komplikasjoner. Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, med eller uten ytterligere immunsuppressiv behandling kan være nødvendig for å behandle alvorlige immunrelaterte bivirkninger. Ipilimumab-spesifikke retningslinjer for håndtering av immunrelaterte bivirkninger er beskrevet i SPC. Enkelte alvorlige infusjonsreaksjoner i kliniske studier er rapportert. Ved alvorlig infusjonsreaksjon skal infusjonen avsluttes og adekvat medisinsk behandling administreres. Pasienter med mild eller moderat infusjonsreaksjon kan få ipilimumab under nøye overvåking. Premedisinering med antipyretika og antihistaminer kan vurderes. Ipilimumab er en T-celleforsterker som muliggjør immunrespons, og kan derfor interferere med immunsuppressiv behandling og resultere i forverring av underliggende sykdom eller økt risiko for organavstøting. Ipi limumab bør unngås ved alvorlig aktiv autoimmun sykdom hvor ytterligere immunaktivering er potensielt livstruende, og brukes med forsiktighet hos andre pasienter med autoimmune sykdommer i anamnesen, etter nøye vurdering av potensiell nytte-risiko. 1 ml inneholder 0,1 mmol (eller 2,3 mg) natrium. Skal tas med i betraktning når man behandler pasienter på kontrollert natriumdiett. Interaksjoner: Metaboliseres ikke av cytokrom P-450-enzymer eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer, og er ikke forventet å ha effekt mht. hemming eller induksjon av disse enzymene. Farmakokinetiske interaksjoner er derfor ikke forventet. Kortikosteroider: Bruk av systemiske kortikosteroider ved baseline, før oppstart av ipilimumab, bør unngås pga. deres potensielle interferens med den farmakodynamiske aktiviteten og effekten av ipilimumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart av behandling med ipilimumab, for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart med ipilimumab ser ikke ut til å ha noen innvirkning på effekten av ipilimumab. Antikoagulanter: Antikoagulanter øker risikoen for gastrointestinal blødning. Gastrointestinal blødning er en bivirkning av ipilimumab, og pasienter med behov for samtidig behandling med antikoagulanter bør derfor overvåkes nøye. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Ingen data fra bruk til gravide. Endelige resultater fra reproduksjonsstudier i dyr er foreløpig ikke rapportert. Humant IgG 1 krysser placenta. Potensiell risiko for fosterutvikling er ukjent. Anbefales ikke under graviditet og til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, med mindre klinisk nytte veier tyngre enn potensiell risiko. Effekten av ipilimumab på mannlig og kvinnelig fertilitet er ukjent. Overgang i morsmelk: Ukjent. Utskillelse av IgG i morsmelk hos mennesker er generelt begrenset, og IgG har lav oral biotilgjengelighet. Det forventes ikke signifikant systemisk eksponering og effekt hos diende nyfødte. Pga. muligheten for bivirkninger må det imidlertid besluttes om ammingen skal avbrytes eller om behandlingen skal seponeres, i det man tar med i vurderingen fordelen ved amming for barnet og fordelen ved behandling for kvinnen. Bivirkninger: Bivirkninger er oftest forbundet med økt eller overdreven immunaktivitet. De fleste av disse, inkl. alvorlige hendelser, opphørte etter initiering av adekvat medisinsk behandling eller seponering av ipilimumab. Svært vanlige ( 1/10): Gastrointestinale: Diaré, oppkast, kvalme. Hud: Utslett, kløe. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Øvrige: Tretthet, reaksjon på injeksjonsstedet, pyreksi. Vanlige (>1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi, lymfopeni. Endokrine: Hypopituitarisme (inkl. hypofysitt), hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning, kolitt, forstoppelse, gastroøsofageal reflukssykdom, abdominalsmerte. Hjerte/kar: Hypotensjon, rødming, hetetokter. Hud: Dermatitt, erytem, vitiligo, urticaria, alopesi, nattesvette, tørr hud. Lever/galle: Unormal leverfunksjon. Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, myalgi, muskel- og skjelettsmerte, muskelspasmer. Nevrologiske: Perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, hodepine, letargi. Psykiske: Forvirring. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hypokalemi. Svulster/cyster: Tumorsmerte. Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT, økt bilirubin i blod, vektreduksjon. Øye: Tåkesyn, øyesmerte. Øvrige: Frysninger, asteni, ødem, smerte. Mindre vanlige (>1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Hemolytisk anemi, trombocytopeni, eosinofili, nøytropeni. Endokrine: Adrenal insuffisiens, hypertyreoidisme, hypogonadisme. Gastrointestinale: Gastrointestinal perforasjon, tykktarmsperforasjon, tynntarmsperforasjon, peritonitt, pankreatitt, enterokolitt, magesår, tykktarmssår, øsofagitt, ileus. Hjerte/kar: Arytmier, atriell fibrillasjon, vaskulitt, angiopati, perifer iskemi, ortostatisk hypotensjon. Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, leukocytoklastisk vaskulitt, hudavskalling. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Sepsis, septisk sjokk, meningitt, gastroenteritt, divertikulitt, urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, nedre luftveisinfeksjon. Kjønnsorganer/bryst: Amenoré. Lever/galle: Leversvikt, hepatitt, hepatomegali, gulsott. Luftveier: Respirasjonssvikt, akutt respiratorisk distress-syndrom, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, allergisk rhinitt. Muskel-skjelettsystemet: Revmatisk polymyalgi, artritt. Nevrologiske: Guillain-Barrés syndrom, synkope, kranienevropati, hjerneødem, perifer nevropati, ataksi, tremor, myoklonus, dysartri. Nyre/urinveier: Nyresvikt, glomerulonefritt, renal tubulær acidose. Psykiske: Forandringer i mental status, depresjon, nedsatt libido. Stoffskifte/ernæring: Hyponatremi, alkalose, hypofosfatemi, tumorlysesyndrom. Svulster/cyster: Paraneoplastisk syndrom. Undersøkelser: Unormal leverfunksjonstest, økt kreatinin i blod, økt thyreoideastimulerende hormon i blod, redusert kortisol i blod, redusert kortikotropin i blod, økt lipase, økt amylase i blod, redusert testosteron i blod. Øye: Uveitt, blødning i glasslegemet, iritt, redusert visuelt skarpsyn, følelse av fremmedlegeme i øynene, konjunktivitt. Øvrige: Multiorgansvikt, infusjonsrelaterte reaksjoner. Overdosering/Forgiftning: Maks. tolerert ipilimumabdose er ikke fastslått. I kliniske studier fikk pasienter opptil 20 mg/kg uten åpenbare toksiske effekter. Ved ev. overdosering skal pasienten overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må settes inn. Egenskaper: Klassifisering: Fullstendig humant anti-ctla-4 monoklonalt antistoff (IgG 1κ ). Virkningsmekanisme: Cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4) er en negativ regulator av T-celleaktivering. Ipilimumab er en T-celleforsterker som spesifikt blokkerer det hemmende signalet fra CTLA-4, som resulterer i T-celleaktivering, proliferasjon og lymfocyttinfiltrasjon inn i svulster som fører til kreftcelledød. Virkningsmekanismen er indirekte ved at den fremmer T-cellemediert immunrespons. Fordeling: Geometrisk gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state på 7,22 liter med prosent koeffisientvariasjon (KV%) på 10,5%. Halveringstid: Gjennomsnittlig terminal halveringstid på 15 (±4,62) dager. Utskillelse: Geometrisk gjennomsnittlig systemisk clearance på 15,3 ml/time med KV% på 38,5%. Oppbe varing og holdbarhet: Etter anbrudd: Fra et mikrobiologisk synspunkt, skal legemidlet infunderes, eller fortynnes og infunderes, umiddelbart etter åpning. Kjemisk og fysikalsk stabilitet for ufortynnet eller fortynnet konsentrat (mellom 1 og 4 mg/ml) ved bruk er vist å være 24 timer ved 25ºC og 2-8ºC. Hvis infusjonsvæsken (ufortynnet eller fortynnet) ikke brukes med en gang, kan den oppbevares inntil 24 timer enten i kjøleskap (2-8ºC) eller ved romtemperatur (20-25ºC). Andre opplysninger: Opplysninger om beregning av dosen och tilberedning av infusjonen se preparatomtale. Pakninger og priser: 10 ml (hettegl.) kr 43, ml (hettegl.) kr 175, Sistendret: For fullstendig preparatomtale (SPC), se Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

20 2011 Bristol-Myers Squibb. Med enerett. NOIP-A /12 731HQ11PM054(6)