VEDLEGG I PREPARATOMTALE

Transkript

1 VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

2 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN YERVOY 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml konsentrat inneholder 5 mg ipilimumab. Ett 10 ml hetteglass inneholder 50 mg ipilimumab. Ett 40 ml hetteglass inneholder 200 mg ipilimumab. Ipilimumab er et fullstendig humant anti-ctla-4 monoklonalt antistoff (IgG1κ) som produseres i ovarieceller fra kinesisk hamster ved rekombinant DNA-teknologi. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver ml konsentrat inneholder 0,1 mmol natrium, som tilsvarer 2,30 mg natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat) Klar til lett opaliserende, fargeløs til svakt gul væske som kan inneholde ubetydelige (få) småpartikler og har en ph på 7,0 og en osmolalitet på mosm/kg. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner YERVOY er indisert til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling må initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Dosering Voksne Anbefalt induksjonsregime av YERVOY er 3 mg/kg administrert i løpet av en 90-minutters periode hver 3. uke, totalt 4 doser. Pasienten bør få hele induksjonsregimet (4 doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. Vurdering av tumorrespons skal kun gjøres etter at induksjonsbehandlingen er fullført. Leverfunksjonstester (LFT) og tyreoideafunksjonstester bør utføres før behandling og før hver dose med YERVOY. Dessuten skal ethvert tegn på immunrelaterte bivirkninger, inkludert diaré og kolitt, vurderes under behandling med YERVOY (se tabellene 1A, 1B og pkt. 4.4). 2

3 Permanent seponering av behandling eller tilbakeholdelse av doser Behandling av immunrelaterte bivirkninger kan kreve tilbakeholdelse av en dose eller permanent seponering av YERVOY og innføring av systemisk høydosebehandling med kortikosteroider. I noen tilfeller kan en annen immunsuppressiv behandling vurderes (se pkt. 4.4). Dosereduksjon anbefales ikke. Retningslinjer for permanent seponering eller tilbakeholdelse av doser er beskrevet i tabellene 1A og 1B. Detaljerte retningslinjer for behandling av immunrelaterte bivirkninger er beskrevet i pkt Tabell 1A Når skal YERVOY seponeres permanent? YERVOY skal seponeres permanent hos pasienter med bivirkningene nedenfor. Behandling av disse bivirkningene kan også kreve systemisk høydosebehandling med kortikosteroid hvis de påvises eller mistenkes å være immunrelaterte (se pkt. 4.4 for detaljerte retningslinjer for håndtering). Alvorlige eller livstruende bivirkninger Gastrointestinale: Alvorlige symptomer (abdominal smerte, alvorlig diaré eller signifikant endring i antall avføringer, blod i avføring, gastrointestinal blødning, gastrointestinal perforasjon) Lever: Alvorlig forhøyede verdier av aspartataminotransferase (ASAT), alaninaminotransferase (ALAT), eller total bilirubin eller symptomer på levertoksisitet Hud: Livstruende hudutslett (inkludert Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse) eller alvorlig utbredt kløe som hemmer daglige aktiviteter eller krever medisinsk intervensjon Nevrologiske: Nyoppstått eller forverret alvorlig motorisk eller sensorisk nevropati Andre organsystemer b : (f.eks. nefritt, pneumonitt, pankreatitt, ikke-infeksiøs myokarditt) NCI-CTCAE v3 grad a Grad 3 eller 4 diaré eller kolitt ASAT eller ALAT > 8 x ULN eller Total bilirubin > 5x ULN Grad 4 utslett eller grad 3 kløe Grad 3 eller 4 motorisk eller sensorisk nevropati Grad 3 immunrelaterte reaksjoner c Grad 2 for immunrelaterte øyesykdommer som IKKE responderer på topisk immunsuppressiv behandling a Toksisitetsgraderingen er i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Versjon 3.0 (NCI-CTCAE v3). b Eventuelle andre bivirkninger som er påvist eller mistenkt å være immunrelaterte skal graderes i henhold til CTCAE. Avgjørelse om seponering av YERVOY skal baseres på alvorlighetsgrad. c Pasienter med alvorlig (grad 3 eller 4) endokrinopati kontrollert med hormonerstatningsbehandling kan fortsette behandlingen. ULN = øvre normalverdi 3

4 Tabell 1B Når skal doser av YERVOY tilbakeholdes? Hold tilbake en YERVOY-dose a hos pasienter med følgende immunrelaterte bivirkninger. Se pkt. 4.4 for detaljerte retningslinjer for håndtering. Milde til moderate bivirkninger Handling Gastrointestinale: Moderat diaré eller kolitt, som enten ikke kan kontrolleres medisinsk eller som vedvarer (5-7 dager) eller kommer tilbake Lever: Moderat forhøyede verdier av transaminase (ASAT eller ALAT > 5 til 8 x ULN) eller total bilirubin (> 3til 5xULN) nivåer Hud: Moderat til alvorlig (grad 3) b hudutslett eller utbredt/intens kløe uavhengig av etiologi Endokrine: Alvorlige bivirkninger i endokrine kjertler, slik som hypofysitt og tyreoiditt som ikke er adekvat kontrollert med hormonsubstitusjonsbehandling eller immunsuppressiv høydosebehandling 1. Hold tilbake dose inntil bivirkningen går tilbake til grad 1 eller grad 0 (eller tilbake til baseline). 2. Dersom bedring inntreffer, gjenoppta behandlingen. 3. Dersom bedring ikke har inntruffet, fortsett med å holde tilbake doser inntil bedring inntreffer. Behandlingen kan deretter gjenopptas. d 4. Avbryt behandling med YERVOY dersom ikke bedring til grad 1 eller grad 0 eller til baseline inntreffer. Nevrologiske: Moderat (grad 2) b uforklarlig motorisk nevropati, muskelsvakhet eller sensorisk nevropati (som varer mer enn 4 dager) Andre moderate bivirkninger c a Dosereduksjon av YERVOY anbefales ikke. b Toksisitetsgraderingen er i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Versjon 3.0 (NCI-CTCAE v3). c Eventuelle andre bivirkninger i organsystemer som anses som immunrelaterte skal graderes i henhold til CTCAE. Avgjørelse om å holde tilbake en dose skal baseres på alvorlighetsgrad. d Inntil alle 4 dosene er administrert eller 16 uker fra første dose, avhengig av hva som inntreffer tidligst. ULN = øvre normalverdi Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av YERVOY hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. YERVOY bør ikke brukes hos barn under 18 år. Spesielle populasjoner Eldre personer Det er ikke rapportert forskjeller i sikkerhet eller effekt mellom eldre ( 65 år) og yngre pasienter (< 65 år). Ingen spesiell dosejustering er nødvendig i denne populasjonen. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Sikkerhet og effekt av YERVOY er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Basert på resultater fra populasjonsfarmakokinetikk, er det ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Pasienter med nedsatt leverfunksjon Sikkerhet og effekt av YERVOY er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Basert på populasjonsfarmakokinetiske resultater, er ingen bestemt dosejustering nødvendig hos pasienter med 4

5 lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2.). YERVOY må administreres med forsiktighet hos pasienter med transaminasenivåer 5 x ULN eller bilirubinnivå > 3 x ULN ved baseline (se pkt. 5.1). Administrasjonsmåte Anbefalt infusjonsperiode er 90 minutter. YERVOY kan administreres intravenøst uten fortynning eller kan fortynnes i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske, oppløsning til konsentrasjoner mellom 1 og 4 mg/ml. YERVOY skal ikke administreres som en hurtig intravenøs injeksjon eller bolusinjeksjon. For instruksjoner vedrørende håndtering av dette legemidlet før administrering, se pkt Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Ipilimumab er forbundet med inflammatoriske bivirkninger som følge av økt eller overdreven immunaktivitet (immunrelaterte bivirkninger), som trolig er relatert til virkningsmekanismen. Alvorlige eller livstruende immunrelaterte bivirkninger kan påvirke lever, hud, det gastrointestinale, nevrologiske og endokrine systemet, eller andre organsystemer. Mens de fleste immunrelaterte bivirkninger oppsto i løpet av induksjonsperioden, er det også rapportert oppstart flere måneder etter den siste dosen med ipilimumab. Med mindre alternativ etiologi har blitt identifisert, må diaré, økt avføringsfrekvens, blod i avføringen, forhøyede leverfunksjonsverdier, utslett og endokrinopati anses å være inflammatoriske og relatert til ipilimumab. Tidlig diagnose og hensiktsmessig behandling er avgjørende for å minimere livstruende komplikasjoner. Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, med eller uten ytterligere immunsuppressiv behandling kan være nødvendig for å behandle alvorlige immunrelaterte bivirkninger. Ipilimumabspesifikke retningslinjer for håndtering av immunrelaterte bivirkninger er beskrevet nedenfor. Immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner Ipilimumab er forbundet med alvorlige immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner. Dødsfall som skyldes gastrointestinal perforasjon er rapportert i kliniske studier (se pkt. 4.8). Hos pasienter med avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi i en fase 3-studie (MDX010-20, se pkt. 5.1), var median tid til oppstart av alvorlige eller dødelige (grad 3-5) immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner 8 uker (varierte fra 5 til 13 uker) etter behandlingsstart. Med protokollspesifikke retningslinjer for håndtering, oppsto bedring (definert som forbedring til mild (grad 1) eller lavere, eller til alvorlighetsgrad som ved baseline) i de fleste tilfellene (90 %) med en median tid fra oppstart til bedring på 4 uker (varierte fra 0,6 til 22 uker). Pasienter skal følges opp iht. gastrointestinale tegn og symptomer som kan indikere immunrelatert kolitt eller gastrointestinal perforasjon. Klinisk manifestasjon kan inkludere diaré, økt avføringsfrekvens, abdominal smerte eller hematokesi med eller uten feber. Diaré eller kolitt som oppstår etter initiering av ipilimumab skal umiddelbart undersøkes for å ekskludere infeksiøs eller annen alternativ etiologi. I kliniske studier var immunrelatert kolitt assosiert med tegn på mukosal inflammasjon, med eller uten ulcerasjon, og lymfocyttisk og nøytrofil infiltrasjon. Anbefalinger for håndtering av diaré eller kolitt er basert på symptomenes alvorlighetsgrad (i henhold til NCI-CTCAE v3 klassifisering av alvorlighetsgrad). Pasienter med mild til moderat (grad 1 eller 2) diaré (en økning på opptil 6 avføringer pr. dag) eller mistenkt mild til moderat kolitt (f.eks. abdominal smerte eller blod i avføringen) kan fortsette med ipilimumab-behandling. Symptomatisk behandling (f.eks. loperamid, væskeerstatning) og nøye overvåking anbefales. Dersom milde eller moderate 5

6 symptomer vender tilbake eller vedvarer i 5-7 dager, skal den planlagte dosen av ipilimumab tilbakeholdes og behandling med kortikosteroider (f.eks. prednison 1 mg/kg oralt én gang daglig eller tilsvarende) bør initieres. Dersom bedring til grad 0-1 eller tilbakegang til baseline oppstår, kan ipilimumab gjenopptas (se pkt. 4.2). Ipilimumab skal seponeres permanent hos pasienter med alvorlig (grad 3 eller 4) diaré eller kolitt (se pkt. 4.2), og systemisk høydosebehandling med intravenøse kortikosteroider bør initieres umiddelbart. (I kliniske studier er det brukt metylprednisolon 2 mg/kg/dag). Så snart diaré og andre symptomer er under kontroll, kan en gradvis nedtrapping av kortikosteroid initieres basert på klinisk skjønn. I kliniske studier førte en rask nedtrapping (over perioder på < 1 måned) til tilbakefall av diaré eller kolitt hos enkelte pasienter. Pasienter skal undersøkes for tegn på gastrointestinal perforasjon eller peritonitt. Erfaring fra kliniske studier vedrørende behandling av kortikosteroid-refraktær diaré eller kolitt er begrenset. Imidlertid kan tilleggsbehandling med et annet immunsuppressivt middel til kortikosteroidregimet vurderes. I kliniske studier ble en enkeltdose med infliksimab 5 mg/kg lagt til, med mindre det var kontraindisert. Infliksimab skal ikke brukes dersom gastrointestinal perforasjon eller sepsis mistenkes. (Se preparatomtalen for infliksimab). Immunrelatert levertoksisitet Ipilimumab er forbundet med alvorlig immunrelatert levertoksisitet. Dødsfall som skyldes leversvikt er rapportert i kliniske studier (se pkt. 4.8). Hos pasienter som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi i MDX010-20, varierte tid til oppstart av moderat til alvorlig eller fatal (grad 2-5) immunrelatert levertoksisitet fra 3 til 9 uker etter behandlingsstart. Med protokollspesifikke retningslinjer for håndtering, varierte tid til bedring fra 0,7 til 2 uker. Levertransaminaser og bilirubin skal evalueres før hver dose med ipilimumab, da tidlige forandringer i laboratorieverdier kan indikere en begynnende immunrelatert hepatitt (se pkt. 4.2). Forhøyede leverfunksjonsverdier kan utvikles uten kliniske symptomer. Økning i ASAT og ALAT eller total bilirubin skal evalueres for å ekskludere andre årsaker til leverskade, inkludert infeksjoner, tumorprogresjon, eller samtidig medisinering og overvåkes inntil bedring. Leverbiopsi fra pasienter med immunrelatert levertoksisitet viste tegn på akutt inflammasjon (nøytrofiler, lymfocytter og makrofager). Hos pasienter med forhøyet ASAT eller ALAT innenfor området > 5-8 x øvre normalverdi eller total bilirubin innenfor området > 3-5 x øvre normalverdi som mistenkes å være relatert til ipilimumab, skal den planlagte dosen tilbakeholdes, og leverfunksjonsverdiene overvåkes inntil bedring. Etter at leverfunksjonsverdiene normaliseres (ASAT og ALAT 5 x øvre normalverdi og total bilirubin 3 x øvre normalverdi), kan behandlingen med ipilimumab gjenopptas (se pkt. 4.2). Hos pasienter med forhøyet ASAT eller ALAT > 8 x øvre normalverdi eller bilirubin > 5 x øvre normalverdi som mistenkes å ha sammenheng med ipilimumab, skal behandlingen seponeres permanent (se pkt. 4.2) og systemisk høydosebehandling med intravenøse kortikosteroider (som f.eks. metylprednison 2 mg/kg daglig eller tilsvarende) bør initieres umiddelbart. Hos slike pasienter skal leverfunksjonsverdiene overvåkes inntil normalisering. Så snart symptomene er forsvunnet og leverfunksjonsverdiene viser vedvarende forbedring ellergår tilbake til utgangsnivået, kan en gradvis nedtrapping av kortikosteroid initieres basert på skjønn. Nedtrappingen skal gå over en periode på minst 1 måned. Økning av leverfunksjonsverdier under nedtrappingen kan håndteres ved en økning av kortikosteroiddosen og en langsommere nedtrapping. Hos pasienter med signifikant forhøyede leverfunksjonsverdier som ikke lar seg behandle med kortikosteroider, kan tilleggsbehandling med et annet immunsuppressivt middel til kortikosteroidregimet vurderes. I kliniske studier ble mykofenolatmofetil gitt til pasienter som ikke responderte på kortikosteroidbehandling, eller som hadde en økning i leverfunksjonsverdier under 6

7 nedtrappingen av kortikosteroidbehandlingen og som ikke responderte på økning av dosen med kortikosteroid. (Se preparatomtalen for mykofenolatmofetil). Immunrelaterte bivirkninger i huden Ipilimumab er forbundet med alvorlige bivirkninger i huden som kan være immunrelaterte. Toksisk epidermal nekrolyse (inkludert fatale tilfeller) og legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring (se pkt. 4.8). DRESS opptrer som et utslett med eosinofili assosiert med en eller flere av følgende kjennetegn: feber, lymfeknutesvulst, ansiktsødem og påvirkning av indre organer (lever, nyrer, lunger). DRESS kan karakteriseres av en lang latensperiode (to til åtte uker) mellom legemiddeleksponering og sykdomsutbrudd. Forsiktighet bør utvises når Yervoy vurderes brukt hos en pasient som tidligere har opplevd bivirkning i form av alvorlig eller livstruende hudreaksjon under en tidligere immunstimulerende kreftterapi. Ipilimumab-indusert utslett og kløe var i hovedsak mildt og moderat (grad 1 eller 2) og responderte på symptomatisk behandling. Hos pasienter som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi i MDX010-20, var median tid til oppstart av moderate til alvorlige eller fatale (grad 2-5) bivirkninger i huden 3 uker (varierte fra 0,9 til 16 uker) etter behandlingsstart. Med protokollspesifikke retningslinjer for håndtering, oppsto bedring i de fleste tilfellene (87 %), med en median tid fra oppstart til bedring på 5 uker (varierte fra 0,6 til 29 uker). Ipilimumab-indusert utslett og kløe skal håndteres basert på alvorlighetsgrad. Pasienter med en mild til moderat (grad 1 eller 2) bivirkning i huden kan fortsette behandlingen med ipilimumab sammen med symptomatisk behandling (f.eks. antihistaminer). Ved mildt til moderat utslett eller kløe som vedvarer i 1 til 2 uker og som ikke forbedres med topiske kortikosteroider, bør oral kortikosteroidbehandling initieres (f.eks. prednison 1 mg/kg én gang om dagen eller tilsvarende). Hos pasienter med en alvorlig (grad 3) bivirkning i huden, bør den planlagte dosen med ipilimumab tilbakeholdes. Hvis de initiale symptomene bedres til milde (grad 1) eller forsvinner, kan behandlingen med ipilimumab gjenopptas (se pkt. 4.2). Ipilimumab skal seponeres permanent hos pasienter med veldig alvorlig (grad 4) utslett eller alvorlig (grad 3) kløe (se pkt. 4.2), og systemisk høydosebehandling med intravenøse kortikosteroider (f.eks. metylprednisolon 2 mg/kg/dag) bør initieres umiddelbart. Så snart utslett eller kløe er under kontroll, kan en gradvis nedtrapping av kortikosteroid initieres basert på klinisk skjønn. Nedtrappingen bør gå over en periode på minst 1 måned. Immunrelaterte nevrologiske reaksjoner Ipilimumab er forbundet med alvorlige immunrelaterte bivirkninger. Fatalt Guillain-Barré syndrom er rapportert i kliniske studier. Myasthenia gravis-liknende symptomer er også rapportert (se pkt. 4.8). Pasienter kan få muskelsvakhet. Sensorisk nevropati kan også forekomme. Uforklarlig motorisk nevropati, muskelsvakhet eller sensorisk nevropati som varer > 4 dager må undersøkes og ikke-inflammatoriske årsaker, slik som sykdomsprogresjon, infeksjoner, metabolske syndromer og samtidig medisinering må ekskluderes. Hos pasienter med moderat (grad 2) nevropati (motorisk med eller uten sensorisk) med sannsynlig sammenheng med ipilimumab, bør den planlagte dosen tilbakeholdes. Hvis de nevrologiske symptomene bedres til baseline, kan behandling med ipilimumab gjenopptas (se pkt. 4.2). Ipilimumab skal seponeres permanent hos pasienter med alvorlig (grad 3eller 4) sensorisk nevropati som mistenkes å ha sammenheng med ipilimumab (se pkt. 4.2). Pasientene må behandles i henhold til sykehusets retningslinjer for behandling av sensorisk nevropati og intravenøs kortikosteroidbehandling (f.eks. metylprednisolon 2 mg/kg/dag) bør initieres umiddelbart. 7

8 Progressive tegn på motorisk nevropati skal anses som immunrelaterte og håndteres deretter. Ipilimumab skal seponeres permanent hos pasienter med alvorlig (grad 3 eller 4) motorisk nevropati uavhengig av årsak (se pkt. 4.2). Immunrelatert endokrinopati Ipilimumab kan forårsake inflammasjon i organer i det endokrine systemet, manifestert som hypofysitt, hypopituitarisme, utilstrekkelig binyrefunksjon og hypotyreodisme (se pkt. 4.8). Pasienter kan ha uspesifikke symptomer som kan samsvare med andre årsaker, slik som hjernemetastaser eller underliggende sykdom. De vanligste kliniske symptomene inkluderer hodepine og tretthet. Symptomer kan også være forstyrrelse av synsfelt, forandret oppførsel, elektrolyttforstyrrelser og hypotensjon. Det skal utelukkes at pasientens symptomer skyldes adrenal krise. Klinisk erfaring med ipilimumabassosiert endokrinopati er begrenset. Hos pasienter som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi i MDX010-20, varierte tid til oppstart av moderat til veldig alvorlig (grad 2-4) immunrelatert endokrinopati fra 7 til nesten 20 uker etter behandlingsstart. Immunrelatert endokrinopati observert i kliniske studier ble generelt kontrollert med immunsuppressiv behandling og hormonsubstitusjonsbehandling. Ved tegn på akutt binyrebarksvikt, slik som alvorlig dehydrering, hypotensjon eller sjokk, anbefales umiddelbar intravenøs administrering av kortikosteroider med mineralkortikoid aktivitet, og det skal undersøkes om pasienten har sepsis eller infeksjoner. Ved tegn på utilstrekkelig binyrefunksjon uten at pasienten har akutt binyrebarksvikt, skal ytterligere undersøkelser vurderes, inkludert laboratorie- og bildeundersøkelser. Evaluering av laboratorieresultater for å vurdere endokrin funksjon kan utføres før kortikosteroidbehandling initieres. Dersom bildediagnostikk av hypofyse eller laboratorietester på endokrin funksjon er unormal, anbefales en kortvarig høydosebehandling med kortikosteroider (f.eks. deksametason 4 mg hver 6. time eller tilsvarende) for å behandle inflammasjonen i de berørte kjertlene. Den planlagte dosen med ipilimumab skal tilbakeholdes (se pkt. 4.2). Det er på nåværende tidspunkt ukjent om kortikosteroidbehandlingen reverserer kjerteldysfunksjon. Hensiktsmessig hormonsubstitusjon skal også initieres. Langvarig hormonsubstitusjonsbehandling kan være nødvendig. Så snart symptomene eller de unormale laboratorieverdiene er under kontroll og pasienten viser tydelig tegn til bedring, kan behandlingen med ipilimumab gjenopptas og gradvis nedtrapping av kortikosteroid initieres basert på klinisk skjønn. Nedtrappingen skal gå over en periode på minst 1 måned. Andre immunrelaterte bivirkninger Følgende bivirkninger, som mistenkes å være immunrelaterte, er i tillegg rapportert hos pasienter behandlet med 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi i MDX010-20: uveitt, eosinofili, lipaseøkning og glomerulonefritt. I tillegg er iritt, hemolytisk anemi, amylaseøkninger, multiorgansvikt og pneumonitt rapportert hos pasienter behandlet med 3 mg/kg ipilimumab + gp100 peptidvaksine i MDX (se pkt. 4.8). Hvis reaksjonene er alvorlige (grad 3 eller 4) kan disse kreve umiddelbar systemisk høydosebehandling med kortikosteroider og seponering av behandling med ipilimumab (se pkt. 4.2). Ved ipilimumab-relatert uveitt, iritt eller episkleritt, bør øyedråper med kortikosteroid vurderes hvis medisinsk indisert. Spesielle populasjoner Pasienter med okulært melanom, primært melanom i sentralnervesystemet (CNS) og aktive hjernemetastaser var ikke inkludert i den pivotale kliniske studien (se pkt. 5.1). Infusjonsreaksjon 8

9 Det forekom enkelte rapporter om alvorlige infusjonsreaksjoner i kliniske studier. Ved en alvorlig infusjonsreaksjon skal infusjonen med ipilimumab avsluttes og adekvat medisinsk behandling administreres. Pasienter med mild eller moderat infusjonsreaksjon kan få ipilimumab under nøye overvåking. Premedikasjon med antipyretika og antihistaminer kan vurderes. Pasienter med autoimmune sykdommer Pasienter med autoimmune sykdommer i sykehistorien (annet enn vitiligo og adekvat kontrollerte endokrine forstyrrelser slik som hypotyreoidisme), inkludert de som trenger systemisk immunsuppressiv behandling for eksisterende aktiv autoimmun sykdom eller etter organtransplantasjon, ble ikke evaluert i kliniske studier. Ipilimumab er en T-celle-forsterker som muliggjør immunrespons (se pkt. 5.1) og kan derfor interferere med immunsuppressiv behandling og resultere i forverring av den underliggende sykdom eller økt risiko for organavstøting. ipilimumab bør unngås hos pasienter med alvorlig aktiv autoimmun sykdom hvor ytterligere immunaktivering er potensielt livstruende. Hos andre pasienter med autoimmune sykdommer i sykehistorien, bør ipilimumab brukes med forsiktighet etter nøye vurdering av individuell nytte-risiko. Pasienter på natriumkontrollert diett Hver ml av dette legemidlet inneholder 0,1 mmol (eller 2,30 mg) natrium. Skal tas med i betraktning når man behandler pasienter på natriumkontrollert diett. Samtidig administrering med vemurafenib I en fase 1 studie ble asymptomatisk grad 3 økninger i transaminaser (ALAT/ASAT > 5 x ULN) og bilirubin (total bilirubin > 3 x ULN) rapportert ved samtidig administrering av ipilimumab (3 mg/kg) og vemurafenib (960 mg to ganger daglig eller 720 mg to ganger daglig). Basert på disse foreløpige dataene er samtidig administrering av ipilimumab og vemurafenib ikke anbefalt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ipilimumab er et humant monoklonalt antistoff som ikke metaboliseres av cytokrom P450-enzymer (CYPer) eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer. En interaksjonsstudie med ipilimumab, administrert alene og samtidig med kjemoterapi (dakarbazin eller paklitaksel/karboplatin), ble utført for å evaluere interaksjonen med CYP-isoenzymer (særlig CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 og CYP3A4) hos behandlingsnaive pasienter med avansert melanom. Ingen klinisk relevant farmakokinetisk legemiddelinteraksjon ble observert mellom ipilimumab og paklitaksel/karboplatin, dakarbazin eller metabolitten 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AIC). Andre former for interaksjoner Kortikosteroider Bruk av systemiske kortikosteroider ved baseline, før oppstart av ipilimumab, bør unngås på grunn av deres potensielle interferens med den farmakodynamiske aktiviteten og effekten til ipilimumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart av behandling med ipilimumab for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart av ipilimumab ser ikke ut til å ha noen innvirkning på effekten av ipilimumab. Antikoagulanter Det er kjent at bruk av antikoagulanter øker risikoen for gastrointestinal blødning. Siden gastrointestinal blødning er en bivirkning av ipilimumab (se pkt. 4.8), bør pasienter med behov for samtidig behandling med antikoagulanter overvåkes nøye. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming 9

10 Graviditet Det er ingen data på bruk av ipilimumab hos gravide kvinner. Reproduksjonsstudier med dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Humant IgG1 krysser placenta. Den potensielle risikoen ved behandling av foster under utvikling er ukjent. YERVOY er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, med mindre klinisk nytte veier tyngre enn potensiell risiko. Amming Ipilimumab har vist seg å være til stede i svært lave konsentrasjoner i melk fra cynomolgusaper som ble behandlet under drektighetsforløpet. Det er ukjent om ipilimumab blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Utskillelse av IgG i morsmelk hos mennesker er generelt begrenset og IgG har lav oral biotilgjengelighet. Signifikant systemisk eksponering av den nyfødte forventes ikke, og ingen effekt hos nyfødte som ammes er forventet. På grunn av muligheten for bivirkninger hos barn som ammes må det imidlertid besluttes om ammingen skal avbrytes eller om behandlingen med YERVOY skal seponeres, i det man tar med i vurderingen fordelen ved amming for barnet og fordelen ved YERVOY-behandling for kvinnen. Fertilitet Det er ikke utført studier av effekt av ipilimumab på fertilitet. Effekten av ipilimumab på mannlig og kvinnelig fertilitet er derfor ukjent. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner YERVOY har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av potensielle bivirkninger slik som tretthet (se pkt. 4.8) bør pasienter rådes til å vise forsiktighet ved kjøring og bruk av maskiner inntil de vet med sikkerhet at ipilimumab ikke påvirker dem. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofil Ipilimumab er administrert til omtrent pasienter i et klinisk program hvor bruk ved forskjellige doser og krefttyper ble evaluert. Med mindre noe annet er spesifisert, reflekterer dataene nedenfor bruk av 3 mg/kg ipilimumab i kliniske studier ved melanom. I fase 3-studien MDX (se pkt. 5.1) fikk pasienter i median 4 doser (varierte fra 1 til 4). Ipilimumab er oftest forbundet med bivirkninger som skyldes økt eller overdreven immunaktivitet. De fleste av disse, inkludert alvorlige hendelser, opphørte etter initiering av adekvat medisinsk behandling eller seponering av ipilimumab (se pkt. 4.4 for håndtering av immunrelaterte bivirkninger). Hos pasienter som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi i MDX010-20, var de vanligst rapporterte bivirkningene ( 10 % av pasientene) diaré, utslett, kløe, tretthet, kvalme, oppkast, nedsatt appetitt og abdominalsmerte. De fleste var milde til moderate (grad 1 eller 2). Behandling med ipilimumab ble avsluttet på grunn av bivirkninger hos 10 % av pasientene. Bivirkningstabell Bivirkninger rapportert hos pasienter med avansert melanom som ble behandlet med 3 mg/kg ipilimumab i kliniske studier (n= 767) er vist i tabell 2. Reaksjonene er presentert i henhold til organklassesystem og frekvens. Frekvens er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne 10

11 ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000). Bivirkningene er presentert i henhold til avtagende alvorlighetsgrad innen hver frekvensgruppering. Hyppigheten av immunrelaterte bivirkninger hos HLA-A2*0201-positive pasienter som fikk ipilimumab i MDX var lik den som ble observert i det totale kliniske programmet. Sikkerhetsprofilen til ipilimumab 3 mg/kg hos kjemoterapinaive pasienter samlet på tvers av fase 2- og 3-studier (n= 75, behandlede) og hos behandlingsnaive pasienter i to retrospektive observasjonsstudier (n= 273 og n= 157), var tilnærmet lik sikkerhetsprofilen til tidligere behandlede pasienter med avansert melanom. 11

12 Tabell 2: Bivirkninger hos pasienter med avansert melanom behandlet med 3 mg/kg ipilimumab (n=767) a Infeksiøse og parasittære sykdommer Mindre vanlige sepsis b, septisk sjokk b, urinveisinfeksjon, luftveisinfeksjon Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Vanlige tumorsmerte Mindre vanlige paraneoplastisk syndrom Sykdommer i blod og lymfatiske organer Vanlige anemi, lymfopeni Mindre vanlige hemolytisk anemi b, trombocytopeni, eosinofili, nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlige hypersensitivitet Svært sjeldne anafylaktisk reaksjon Endokrine sykdommer Vanlige hypopituitarisme (inkludert hypofysitt) c, hypotyreoidisme c Mindre vanlige adrenal insuffisiens c, sekundær adrenokortikal svikt d, hypertyreoidisme c, hypogonadisme Sjeldne autoimmun thyreoiditt d, thyreoiditt d Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige nedsatt appetitt Vanlige dehydrering, hypokalemi Mindre vanlige hyponatremi, alkalose, hypofosfatemi, tumorlysesyndrom, hypokalsemi d Psykiatriske lidelser Vanlige forvirring Mindre vanlige forandringer i mental status, depresjon, nedsatt libido Nevrologiske sykdommer Vanlige perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, hodepine, letargi Mindre vanlige Guillain-Barré syndrom b,c, meningitt (aseptisk), autoimmun sentral nevropati (encefalitt) d, synkope, kranienevropati, hjerneødem, perifer nevropati, ataksi, tremor, myoklonus, dysartri Sjeldne myasthenia gravis d Øyesykdommer Vanlige tåkesyn, øyesmerte Mindre vanlige uveitt c, blødning i glasslegemet, iritt c, øyeødem d, blefaritt d, redusert visuelt skarpsyn, følelse av fremmedlegeme i øynene, konjunktivitt Hjertesykdommer Mindre vanlige arytmier, atrieflimmer Karsykdommer Vanlige hypotensjon, rødming, hetetokter Mindre vanlige vaskulitt, angiopati b, perifer iskemi, ortostatisk hypotensjon Sjeldne temporalisarteritt d Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige dyspné, hoste Mindre vanlige respirasjonssvikt, akutt åndenødsyndrom b, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, allergisk rhinitt Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige diaré c, oppkast, kvalme Vanlige gastrointestinal blødning, kolitt b,c, forstoppelse, gastroøsofageal reflukssykdom, abdominalsmerte, slimhinnebetennelse d Mindre vanlige gastrointestinal perforasjon b,c, tykktarmsperforasjon b,c, tynntarmsperforasjon b,c, peritonitt b, gastroenteritt, divertikulose, pankreatitt, enterokolitt, magesår, tykktarmssår, øsofagitt, ileus d 12

13 Sjeldne proktitt d Sykdommer i lever og galleveier Vanlige unormal leverfunksjon Mindre vanlige leversvikt b,c, hepatitt, hepatomegali, gulsott Hud- og underhudsykdommer Svært vanlige utslett c, kløe c Vanlige dermatitt, erytem, vitiligo, urtikaria, eksem d, alopesi, nattsvette, tørr hud Mindre vanlige toksisk epidermal nekrolyse b,c, leukocytoklastisk vaskulitt, hudavskalling, hårfargeforandring d Sjeldne erythema multiforme d, psoriasis d, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) d Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vannlige artralgi, myalgi, muskel- og skjelettsmerte, muskelspasmer Mindre vanlige revmatisk polymyalgi, myositt d, artritt, muskelsvakhet d Sjeldne polymyositt d Sykdommer i nyre og urinveier Mindre vanlige nyresvikt b, glomerulonefritt c, autoimmun nefritt d, renal tubulær acidose, hematuri d Sjeldne proteinuri d Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Mindre vanlige amenoré Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige tretthet, reaksjon på injeksjonsstedet, pyreksi Vanlige frysninger, asteni, ødem, smerte, influensalignende sykdom d Mindre vanlige multiorgansvikt b,c, systemisk inflammatorisk respons syndrom d, infusjonsrelaterte reaksjoner Undersøkelser Vanlige økt alaninaminotransferase c, økt aspartataminotransferase c, økt alkalisk fosfatase i blod d, økt bilirubin i blod, vektreduksjon Mindre vanlige økt gamma-glutamyltransferase d, økt kreatinin i blod, økt tyreoideastimulerende hormon i blod, redusert kortisol i blod, redusert kortikotrofin i blod, økt lipase c, økt amylase c i blod, positive antinukleære antistoffer d, redusert testosteron i blod Sjeldne redusert thyreoideastimulerende hormon i blod d, redusert thyroxin d, unormal prolaktin i blod d a Frekvenser er basert på sammenslåtte data fra 9 kliniske studier med ipilimumab i doseringen 3 mg/kg ved melanom b c d Inkludert fatalt utfall. Ytterligere informasjon om disse potensielle inflammatoriske bivirkningene finnes i Beskrivelse av utvalgte bivirkninger og pkt Data presentert i disse punktene reflekterer i hovedsak erfaring fra en fase 3-studie, MDX Data utenfor det avsluttede programmet for ni kliniske studier på melanom ble inkludert i frekvensbestemmelsene. Ytterligere bivirkninger som ikke er nevnt i tabell 2 er rapportert hos pasienter som fikk andre doser (enten < eller > 3mg/kg) med ipilimumab i kliniske studier på melanom. Disse tilleggsreaksjonene forekom med en frekvens på < 1 % med mindre annet er bemerket: meningisme, myokarditt, perikardialeffusjon, kardiomyopati, autoimmun hepatitt, erythema nodosum, autoimmun pankreatitt, hyperpituitarisme, hyperparatyreoidisme, smittsom peritonitt, episkleritt, skleritt, Raynauds fenomen, palmar-plantart erytrodysestesi-syndrom, cytokin frigjøringssyndrom, sarkoidose, redusert gonadotropin i blod, leukopeni, polycytemi, lymfocytose, okulær myositt og nevrosensorisk hørselstap. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger 13

14 Om ikke annet er kommentert, er data for følgende utvalgte bivirkninger basert på pasienter som fikk enten 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi (n=131) eller 3mg/kg ipilimumab i kombinasjon med gp100 (n=380) i en fase 3-studie ved avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom (MDX010-20, se pkt. 5.1). Retningslinjer for håndtering av disse bivirkningene er beskrevet i pkt Immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner Ipilimumab er forbundet med alvorlige immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner. Dødsfall på grunn av gastrointestinal perforasjon er rapportert hos <1 % av pasientene som fikk 3 mg/kg ipilimumab i kombinasjon med gp100. I gruppen som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi, ble diaré og kolitt uavhengig av alvorlighetsgrad rapportert hos henholdsvis 27 % og 8 %. Frekvensen av alvorlig (grad 3 eller 4) diaré og alvorlig (grad 3 eller 4) kolitt var begge 5 %. Median tid til oppstart av alvorlige eller fatale (grad 3 til 5) immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner var 8 uker (varierte fra 5 til 13 uker) etter behandlingsstart. Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering, oppsto bedring (definert som forbedring til mild (grad 1) eller lavere eller til alvorlighetsgrad som ved baseline) i de fleste tilfellene (90 %), med en median tid fra oppstart til bedring på 4 uker (varierte fra 0,6 til 22 uker). I kliniske studier var immunrelatert kolitt forbundet med tegn på mukosal inflammasjon med eller uten ulcerasjon og lymfocyttisk og nøytrofil infiltrasjon. Immunrelatert levertoksisitet Ipilimumab er forbundet med alvorlig immunrelatert levertoksisitet. Fatal leversvikt er rapportert hos <1 % av pasientene som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi. Økninger i ASAT og ALAT, uavhengig av alvorlighetsgrad, ble rapportert hos henholdsvis 1 % og 2 % av pasientene. Det var ingen rapporter om alvorlig (grad 3 eller 4) forhøyet ASAT eller ALAT. Tid til oppstart av moderat til alvorlig eller fatal (grad 2 til 5) immunrelatert levertoksisitet varierte fra 3 til 9 uker fra behandlingsstart. Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering, varierte tid til bedring fra 0,7 til 2 uker. Leverbiopsi fra pasienter med immunrelatert levertoksisitet i kliniske studier, viste tegn på akutt inflammasjon (nøytrofiler, lymfocytter og makrofager). Immunrelatert levertoksistet oppstod oftere hos pasienter som fikk ipilimumab i høyere doser enn anbefalt, i kombinasjon med dakarbazin, enn hos pasienter som fikk ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi. Immunrelaterte bivirkninger i huden Ipilimumab er forbundet med alvorlige bivirkninger i huden som kan være immunrelaterte. Fatal toksisk epidermal nekrolyse er rapportert hos <1 % av pasientene som fikk ipilimumab i kombinasjon med gp100 (se pkt. 5.1). Legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er sjeldent rapportert med Ipilimumab i kliniske studier og etter markedsføring. I gruppen som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi ble utslett og kløe rapportert hos 26 % av pasientene. Ipilimumab-indusert utslett og kløe var i hovedsak mildt (grad 1) eller moderat (grad 2) og responderte på symptomatisk behandling. Median tid til oppstart av moderat til alvorlige eller fatale (grad 2 til 5) bivirkninger i huden var 3 uker etter behandlingsstart (varierte fra 0,9 til 16 uker). Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering, oppsto bedring i de fleste tilfellene (87 %), med en median tid fra oppstart til bedring på 5 uker (varierte fra 0,6 til 29 uker). Immunrelaterte nevrologiske reaksjoner Ipilimumab er forbundet med alvorlige immunrelaterte nevrologiske reaksjoner. Fatalt Guillain-Barré syndrom er rapportert hos <1 % av pasientene som fikk 3 mg/kg ipilimumab i kombinasjon med gp100. Myasthenia gravis-liknende symptomer er også rapportert hos <1 % av pasientene som fikk høyere doser med ipilimumab i kliniske studier. Immunrelatert endokrinopati I gruppen som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi ble hypopituitarisme, uavhengig av alvorlighetsgrad, rapportert hos 4 % av pasientene. Adrenal insuffisiens, hypertyreoidisme og 14

15 hypotyreoidisme, uavhengig av alvorlighetsgrad, ble hver rapportert hos 2 % av pasientene. Alvorlig (grad 3 eller 4) hypopituitarisme ble rapportert hos 3 % av pasientene. Det ble ikke rapportert alvorlig eller veldig alvorlig (grad 3 eller 4) adrenal insuffisiens, hypertyreoidisme eller hypotyreoidisme. Tid til oppstart av moderat til veldig alvorlig (grad 2 til 4) immunrelatert endokrinopati varierte fra 7 til nesten 20 uker etter behandlingsstart. Immunrelatert endokrinopati observert i kliniske studier ble generelt godt kontrollert med hormonsubstitusjonssbehandling. Andre immunrelaterte bivirkninger Følgende ytterligere bivirkninger som mistenkes å være immunrelaterte ble rapportert hos <2 % av pasientene som ble behandlet med 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi: uveitt, eosinofili, forhøyet lipase og glomerulonefritt. I tillegg ble iritt, hemolytisk anemi, forhøyet amylase, multiorgansvikt og pneumonitt rapportert hos pasienter behandlet med 3 mg/kg ipilimumab i kombinasjon med gp100 peptidvaksine. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Maksimum tolerert dose med ipilimumab er ikke fastslått. I kliniske studier fikk pasienter opptil 20 mg/kg uten åpenbare toksiske effekter. Ved eventuell overdosering skal pasienten overvåkes nøye med hensyn til tegn og symptomer på bivirkninger og adekvat symptomatisk behandling må igangsettes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer ATC-kode: L01X C11 Virkningsmekanisme Cytotoksisk T-lymfocytt-antigen-4 (CTLA-4) er en hovedregulator av T-celleaktivitet. Ipilimumab er en "immune checkpoint inhibitor" av CTLA-4 som blokkerer hemmingen av T-celler indusert ved CTLA-4 signalveien. Dette medfører økt antall reaktive T-effektorceller som mobiliserer og gjør klart for et direkte immunangrep av T-celler mot tumorceller. Blokkering av CTLA-4 kan også redusere funksjonen til regulatoriske T-celler, som kan bidra til en immunrespons mot tumoren. Ipilimumab kan selektivt redusere antallet regulatoriske T-celler ved tumoren, noe som fører til en økning i det intratumorale forholdet mellom T-effektorceller og regulatoriske T-celler som driver tumorcelledød. Farmakodynamiske effekter Hos pasienter med melanom som fikk ipilimumab, økte det gjennomsnittlige absolutte lymfocyttantallet (ALC) i perifert blod gjennom hele induksjonsdoseringsperioden. I fase 2-studier var denne økningen doseavhengig. I MDX (se pkt. 5.1) med 3 mg/kg ipilimumab med eller uten gp100 økte ALC gjennom hele induksjonsdoseringsperioden, mens ingen betydningsfull forandring av ALC ble observert i kontrollgruppen med pasienter som kun fikk en gp100 peptidvaksine under studien. I perifert blod hos pasienter med melanom ble det observert en gjennomsnittlig prosentvis økning av aktiverte HLA-DR+ CD4+ og CD8+ T-celler etter behandling med ipilimumab, som samsvarte med virkningsmekanismen. En gjennomsnittlig prosentvis økning av sentrale hukommelsesceller (CCR7+ 15

16 CD45RA-), CD4+ og CD8+ T-celler, og en mindre, men signifikant, gjennomsnittlig prosentvis økning av aktiverte hukommelsesceller (CCR7- CD45RA-), CD8+ T-celler, ble også observert etter behandling med ipilimumab. Immunogenitet Mindre enn 2 % av pasientene med avansert melanom som fikk ipilimumab i kliniske fase 2- og 3- studier utviklet antistoff mot ipilimumab. Ingen hadde noen infusjonsrelatert eller peri-infusjons hypersensitivitet eller anafylaktisk reaksjon. Det ble ikke oppdaget nøytraliserende antistoffer mot ipilimumab. Samlet sett ble det ikke sett noen tilsynelatende sammenheng mellom utvikling av antistoff og bivirkninger. Kliniske studier En fase 3-studie (MDX010-20) viste overlevelsesgevinst hos tidligere behandlede pasienter med avansert melanom (inoperabel eller metastatisk) som fikk ipilimumab ved anbefalt dose på 3 mg/kg. Pasienter med okulært melanom, primært CNS-melanom, aktive hjernemetastaser, humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B og hepatitt C var ikke inkludert i den pivotale kliniske studien. Kliniske studier ekskluderte pasienter med ECOG funksjonsstatus >1 og mukosalt melanom. Pasienter uten levermetastaser som hadde baseline ASAT > 2,5 x øvre normalverdi, pasienter med levermetastaser som hadde baseline ASAT > 5 x øvre normalverdi og pasienter med baseline totalbilirubin 3 x øvre normalverdi ble også ekskludert. For pasienter med autoimmune sykdommer i sykehistorien, se også pkt MDX En dobbeltblind fase 3-studie inkluderte pasienter med avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom som tidligere var behandlet med regimer som inneholdt én eller flere av følgende: IL-2, dakarbazin, temozolamid, fotemustin eller karboplatin. Pasientene ble randomisert i en ratio på 3:1:1 til å få 3 g/kg ipilimumab + en gp100 peptidvaksine under utprøving (gp100), 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi eller gp100 alene. Alle pasientene var HLA-A2*0201-type. Denne HLA-typen støtter immunpresentasjonen av gp100. Pasientene ble inkludert uavhengig av BRAF mutasjonsstatus ved utgangsnivået. Pasientene fikk ipilimumab hver 3. uke, totalt 4 doser hvis tolerert (induksjonsterapi). Pasienter med åpenbar økning i tumorbyrde før induksjonsperioden var fullført, fortsatte med induksjonsbehandlingen, dersom tolerert og hvis de hadde adekvat funksjonsstatus. Vurdering av tumorrespons med ipilimumab ble gjort ved omtrent uke 12, etter at induksjonsbehandlingen var fullført. Ytterligere behandling med ipilimumab (rebehandling) ble tilbudt pasienter som utviklet PD etter initiell klinisk respons (PR eller CR) eller SD (i henhold til modifiserte WHO-kriterier) > 3 måneder etter første tumorevaulering. Primært endepunkt var total overlevelse (Overall Survival, OS) i ipilimumab + gp100-gruppen versus gp100-gruppen. De viktigste sekundære endepunktene var OS i ipilimumab + gp100-gruppen versus ipilimumab-monoterapi-gruppen og ipilimumab-monoterapigruppen versus gp100-gruppen. Totalt 676 pasienter ble randomisert: 137 til ipilimumab monoterapi-gruppen, 403 til ipilimumab + gp100-gruppen og 136 til 100-gruppen. Majoriteten fikk alle 4 dosene i løpet av induksjonen. 32 pasienter ble rebehandlet: 8 i ipilimumab monoterapi-gruppen, 23 i ipilimumab + gp100-gruppen og 1 i gp100-gruppen. Varighet på oppfølgingen var opp til 55 måneder. Karakteristikker ved baseline var jevnt fordelt mellom gruppene. Median alder var 57 år. Majoriteten av pasientene (71-73 %) hadde sykdom av grad M1c og % hadde forhøyet laktatdehydrogenase (LDH) ved baseline. Totalt 77 pasienter var tidligere behandlet for hjernemetastaser. Regimene som inneholdt ipilimumab viste en statistisk signifikant fordel fremfor gp100 kontrollgruppen i OS. Hazard ratio (HR) for sammenlikning av OS mellom ipilimumab som monoterapi og gp100 var 0,66 (95 % konfidensintervall: 0,51, 0,87; p = 0,0026). 16

17 Ved subgruppeanalyser var de observerte fordelene på OS konsistente innen de fleste subgruppene av pasienter (M [metastase]-stadium, tidligere interleukin-2, LDH ved behandlingsstart, alder, kjønn, og type og antall tidligere behandlinger). For kvinner over 50 år var imidlertid data som støttet en fordel i OS begrensede ved behandling med ipilimumab. Effekten av ipilimumab hos kvinner over 50 år er derfor usikker. Da subgruppeanalysene kun inkluderer små pasientantall kan ingen definitive konklusjoner trekkes fra disse dataene. Median og estimerte rater av OS ved 1 og 2 år er vist i tabell 3. a Tabell 3: Total overlevelse i MDX Ipilimumab 3 mg/kg n= 137 gp100 a n= 136 Median Måneder (95 % CI) 10 måneder 6 måneder (8,0, 13,8) (5,5, 8,7) OS ved 1 år % (95 % CI) 46 % (37,0, 54,1) 25 % (18,1, 32,9) OS ved 2 år % (95 % CI) 24 % (16,0, 31,5) 14 % (8,0, 20,0) gp100 peptidvaksinen er en eksperimentell kontroll. I gruppen som fikk 3 mg/kg ipilimumab som monoterapi, var median OS for pasienter med SD og PD henholdsvis 22 måneder og 8 måneder. Da denne analysen ble gjort var median ikke nådd for pasienter med CR eller PR. Hos pasienter hvor det var nødvendig med rebehandling, var BORR 38 % (3/8 pasienter) i ipilimumab monoterapi-gruppen og 0 % i gp100 gruppen. Disease control rate (DCR) (definert som CR+PR+SD) var henholdsvis 75 % (6/8 pasienter), 65 % (15/23 pasienter) og 0 %. På grunn av de begrensede pasientantallene i disse analysene kan det ikke trekkes noen definitive konklusjoner med hensyn til effekten av ipilimumab rebehandling. Utvikling eller vedlikehold av klinisk virkning etter behandling med ipilimumab var den samme med eller uten bruk av systemiske kortikosteroider. Andre studier Total overlevelse ved ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi var samsvarende hos kjemoterapinaive pasienter samlet på tvers fase 2- og 3-studier (n= 78, randomiserte) og hos behandlingsnaive pasienter i to retrospektive observasjonsstudier (n= 273 og n= 157). I de to observasjonsstudiene, hadde 12,1 % og 33,1 % av pasientene metastaser i hjernen ved tidspunktet for diagnosen avansert melanom. I disse studiene, var estimert 1-års overlevelsesrate 59,2 % (95 % KI: 53-64,8) og 46,7 % (95 % KI: 38,1-54,9). I en samlet analyse på tvers av fase 2 og 3 studier (n= 78, randomiserte) var estimerte 1-års, 2-års og 3-års overlevelsesrater henholdsvis 54,1 % (95 % KI: 42,5-65,6), 31,6 % (95 % KI: 20,7-42,9) og 23,7 % (95 %KI: 14,3-34,4) hos kjemoterapinaive pasienter. Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med YERVOY i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av melanom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Farmakokinetikken til ipilimumab ble undersøkt hos 785 pasienter med avansert melanom som fikk induksjonsdoser som varierte fra 0,3 til 10 mg/kg administrert én gang hver 3. uke, totalt 4 doser. C maks, C min og AUC for ipilimumab viste seg å være doseproporsjonale innen dosevariasjonen som ble undersøkt. Ved gjentatt dosering med ipilimumab administrert hver 3. uke var clearance konstant ift tid, og minimal systemisk akkumulasjon ble observert, vist ved en akkumulasjonsindeks på 1,5 ganger eller mindre. Steady state for ipilimumab ble nådd ved den tredje dosen. Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser, oppnådde man følgende gjennomsnittsparametre (prosent variasjonskoeffisient) for ipilimumab: terminal halveringstid på 15,4 dager (34,4 %), systemisk 17

18 clearance på 16,8 ml/t (38,1 %) og distribusjonsvolum ved steady state på 7,47 l (10,1 %). Den gjennomsnittlige (prosent variasjonskoeffisient) ipilimumab C min oppnådd ved steady state med et 3 mg/kg induksjonsregime, var 19,4 μg/ml (74,6 %). Ipilimumabclearance økte med økende kroppsvekt og med økende LDH ved baseline. Det er imidlertid ikke nødvendig med dosejustering ved forhøyet LDH eller kroppsvekt ved administrering basert på mg/kg. Clearance var ikke påvirket av alder (variasjon år), kjønn, samtidig bruk av budesonid eller dakarbazin, funksjonsstatus, HLA-A2*0201-status, lett nedsatt leverfunksjon, nedsatt nyrefunksjon, immunogenitet og tidligere anticancerbehandling. Effekt av rase ble ikke undersøkt, da det var utilstrekkelig med data for ikke-kaukasiske etniske grupper. Det er ikke gjort kontrollerte studier for å undersøke ipilimumabs farmakokinetikk i den pediatriske populasjonen eller hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Basert på en eksponering-responsanalyse hos 497 pasienter med avansert melanom, var total overlevelse uavhengig av tidligere systemisk behandling mot kreft og økte med høyere ipilimumab C min,ss plasmakonsentrasjoner. Nedsatt nyrefunksjon Pre-eksisterende lett og moderat nedsatt nyrefunksjon påvirket ikke ipilimumabclearance hos pasienter med metastatisk melanom, ifølge en populasjonsfarmakokinetisk analyse av data fra kliniske studier. Kliniske og farmakokinetiske data ved pre-eksisterende alvorlig nedsatt nyrefunksjon er mangelfulle, og et mulig behov for dosejustering kan ikke anslås. Nedsatt leverfunksjon Pre-eksisterende lett og moderat nedsatt leverfunksjon påvirket ikke ipilimumabclearance hos pasienter med metastatisk melanom, ifølge en populasjonsfarmakokinetisk analyse av data fra kliniske studier. Kliniske og farmakokinetiske data ved pre-eksisterende moderat nedsatt leverfunksjon er mangelfulle, og et mulig behov for dosejustering kan ikke anslås. Ingen pasienter med preeksisterende alvorlig nedsatt leverfunksjon var identifisert i kliniske studier. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksisitetstester med gjentatt intravenøs dosering til aper, ble ipilimumab generelt godt tolerert. Immunmedierte bivirkninger ble sjelden observert (~3 %) og inkluderte kolitt (som resulterte i et enkelt dødsfall), dermatitt og infusjonsreaksjon (noe som muligens skyldtes akutt cytokinfrigjøring på grunn av rask injeksjonshastighet). Redusert vekt av tyreoidea og testikler ble sett i en studie uten at dette ble ledsaget av histopatologiske funn. Klinisk relevans av dette funnet er ukjent. Effektene av ipilimumab på prenatal og postnatal utvikling ble undersøkt i en studie på cynomolgusaper. Drektige aper fikk ipilimumab hver 3. uke fra starten av organogenesen i første trimester fram til fødsel, med eksponeringsnivå (AUC) enten lik eller høyere enn de som er assosiert med den kliniske dosen på 3 mg/kg av ipilimumab. Ingen behandlingsrelaterte bivirkninger på reproduksjon ble påvist i løpet av de to første trimestrene av drektighetsforløpet. I tredje trimester opplevde begge ipilimumabgruppene høyere forekomst av abort, dødfødsel, for tidlig fødsel (med tilsvarende lavere fødselsvekt) og postnatal mortalitet i forhold til dyr i kontrollgruppen. Disse funnene var doseavhengige. I tillegg ble eksterne eller viscerale utviklingsabnormiteter registrert i det urogenitale systemet hos 2 avkom eksponert for ipilimumab in utero. Et avkom (hunn) hadde unilateral renal agenesi av venstre nyre og ureter, og et avkom (hann) hadde et sammengrodd urinrør med tilhørende urinveisobstruksjon og subkutant ødem i scrotum. Sammenhengen mellom disse misdannelsene og behandling er uklar. Studier for å vurdere det mutagene og karsinogene potensialet til ipilimumab er ikke utført. Fertilitetsstudier er ikke utført. 18

19 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Trishydroklorid-(2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiolhydroklorid) Natriumklorid Mannitol (E421) DTPA (dietylentriaminpentaeddiksyre) Polysorbat 80 Natriumhydroksid (for ph-justering) Saltsyre (til ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Uåpnet hetteglass: 3 år Etter anbrudd: Infusjonsvæske, oppløsing: Av mikrobiologiske hensyn skal legemidlet infunderes eller fortynnes og infunderes umiddelbart etter åpning. Den kjemiske og fysikalske stabiliteten for ufortynnet eller fortynnet konsentrat (mellom 1 og 4 mg/ml) ved bruk er vist å være 24 timer ved 25ºC og 2 til 8ºC. Hvis infusjonsvæsken (ufortynnet eller fortynnet) ikke brukes med en gang, kan den oppbevares inntil 24 timer enten i kjøleskap (2ºC til 8ºC) eller ved romtemperatur (20ºC til 25ºC). 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2ºC - 8ºC). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen eller fortynning av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold) 10 ml sterilt konsentrat i hetteglass (type I-glass) med kork (belagt butylengummikork) og flipp-off - forsegling (aluminium). Pakningsstørrelse på ml sterilt konsentrat i hetteglass (type I-glass) med kork (belagt butylengummikork) og flipp-off - forsegling (aluminium). Pakningsstørrelse på 1. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Tilberedning skal gjøres av trenet personell i henhold til regler for god praksis, særlig med hensyn til aseptikk. Beregning av dosen: Den foreskrevne dosen til pasienten er gitt i mg/kg. Beregn den totale dosen som skal gis basert på den foreskrevne dosen. Det kan være nødvendig med mer enn ett hetteglass med YERVOY konsentrat for å kunne gi den totale dosen pasienten skal ha. 19

20 Hvert 10 ml hetteglass med YERVOY konsentrat gir 50 mg med ipilimumab og hvert 40 ml hetteglass gir 200 mg ipilimumab. Den totale ipilimumabdosen i mg = pasientens vekt i kg x foreskrevet dose i mg/kg. Volum av YERVOY konsentrat som skal til for å klargjøre dosen (ml) = totaldosen i mg, delt på 5 (styrken på YERVOY konsentrat er 5 mg/ml). Tilberedning av infusjonsvæsken: Sørg for aseptisk håndtering ved tilberedning av infusjonsvæsken. Infusjonsvæsken skal klargjøres i LAF-benk eller sikkerhetskabinett i henhold til vanlige forsiktighetsregler for sikker håndtering av intravenøse midler. YERVOY kan brukes ved intravenøs administrasjon enten: uten fortynning, etter overføring til en infusjonsbeholder ved hjelp av en hensiktsmessig steril sprøyte; eller etter fortynning til opptil 5 ganger det opprinnelig konsentratvolumet (opptil 4 deler med fortynningsmiddel til 1 del med konsentrat). Den endelige konsentrasjonen skal variere fra 1 til 4 mg/ml. For å fortynne YERVOY konsentrat, bruk enten: natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske eller 50 mg/ml (5 %) glukose injeksjonsvæske TRINN 1 La det passende antall hetteglass med YERVOY stå i romtemperatur i ca. 5 minutter. Inspiser YERVOY konsentrat for partikler og misfarging. YERVOY konsentrat er en klar til lett opaliserende, fargeløs til svakt gul væske som kan inneholde ubetydelige (få) småpartikler. Skal ikke brukes hvis det er unormalt mange partikler eller tegn på misfarging. Trekk opp påkrevet volum av YERVOY konsentrat med en passende steril sprøyte. TRINN 2 Overfør konsentratet til en steril, lufttom glassflaske eller infusjonspose (PVC eller ikke PVC). Hvis nødvendig, fortynn med påkrevet volum med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske eller 50 mg/ml (5%) glukose injeksjonsvæske. Bland infusjonsvæsken ved forsiktig manuell rotasjon. Administrering: YERVOY infusjonsvæske skal ikke administreres som en hurtig intravenøs injeksjon eller bolusinjeksjon. Administrer YERVOY infusjonsvæske intravenøst i løpet av en periode på 90 minutter. YERVOY infusjonsvæske skal ikke infunderes samtidig og i samme infusjonslinje som andre midler. Bruk en egen linje for infusjonen. Bruk et infusjonssett og et in-line, sterilt, ikke pyrogent filter med lav proteinbinding (porestørrelse på 0,2 μm til 1,2 μm). YERVOY infusjonsvæske er forlikelig med: PVC infusjonssett Polyetersulfon (0,2 μm til 1,2 μm) og nylon (0,2 μm) in-line filtre Skyll infusjonslinjen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske eller 50 mg/ml (5 %) glukose injeksjonsvæske etter avsluttet infusjon. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 20

21 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/11/698/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse:13 juli OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 21

22 VEDLEGG II A. TILVIRKER(E) AV BIOLOGISK AKTIVT (AKTIVE) VIRKESTOFF(ER) OG TILVIRKER(E) ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK. C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET 22

23 A. TILVIRKER(E) AV BIOLOGISK AKTIVT (AKTIVE) VIRKESTOFF(ER) OG TILVIRKER(E) ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE Navn og adresse til tilvirker(e) av biologisk aktivt virkestoff Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road East Syracuse, New York USA Navn og adresse til tilvirker(e) ansvarlig for batch release Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso IT Anagni (FR) Italia B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK Legemiddel underlagt begrenset forskrivning. (se Vedlegg I, Preparatomtale, pkt. 4.2.). C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter (PSUR) Innehaver av markedsføringstillatelsen skal sende inn periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter for dette legemidlet i samsvar med kravene i EURD-listen (European Union Reference Date list) som gjort rede for i Artikkel 107c(7) av direktiv 2001/83/EF og publisert på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontor (The European Medicines Agency). D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET Risikohåndteringsplan (RMP) Innehaver av markedsføringstillatelsen skal gjennomføre de nødvendige aktiviteter og intervensjoner vedrørende legemiddelovervåkning spesifisert i godkjent RMP presentert i Modul i markedsføringstillatelsen samt enhver godkjent påfølgende oppdatering av RMP. En oppdatert RMP skal sendes inn: på forespørsel fra Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency); når risikohåndteringssystemet er modifisert, spesielt som resultat av at det fremkommer ny informasjon som kan lede til en betydelig endring i nytte/risiko profilen eller som resultat av at en viktig milepel (legemiddelovervåkning eller risikominimering) er nådd. Hvis innsendelse av en PSUR og oppdateringen av en RMP faller på samme tidspunkt, kan de sendes inn samtidig. Andre risikominimeringsaktiviteter Innehaver av markedsføringstillatelsen skal forsikre seg om at alle leger som kan forventes å forskrive YERVOY er forsynt med følgende: FAQ (ofte stilte spørsmål) brosjyre for helsepersonell 23

24 Pasientinformasjonsbrosjyre inkludert Varslingskort Nøkkelelementer for FAQ-brosjyren (spørsmål og svar-format) for helsepersonell: Kort introduksjon til ipilimumab (indikasjon og hensikt med dette verktøyet). Liste med viktige immunrelaterte bivirkninger (irars) og deres symptomer, som beskrevet i pkt. 4.4 i Preparatomtalen: o Inflammasjon i gastrointestinaltraktus, slik som kolitt, som kan føre til tarmperforasjon o Inflammasjon i lever, slik som hepatitt, som kan føre til leversvikt o Inflammasjon i huden som kan føre til alvorlige hudreaksjoner (toksisk epidermal nekrolyse) o Inflammasjon i nervesystemet som kan føre til nevropati o Inflammasjon i det endokrine systemet, inkludert binyrene, hypofysen eller tyreoidea o Inflammasjon i øynene o Andre relaterte irars (f.eks. pneumonitt, glomerulonefritt, multi-organsvikt ) o Alvorlige infusjonsreaksjoner Informasjon om at ipilimumab kan forårsake alvorlige bivirkninger i mange deler av kroppen som kan føre til død og kreve tidlig intervensjon, som beskrevet i retningslinjene for håndtering av immunrelaterte bivirkninger i pkt. 4.4 i Preparatomtalen. Viktigheten av å vurdere leverfunksjonstester (LFT), TSH og tegn/symptomer på irars før hver behandling. Oppfølging av pasienter på grunn av sen oppstart (måneder etter behandling) av irars Påminnelse om å distribuere Pasientinformasjonsbrosjyren, og om å lære opp pasienter/omsorgspersoner om symptomer på irars og viktigheten av å rapportere dem til legen umiddelbart. Nøkkelelementer for Pasientinformasjonsbrosjyren og Varslingskortet Kort introduksjon til ipilimumabs indikasjon og hensikten med dette verktøyet. Informasjon om at ipilimumab kan forårsake alvorlige bivirkninger i mange deler av kroppen som kan føre til død og som må tas hånd om umiddelbart Oppfordring om å informere legen om alle medisinske omstendigheter før behandling. Beskrivelse av de viktigste symptomene på irars og viktigheten av å melde fra til behandlende lege umiddelbart dersom symptomer oppstår, vedvarer eller forverres. o Gastrointestinale: diaré, blodig avføring, magesmerter, kvalme eller brekninger o Lever: gulfarging av huden eller det hvite i øynene o Hud: utslett, blemmer og/eller hudavskalling, munnsår o o Øye: sløret syn, endret syn, øyesmerter Generelle: feber, hodepine, tretthetsfølelse, svimmelhet eller besvimelse, mørk urin, blødninger, kraftløshet, nummenhet i ben, armer eller ansikt, endret oppførsel, slik som redusert sexlyst, irritabilitet eller glemsomhet Viktigheten av ikke å forsøke egenbehandling av noen symptomer uten først å rådføre seg med sitt helsepersonell. Plassering, inkludert weblink for Pakningsvedlegget på EMAs hjemmeside Viktigheten av alltid å bære med seg det løse Varslingskortet i lommebokstørrelse for å vise det til alt annet helsepersonell enn forskriveren (for eks. legevaktpersonell). Kortet minner pasienten på nøkkelsymptomer som må rapporteres umiddelbart til lege/sykepleier. Det inneholder også påminnelser om å føre inn legens kontaktinformasjon og om å gjøre andre leger oppmerksomme på at pasienten behandles med ipilimumab. Innehaver av markedsføringstillatelsen må bli enig med Nasjonal legemiddelmyndighet om format og innholdt av materialet nevnt ovenfor før lansering av legemidlet i landet. 24

25 Forpliktelse til å utføre tiltak etter autorisasjon Innehaver av markedsføringstillatelsen skal fullføre følgende tiltak innen de angitte tidsrammer: Beskrivelse Innehaver av markedsføringstillatelsen skal gjennomføre en randomisert sammenlignende studie av 3 mg/kg versus 10 mg/kg for å evaluere effekt og sikkerhet ved avansert melanom med overlevelse som endepunkt, basert på protokoll avtalt med CHMP. Forfallsdato Endelig studierapport: 4Q

26 VEDLEGG III MERKING OG PAKNINGSVEDLEGG 26

27 A. MERKING 27

28 OPPLYSNINGER, SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE YTTERKARTONG 1. LEGEMIDLETS NAVN YERVOY 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning ipilimumab 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver ml konsentrat inneholder 5 mg ipilimumab. Hvert hetteglass inneholder 50 mg ipilimumab. Hvert hetteglass inneholder 200 mg ipilimumab. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Hjelpestoffer: Trishydroklorid, natriumklorid, mannitol (E421), DTPA, polysorbat 80, natriumhydroksid, saltsyre, vann til injeksjonsvæsker. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 50 mg/10 ml 200 mg/40 ml 1 hetteglass 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Til intravenøs bruk. Les pakningsvedlegget før bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER Kun til engangsbruk. 8. UTLØPSDATO Utløpsdato 28

29 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares i kjøleskap. Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park - Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Storbritannia 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/11/698/001 EU/1/11/698/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING Reseptpliktig legemiddel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Fritatt fra krav om blindeskrift. 29

30 OPPLYSNINGER, SOM SKAL ANGIS PÅ DEN INDRE EMBALLASJE HETTEGLASS 1. LEGEMIDLETS NAVN YERVOY 5 mg/ml sterilt konsentrat ipilimumab 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver ml konsentrat inneholder 5 mg ipilimumab. Hvert hetteglass inneholder 50 mg ipilimumab. Hvert hetteglass inneholder 200 mg ipilimumab. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Hjelpestoffer: Trishydroklorid, natriumklorid, mannitol (E421), DTPA, polysorbat 80, natriumhydroksid, saltsyre, vann til injeksjonsvæsker. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Sterilt konsentrat 50 mg/10 ml 200 mg/40 ml 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) i.v. bruk. Les pakningsvedlegget før bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER Kun til engangsbruk. 8. UTLØPSDATO EXP 30

31 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares i kjøleskap. Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park - Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Storbritannia 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/11/698/001 EU/1/11/698/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING Reseptpliktig legemiddel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Fritatt fra krav om blindeskrift. 31

32 B. PAKNINGSVEDLEGG 32

33 Pakningsvedlegg: Informasjon til brukeren YERVOY 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning ipilimumab Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning. Se avsnitt 4 for informasjon om hvordan du melder bivirkninger. Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege. Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva YERVOY er og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du bruker YERVOY 3. Hvordan du bruker YERVOY 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer YERVOY 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon 1. Hva YERVOY er og hva det brukes mot YERVOY inneholder den aktive substansen ipilimumab, et protein som hjelper immunsystemet ditt til å angripe og ødelegge kreftceller ved hjelp av dine immunceller. Ipilimumab brukes ved behandling av avansert melanom (en type hudkreft) hos voksne. 2. Hva du må vite før du bruker YERVOY Du skal ikke få YERVOY dersom du er allergisk overfor ipilimumab eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6 Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon ). Snakk med legen hvis du er usikker. Advarsler og forsiktighetsregler Rådfør deg med lege før du bruker YERVOY - betennelse i tarmene (kolitt) som kan forverres til blødninger og tarmperforasjon. Tegn og symptomer på kolitt kan inkludere diaré (vandig, løs eller bløt avføring), økning i antall avføringer, blod i avføringen eller mørkere avføring, smerte eller ømhet i mageregionen. - leverbetennelse (hepatitt) som kan føre til leversvikt. Tegn og symptomer på hepatitt kan inkludere gulfarging av øyne eller hud (gulsott), smerter på høyre side i mageregionen, tretthet. - hudbetennelse som kan føre til alvorlige hudreaksjoner (kjent som toksisk epidermal nekrolyse og legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)). Tegn og symptomer på alvorlige hudreaksjoner kan inkludere hudutslett med eller uten kløe, flassende hud, tørr hud, feber, utmattelse, hovent ansikt eller hovne lymfeknuter, økning i eosinofiler (en type hvite blodceller) og effekt på lever, nyrer og lunger. Vær oppmerksom på at reaksjonen som kalles DRESS kan utvikles flere uker eller måneder etter din siste dose. 33

34 - nervebetennelse som kan føre til lammelse. Symptomer på nerveproblemer kan inkludere muskelsvakhet, nummenhet eller kribling i hender og føtter, tap av bevissthet eller problemer med å våkne. - betennelse i hormonproduserende kjertler (spesielt i hypofyse-, binyre- og skjoldbruskkjertel) som kan påvirke hvordan disse kjertlene fungerer. Tegn og symptomer på at kjertlene dine ikke fungerer riktig kan inkludere hodepine, tåkesyn eller dobbeltsyn, tretthet, redusert sexlyst, endret oppførsel. - øyebetennelse. Tegn og symptomer kan inkludere røde øyne, øyesmerter, synsforandringer eller tåkesyn. Informer legen umiddelbart dersom du får noen av disse tegnene eller symptomene eller dersom de blir verre. Ikke prøv å behandle symptomene med andre legemidler. Legen din kan gi deg legemidler for å forhindre alvorligere komplikasjoner og redusere symptomene dine, holde tilbake den neste dosen av YERVOY eller stoppe behandlingen med YERVOY helt. Vær oppmerksom på at disse tegnene og symptomene noen ganger kan være forsinket, og kan utvikle seg uker eller måneder etter din siste dose. Legen vil sjekke din generelle helse før behandlingen. Det vil også bli tatt blodprøver under behandlingen. Sjekk med lege eller sykepleier før du får YERVOY dersom du har en autoimmun sykdom (en tilstand hvor kroppen angriper sine egne celler); dersom du har, eller har hatt kronisk virusinfeksjon i leveren, inkludert hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV); dersom du har infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV-infeksjon) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Hvis du tidligere har opplevd en alvorlig hudreaksjon under en tidligere kreftbehandling. Barn YERVOY bør ikke brukes hos barn under 18 år inntil mer informasjon er tilgjengelig. Andre legemidler og YERVOY Før du blir gitt YERVOY, snakk med legen din dersom du tar andre legemidler som nedsetter immunforsvaret ditt, slik som kortikosteroider. Disse legemidlene kan påvirke effekten av YERVOY. Legen din kan imidlertid gi deg kortikosteroider under behandling med YERVOY for å redusere bivirkninger som du kan få med YERVOY. dersom du tar blodfortynnende legemidler (antikoagulanter). Disse legemidlene kan øke sannsynligheten for blødninger i magen eller tarmene, som er en bivirkning av YERVOY. Rådfør deg også med lege dersom du bruker eller nylig har brukt andre legemidler. Ikke ta noen andre legemidler under behandlingen uten å rådføre deg med lege først. Basert på tidlige data er det ikke anbefalt å bruke kombinasjonen YERVOY (ipilimumab) og Zelboraf (vemurafenib, et annet legemiddel for behandling av melanom) pga. økt levertoksisitet. Graviditet og amming Rådfør deg med lege dersom du er gravid, dersom du planlegger å bli gravid eller dersom du ammer. Du må ikke bruke YERVOY hvis du er gravid med mindre legen anbefaler det spesielt. Effekten av YERVOY hos gravide kvinner er ikke kjent, men det er mulig at den aktive substansen, ipilimumab, kan skade en ufødt baby. Du må bruke sikker prevensjon mens du blir behandlet med YERVOY, hvis du er en kvinne som kan bli gravid. Dersom du blir gravid mens du bruker YERVOY, må du fortelle det til legen. 34

35 Det er ikke kjent om ipilimumab går over i morsmelk. Betydelig eksponering for ipilimumab hos spedbarnet gjennom morsmelk er imidlertid ikke forventet, og det forventes ingen effekter hos det diende spedbarnet. Spør legen din om du kan amme under eller etter behandling med YERVOY. Kjøring og bruk av maskiner Ikke kjør eller bruk maskiner etter at du har fått YERVOY med mindre du er sikker på at du føler deg vel. Å føle seg trett eller svak er en svært vanlig bivirkning av YERVOY. Dette kan påvirke din evne til å kjøre eller bruke maskiner. YERVOY innholder natrium Fortell det til legen din dersom du står på en diett med lavt natriuminnhold (saltfattig diett), før du får behandling med YERVOY. YERVOY inneholder 2,3 mg natrium pr. ml konsentrat. 3. Hvordan du bruker YERVOY Hvordan YERVOY gis Du vil få YERVOY på sykehus eller klinikk under tilsyn av en erfaren lege. Du vil få det som en infusjon (drypp) i en vene (intravenøst) i løpet av en periode på 90 minutter. Mengden YERVOY du vil få, vil bli beregnet på bakgrunn av din kroppsvekt. Avhengig av din dose, vil noe eller alt innholdet i YERVOY hetteglasset bli fortynnet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske eller 50 mg/ml (5 %) glukose injeksjonsvæske før bruk. Det kan være nødvendig med mer enn ett hetteglass med YERVOY for å oppnå dosen som kreves. Hvor mye YERVOY som gis Den anbefalte dosen er 3 mg ipilimumab pr. kg kroppsvekt. Du vil bli behandlet med YERVOY en gang hver 3. uke, med til sammen 4 doser. Det kan oppstå nye skader eller vekst av eksisterende skader i huden, noe som kan forventes når du blir behandlet med YERVOY. Legen din vil fortsette å gi deg totalt 4 doser av YERVOY, avhengig av hvordan du tolererer behandlingen. Dersom du går glipp av en dose med YERVOY Det er svært viktig for deg at du møter opp til alle avtalene for å få YERVOY. Hvis du går glipp av en avtale, spør legen om når du kan få neste dose. Dersom du avbryter behandling med YERVOY Ved å avbryte behandlingen, kan effekten av medisinen stoppe. Ikke avbryt behandlingen med YERVOY uten at du har diskutert det med legen. Spør lege dersom du har ytterligere spørsmål om din behandling eller bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Legen vil diskutere disse med deg og forklare risiko og fordeler med behandlingen. Vær oppmerksom på viktige symptomer på betennelse YERVOY virker på immunsystem ditt og kan forårsake betennelse i deler av kroppen din. Betennelse kan forårsake alvorlig skade på kroppen din og enkelte betennelsestilstander kan være livstruende. Følgende bivirkninger er rapportert i kliniske studier: 35

36 Svært vanlige (kan påvirke flere enn 1 av 10 personer) tap av appetitt diaré, oppkast eller kvalme utslett, kløe føle seg trett eller svak, reaksjon på injeksjonsstedet, feber Informer legen umiddelbart dersom du får noen av disse bivirkningene. Ikke prøv å behandle symptomene med andre medisiner. Vanlige (kan påvirke inntil 1 av 10 personer) svulstsmerte for lav funksjon i skjoldbruskkjertelen, som kan føre til tretthet eller vektøkning, for lav funksjon i hypofysekjertelen uttørking forvirring nerveskade (som gir smerte, svakhet og kramper), svimmelhet, hodepine uklart syn, øyesmerte lavt blodtrykk, midlertidig ansikts- og halsrødme, følelse av intens varme med svetting og rask puls kortpustethet, hoste blødning i mage eller tarm, betennelse i tarmene (kolitt), forstoppelse, halsbrann, magesmerte unormal leverfunksjon betennelse i den indre overflaten av et spesielt organ betennelse og rødhet i huden, flekkvis fargeforandring i huden (vitiligo), elveblest (kløende, ujevnt utslett), hårtap eller hårtynning, overdreven svetting om natten, tørr hud smerte i muskler og ledd, muskelspasmer skjelving, mangel på energi, hevelse, smerter influensalignende sykdom vekttap Informer legen umiddelbart dersom du får noen av disse bivirkningene. Ikke prøv å behandle symptomene med andre medisiner. Mindre vanlige (kan påvirke inntil 1 av 100 personer) alvorlig bakterieinfeksjon i blodet (sepsis, septisk sjokk), betennelse rundt hjernen eller ryggmargen, betennelse i magen og tarmene, betennelse i tarmveggen (som fører til feber, oppkast og magesmerte), urinveisinfeksjon, infeksjon i luftveiene en gruppe symptomer som skyldes kreft i kroppen, slik som høyt blodnivå av kalsium og kolesterol og lavt blodnivå av sukker (paraneoplastisk syndrom) allergisk reaksjon for lav funksjon i binyrekjertlene, for høy funksjon i skjoldbruskkjertelen, som kan føre til rask puls, svetting og vekttap, defekt i kjertlene som produserer kjønnshormoner redusert funksjon i binyrekjertlene forårsaket av lav aktivitet i hypotalamus (del av hjernen) en gruppe metabolske komplikasjoner som forekommer etter kreftbehandling, karakterisert av høyt blodnivå av kalium og fosfat og lavt blodnivå av kalsium (tumorlyse-syndrom) forandringer i mental helse, depresjon, redusert sexlyst alvorlig og mulig livstruende betennelse i nervene som fører til smerte, svakhet eller lammelse i armer og ben (Guillain-Barré syndrom), besvimelse, betennelse i nervene i hjernen, opphoping av væske i hjernen, vanskeligheter med å koordinere bevegelser (ataksi), skjelving, kort ufrivillig muskelsammentrekking, talevansker betennelse i øyet, som kan føre til rødhet eller smerte, blødning i øyet, betennelse i den fargede delen av øyet, redusert syn, følelse av å ha fremmedlegeme i øynene, hovne rennende øyne, hevelse i øyet, betennelse i øyelokkene uregelmessige eller unormale hjerteslag betennelse i blodårene, sykdom i blodårene, redusert blodtilførsel til armer og ben, lavt blodtrykk når man reiser seg svært vanskelig for å puste, væskeopphoping i lungene, lungebetennelse, høysnue 36

37 tarmperforasjon, betennelse i hinnen i tarmveggen, betennelse i tynntarmen, betennelse i tarmen eller bukspyttkjertelen, magesår, betennelse i spiserøret, blokkering av tarmene leversvikt, leverbetennelse, forstørret lever, gulfarging av hud eller øyne (gulsott) alvorlig og mulig livstruende flassing av huden (toksisk epidermal nekrolyse) betennelse i musklene, som fører til smerte eller stivhet i hofte eller skulder, smertefulle ledd betennelse i skjoldbruskkjertelen, nyrene, eller sentralnervesystemet multi-organ betennelse betennelse i skjelettmuskulatur muskelsvakhet svikt i nyrefunksjon, nyresykdom bortfall av menstruasjon svikt i flere organer, reaksjoner forbundet med infusjon av legemidlet hårfargeforandring Informer legen umiddelbart dersom du får noen av disse bivirkningene. Ikke prøv å behandle symptomene med andre medisiner. Sjeldne (kan påvirke inntil 1 av 1000 personer) betennelsesykdom i blodårene (mest vanlig i hodearteriene) betennelse i anus og rektalveggen (preget av blodig avføring og en hyppig avføringstrang) hudsykdom karakterisert av tørre røde merker dekt av skjell (psoriasis) betennelse og rødhet i huden (erythema multiforme) en type alvorlig hudreaksjon karakterisert av utslett sammen med ett eller flere av følgende kjennetegn: feber, hovent ansikt eller hovne lymfeknuter, økning av eosinofiler (en type hvite blodceller), effekt på lever, nyrer eller lunger (en reaksjon kalt DRESS). Informer legen umiddelbart dersom du får noen av disse bivirkningene. Ikke prøv å behandle symptomene med andre medisiner. Svært sjeldne (kan påvirke inntil 1 av personer): Alvorlig, potensiell livstruende allergisk reaksjon Informer legen umiddelbart dersom du får noen av disse bivirkningene. Ikke prøv å behandle symptomene med andre medisiner. I tillegg er følgende mindre vanlige (kan påvirke inntil 1 av 100 personer) bivirkninger rapportert hos pasienter som fikk andre doser med YERVOY i kliniske studier: tre symptomer sammen (meningisme): stiv nakke, lysømfintlighet, hodepine og influensalignende ubehag betennelse i hjertemuskelen, svekket hjertemuskel, væskeansamling rundt hjertet betennelse i leveren eller bukspyttkjertelen, knuter med inflammatoriske celler i ulike organer i kroppen infeksjon i magen smertefulle hudskader på armer og ben og i ansikt (erythema nodosum) overaktiv hypofyse redusert funksjon i biskjoldbruskkjertelen betennelse i øyet, betennelse i øyemuskulatur nedsatt hørsel dårlig blodsirkulasjon som gir numne eller bleke tær og fingre ødeleggelse av vevet i hender og føtter som fører til rødhet, hevelse og blemmer Informer legen umiddelbart dersom du får noen av disse bivirkningene. Ikke prøv å behandle symptomene med andre medisiner. Forandring i prøveresultater YERVOY kan forårsake forandringer i resultatene av prøver som legen utfører. Disse inkluderer: 37

38 en variasjon i antall røde blodceller (som frakter oksygen), hvite blodceller (som er viktige i bekjempelsen av infeksjoner) eller blodplater (celler som hjelper blodet til å koagulere) en unormal variasjon av hormoner og leverenzymnivåer i blodet unormal leverfunksjonstest unormalt nivå av kalsium, natrium, fosfat eller kalium i blodet blod eller proteiner i urinen unormalt høy ph i blodet og andre kroppsvev nyrene er ikke i stand til å fjerne syrer fra blodet på normalt vis tilstedeværelse av antistoff mot noen av dine egne celler i blodet Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Melding av bivirkninger Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer YERVOY Oppbevares utilgjengelig for barn. Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og etiketten på hetteglasset etter EXP. Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. Oppbevares i kjøleskap (2ºC - 8ºC). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Ikke spar på rester av infusjonsløsningen til senere bruk. Ubrukt medisin eller avfall bør kastes i henhold til lokale regler. 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon Sammensetning av YERVOY Virkestoff er ipilimumab Hver ml av sterilt konsentrat inneholder 5 mg ipilimumab. Hvert hetteglass inneholder enten 50 mg eller 200 mg med ipilimumab. Andre innholdsstoffer er trishydroklorid, natriumklorid (se avsnitt 2 YERVOY inneholder sodium ), mannitol (E421), DTPA (dietylentriaminpentaeddiksyre), polysorbat 80, natriumhydroksid, saltsyre, vann til injeksjonsvæsker. Hvordan YERVOY ser ut og innholdet i pakningen YERVOY konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, er klar til lett opaliserende, fargeløs til svakt gul og kan inneholde ubetydelige (få) småpartikler. Er tilgjengelig i pakninger på 1 hetteglass med 10 ml eller 1 hetteglass med 40 ml. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 38

39 Innehaver av markedsføringstillatelsen Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Storbritannia Tilvirker Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso Anagni (FR) Italia For ytterligere informasjon om dette legemidlet bes henvendelser rettet til den lokale representant for innehaveren av markedsføringstillatelsen: Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: Lietuva Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: България Luxembourg/Luxemburg Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: Tél/Tel: Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: Magyarország Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel.: Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0) Eesti Norge Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tel: Tlf: Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0) Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +385(1) Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: România Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 40 (0)

40 Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: (1 800) Ísland Vistor hf. Sími: Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: Κύπρος BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: Latvija United Kingdom Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: Tel: + 44 (0800) Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) Påfølgende informasjon er bare beregnet på helsepersonell: Tilberedning skal gjøres av trenet personell i henhold til regler for god praksis, særlig med hensyn til aseptikk. Beregning av dosen: Den foreskrevne dose for pasienten er gitt i mg/kg. Beregn den totale dosen som skal gis basert på den foreskrevne dosen. Det kan være nødvendig med mer enn ett hetteglass med YERVOY konsentrat for å få den totale dosen pasienten skal ha. Hvert 10 ml hetteglass med YERVOY konsentrat gir 50 mg med ipilimumab og hvert 40 ml hetteglass gir 200 mg ipilimumab. Den totale ipilimumabdosen i mg = pasientens vekt i kg x forskrevet dose i mg/kg. Volum av YERVOY konsentrat som skal til for å klargjøre dosen (ml) = totaldosen i mg, delt på 5 (styrken på YERVOY konsentrat er 5 mg/ml). Tilberedning av infusjonsvæsken: Sørg for aseptisk håndtering ved tilberedning av infusjonsvæsken. Infusjonsvæsken skal klargjøres i LAF-benk eller sikkerhetskabinett under vanlige forsiktighetsregler for sikker håndtering av intravenøse midler. YERVOY kan brukes ved intravenøs administrasjon enten: uten fortynning, etter overføring til en infusjonsbeholder ved hjelp av en hensiktsmessig steril sprøyte, eller etter fortynning til opptil 5 ganger det opprinnelige konsentratvolumet (opptil 4 deler med fortynningsmiddel til 1 del med konsentrat). Den endelige konsentrasjonen skal variere fra 1 til 4 mg/ml. For å fortynne YERVOY konsentrat, bruk enten: natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske eller 40

41 50 mg/ml (5 %) glukose injeksjonsvæske TRINN 1 La det passende antall hetteglass med YERVOY stå i romtemperatur i omtrent 5 minutter. Inspiser YERVOY konsentrat for partikler og misfarging. YERVOY konsentrat er en klar til lett opaliserende, fargeløs til svakt gul væske som kan inneholde ubetydelige (få) småpartikler. Skal ikke brukes hvis det er unormalt mange partikler eller tegn på misfarging. Trekk opp det nødvendige volum av YERVOY konsentrat med en passende steril sprøyte. TRINN 2 Overfør konsentratet til en steril, lufttom glassflaske eller infusjonspose (PVC eller ikke PVC). Hvis nødvendig, fortynn med påkrevet volum med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske eller 50 mg/ml (5 %) glukose injeksjonsvæske. Bland infusjonsvæsken ved forsiktig manuell rotasjon. Administrering: YERVOY infusjonsvæske skal ikke administreres som en rask intravenøs injeksjon eller bolusinjeksjon. Administrer YERVOY infusjonsvæske intravenøst i løpet av en periode på 90 minutter. YERVOY infusjonsvæske skal ikke infunderes samtidig og i samme infusjonslinje som andre midler. Bruk en egen linje for infusjonen. Bruk et infusjonssett og et in-line, sterilt, ikke pyrogent filter med lav proteinbinding (porestørrelse på 0,2 μm til 1,2 μm). YERVOY infusjonsvæske er forlikelig med: PVC infusjonssett Polyetersulfon (0,2 μm til 1,2 μm) og nylon (0,2 μm) in-line filtere Skyll linjen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske eller 50 mg/ml (5 %) glukose injeksjonsvæske etter avsluttet infusjon. Oppbevaringsbetingelser og holdbarhet Uåpnet hetteglass YERVOY skal oppbevares i kjøleskap (2ºC til 8ºC). Hetteglassene skal oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. YERVOY skal ikke fryses. Bruk ikke YERVOY etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken etter EXP. Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. YERVOY infusjonsvæske Av mikrobiologiske hensyn skal legemidlet infunderes eller fortynnes og infunderes umiddelbart etter åpning. Kjemisk og fysikalsk stabilitet for ufortynnet eller fortynnet konsentrat (mellom 1 og 4 mg/ml) ved bruk er vist å være 24 timer ved romtemperatur (20ºC til 25ºC) eller i kjøleskap (2ºC til 8ºC). Hvis infusjonsvæsken (ufortynnet eller fortynnet) ikke brukes med en gang, kan den oppbevares inntil 24 timer enten i kjøleskap (2ºC til 8ºC) eller ved romtemperatur (20ºC til 25ºC). Andre oppbevaringstider og betingelser ved bruk er brukerens ansvar. Avfall: Ubrukt infusjonsvæske skal ikke oppbevares til senere bruk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale retningslinjer. 41

42 VEDLEGG IV VITENSKAPELIGE KONKLUSJONER OG GRUNNLAG FOR ENDRING I VILKÅRENE FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN 42

43 Vitenskapelige konklusjoner Basert på evalueringsrapporten fra PRAC- vedrørende den periodiske sikkehetsoppdateringsrapporten (PSUR) for ipilimumab har CHMP kommet frem til følgende konklusjoner: En kummulativ oversikt over toksisk epidermal nekrolyse (TEN) fra kliniske studier og etter markedsføring av ipilimumab har resultert i totalt 8 tilfeller, inkludert fatale tilfeller. Et fatalt tilfelle ble antatt å være relatert til sekvensiell terapi med nivolumab og ipilimumab. På grunnlag av de tilgjengelige data har derfor PRAC vedtatt at endringer i produktinformasjonen er berettiget til å inkludere en ny advarsel mot å sette en pasient på ipilimumab dersom pasienten tidliger har opplevd en alvorlig hudreaksjon i forbindelse med tidligere immunstimulerende kreftterapi. I tillegg, under rapporteringsperioden, ble det identifisert 4 tilfeller av legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS). Denne bivirkningen og en korresponderende advarsel bør derfor være inkludert i produktinformasjonen. PRAC har derfor, i lys av tilgjengelige data med hensyn til ipilimumab, ansett at endringene i produktinformasjonen var berettiget. CHMP samtykker til de vitenskapelige konklusjoner fra PRAC. Grunnlag for å anbefale endring i vilkårene for markedsføringstillatelsen Basert på de vitenskapelige konklusjonene for ipilimumab mener CHMP at nytte-/risikoforholdet av legemidler som inneholder virkestoffet/virkestoffene ipilimumab er positivt, under forutsetning av de foreslåtte endringene i produktinformasjonen. CHMP anbefaler å endre vilkårene for markedsføringstillatelsen. 43

44 44