Docetaxel Strides 40 mg/ ml konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Docetaxel Strides 40 mg/ ml konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hvert hetteglass med Docetaxel Strides-konsentrat inneholder 40 mg/ ml docetaksel (vannfri). Konsentratet er rekonstituert med fortynningsvæske for å oppnå en ferdigblandet løsning med en konsentrasjon på 10 mg/ml docetaksel (vannfri). Hjelpestoff: Hvert hetteglass med fortynningsvæske inneholder 13 % (w/w) vannfri etanol i vann for injeksjon. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning. Konsentratet er en klar fargeløs til blek gul viskøs løsning. Væsken er en fargeløs løsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Brystkreft Docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid er indisert ved adjuvant behandling av pasienter med: operabel lymfeknute-positiv brystkreft. operabel lymfeknute-negativ brystkreft For pasienter med operabel lymfeknute-negativ brystkreft, bør adjuvant behandling begrenses til pasienter berettiget til å motta kjemoterapi i henhold til internasjonalt etablerte kriterier for primær behandling av tidlig brystkreft (se pkt. 5.1). Docetaksel i kombinasjon med doksorubicin er indisert for behandling av pasienter med lokal fremskreden eller metastaserende brystkreft som ikke tidligere har fått kjemoterapi for denne tilstanden. Monoterapi med docetaksel er indisert for behandling av pasienter med lokal fremskreden eller metastaserende brystkreft når kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet

2 antracykliner eller et alkylerende middel. Docetaksel i kombinasjon med trastuzumab er indisert for behandling av pasienter med metastaserende brystkreft, der tumorcellene øker forekomsten av HER2 og som tidligere ikke har fått kjemoterapi for metastaserende sykdom. Docetaksel i kombinasjon med kapecitabin er indisert for behandling av pasienter med lokal fremskreden eller metastaserende brystkreft etter svikt av cytotoksisk kjemoterapi. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner. Ikke-småcellet lungekreft Docetaksel er indisert for behandling av pasienter med lokal fremskreden eller metastaserende ikkesmåcellet lungekreft etter svikt av tidligere kjemoterapi. Docetaksel i kombinasjon med cisplatin er indisert for behandling av pasienter med ikke-operabel, lokal fremskreden eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft hos pasienter som tidligere ikke har fått kjemoterapi for denne tilstanden. Prostatakreft Docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av pasienter med hormonrefraktær metastaserende prostatakreft. Adenokarsinom i ventrikkel Docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for behandling av pasienter med metastaserende adenokarsinom i ventrikkel, inkludert adenokarsinom i spiserøret, som ikke har fått kjemoterapi for metastaserende sykdom. Kreft i hode og hals Docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for induksjonsbehandling av pasienter med lokal fremskreden plateepitelkarsinom i hode og nakke. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Bruken av docetaksel bør begrenses til avdelinger som er spesialisert på administrering av cytostatika, og det skal kun administreres under tilsyn av en kvalifisert lege i bruk av kjemoterapi (se pkt. 6.6). Anbefalt dose For brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, magekreft og hode og nakkekreft, kan premedisinering med en oral kortikosteroid som deksametason 16 mg per dag (f.eks. 8 mg daglig) i 3 dager med start 1 dag før docetaksel, med mindre det er kontraindisert, brukes (se pkt. 4.4). Profylaktisk G-CSF kan benyttes for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet.

3 For prostatakreft, gitt samtidig bruk av prednison eller prednisolon, er anbefalt premedisinering oral deksametason 8 mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaksel-infusjon (se pkt. 4.4). Docetaksel administreres som en én-times infusjon hver tredje uke. Brystkreft I adjuvant behandling av operabel lymfeknute-positiv og lymfeknute-negativ brystkreft, er anbefalt dose med docetaksel 75 mg/m² gitt én time etter doksorubicin 50 mg/m² og cyklofosfamid 500 mg/m² hver 3. uke i 6 sykluser (TAC) (se også Dosejustering under behandling). For behandling av pasienter med lokal fremskreden eller metastaserende brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m² i monoterapi. I første-linje-behandling blir docetaksel 75 mg/m² gitt i kombinasjon med doksorubicin (50 mg/m²). I kombinasjon med trastuzumab er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m² hver tredje uke, med trastuzumab gitt ukentlig. I den pivotale studien ble den første docetaksxel-infusjonen startet dagen etter første dose av trastuzumab. De påfølgende docetaksel-dosene ble gitt umiddelbart etter ferdigstillelse av trastuzumab-infusjonen, dersom foregående dose med trastuzumab ble godt tolerert. For dose og administrering av trastuzumab, se preparatomtale for trastuzumab. I kombinasjon med kapecitabin er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m² hver tredje uke, kombinert med kapecitabin 1250 mg/m² to ganger daglig (innen 30 minutter etter et måltid) i 2 uker etterfulgt av 1 ukes hvileperiode. For beregning av kapecitabin-dosering i henhold til kroppsoverflaten, se preparatomtale for kapecitabin. Ikke-småcellet lungekreft I kjemoterapi er anbefalt dosering for pasienter behandlet for ikke-småcellet lungekreft, docetaksel 75 mg/m² umiddelbart etterfulgt av cisplatin 75 mg/m² fordelt på minutter. Anbefalt dosering for behandling etter svikt av tidligere platina-basert kjemoterapi er 75 mg/m² som monoterapi. Prostatakreft Den anbefalte dosen med docetaksel er 75 mg/m². Prednison eller prednisolon 5 mg peroralt to ganger daglig blir administrert kontinuerlig (se pkt. 5.1). Adenokarsinom i ventrikkel Den anbefalte dosen med docetaksel er 75 mg/m² som en 1-times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m², som en 1 til 3-timers infusjon (begge kun på dag 1), etterfulgt av 5-fluorouracil 750 mg/m² per dag, gitt som en 24-timers kontinuerlig infusjon i 5 dager, med start på slutten av cisplatin-infusjonen. Behandlingen gjentas hver tredje uke. Pasientene må premedisineres med antiemetika og passende hydrering for administrering av cisplatin. Profylaktisk G--CSF bør brukes til å redusere risikoen for hematologisk toksisitet (se også Dosejustering under behandling). Kreft i hodeog hals

4 Pasientene må premedisineres med antiemetika og passende hydrering (før og etter administrering av cisplatin). Profylaktisk G-CSF kan benyttes for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet. Alle pasienter på docetakselbehandling på TAX 323 og TAX 324-studier fikk antibiotikaprofylakse. Induksjonskjemoterapi etterfulgt av strålebehandling (TAX 323) For induksjonsbehandling av inoperabel lokalt fremskreden plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) er anbefalt dose med docetaksel 75 mg/m² som en 1-times infusjon etterfulgt av cisplatin 75 mg/m² over 1 time, på dag én, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 750 mg/m² per dag i fem dager. Dette behandlingsregimet administreres hver 3. uke i 4 sykluser. Etter kjemoterapi skal pasienter motta stråleterapi. Induksjonskjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX 324) For induksjonsbehandling av pasienter med lokal fremskreden (teknisk inoperabel, lav sannsynlighet for kirurgisk kur og tar sikte på organbevaring) plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) er den anbefalte dosen av docetaksel 75 mg/m² som en 1-times intravenøs infusjon på dag 1, etterfulgt av cisplatin 100 mg/m² gitt som en 30 minutter til 3-timers infusjon, etterfulgt av 5-fluorouracil 1000 mg/m²/dag som en kontinuerlig infusjon fra dag 1 til dag 4. Dette behandlingsregimet administreres hver 3. uke i 3 sykluser. Etter kjemoterapi skal pasienter motta kjemostråleterapi. For dosemodifikasjoner på cisplatin og 5-fluorouracil, se korresponderende preparatomtale. Dosejusteringer under behandling Generelle Docetaksel bør gis når antall nøytrofile granulocytter er 1500 celler/mm3. Hos pasienter som opplevde enten febril nøytropeni, nøytrofiltall < 500 celler/mm3 i mer enn én uke, alvorlige eller kumulative hudreaksjoner eller alvorlig perifer nevropati under behandling med docetaksel, bør docetaksel-dosen reduseres fra 100 mg/m² til 75 mg/m² og/eller 75 til 60 mg/m². Hvis pasienten fortsetter å oppleve disse reaksjonene ved 60 mg/m² bør behandlingen seponeres. Adjuvant behandling for brystkreft Primær G-CSF profylakse bør vurderes hos pasienter som får docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC) i adjuvant behandling for brystkreft. Pasienter som opplever febril nøytropeni og/eller nøytropeni-infeksjon bør få redusert dosen med docetaksel til 60 mg/m² i alle påfølgende sykluser (se pkt. 4.4 og 4.8). Hos pasienter som opplever stomatitt grad 3 eller 4 skal dosen reduseres til 60 mg/m². I kombinasjon med cisplatin For pasienter som er dosert i utgangspunktet på docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og hvor nadir av trombocytter ved forrige behandling var < celler/mm3, eller hos pasienter som opplever febril nøytropeni, eller hos pasienter med alvorlig ikke-hematologisk toksisitet, bør docetaksel-dosen i påfølgende sykluser reduseres til 65 mg/m². For dosejusteringer av cisplatin, se korresponderende preparatomtale.

5 I kombinasjon med kapecitabin For dosemodifikasjoner av kapecitabin, se preparatomtalen for kapecitabin. For pasienter som utvikler den første opptreden av en grad 2-toksisitet, som vedvarer på tidspunktet for neste behandling med docetaksel/kapecitabin, skal behandlingen utsettes inntil toksisiteten er nede i grad 0-1, og gjenopptas ved 100 % av den opprinnelige dosen. For pasienter som utvikler andre opptreden av en grad 2 toksisitet, eller første opptreden av en grad 3 toksisitet, når som helst under behandlingssyklusen, skal behandlingen utsettes inntil toksisiteten er nede i 0-1, og gjenopptas med docetaksel 55 mg/m². For eventuelle senere opptredener av toksisitet, eller grad 4 toksisitet, skal dosen med docetaksel avbrytes. For dosemodifikasjoner av trastuzumab, se preparatomtale for trastuzumab. I kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil Hvis en episode av febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller nøytropeni-infeksjon oppstår til tross for bruk av G-CSF bør docetaksel-dosen reduseres fra 75 til 60 mg/m². Dersom påfølgende episoder med komplisert nøytropeni oppstår bør docetaksel-dosen reduseres fra 60 til 45 mg/m². Ved trombocytopeni grad 4 bør docetaksel-dosen reduseres fra 75 til 60 mg/m². Pasienter bør ikke behandles med påfølgende sykluser med docetaksel til de nøytrofile er økt til > 1500 celler/mm3 og blodplater gjenopprettet til et nivå > celler/mm3. Behandlingen avsluttes dersom disse bivirkningene vedvarer. (Se pkt. 4.4). Anbefalt dosemodifikasjoner for toksisiteter hos pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU): Toksisitet Dosejustering Diaré grad 3 Første episode: reduser 5-FU med 20 %. Andre episode: deretter reduses docetaksel-dosen med 20 %. Diaré grad 4 Første episode: reduser docetaksel og 5-FU med 20 %. Andre episode: avslutt behandlingen. Stomatitt/mukositt grad 3 Første episode: reduser 5-FU med 20 %. Andre episode: avslutt behandling med 5-FU i alle påfølgende sykluser. Tredje episode: reduser docetaksel-dosen med 20 %. Stomatitt/mukositt grad 4 Første episode: avslutt behandling med 5-FU i alle påfølgende sykluser. Andre episode: reduser docetaksel-dosen med 20 %. For dosejusteringer på cisplatin og 5-fluorouracil, se korresponderende preparatomtale. I de pivotale SCCHN-studiene hos pasienter som opplevde komplisert nøytropeni (inkludert langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner) ble det anbefalt å bruke G-CSF for å gi profylaktisk dekning (for eksempel dag 6-15) i alle påfølgende sykluser. Spesielle populasjoner: Pasienter med nedsatt leverfunksjon

6 Basert på farmakokinetiske data med docetaksel 100 mg/m² som monoterapi hos pasienter som har både forhøyede transaminaser (ALAT og/eller ASAT) større enn 1,5 ganger øvre grense for normalområdet (ULN) og alkalisk fosfatase større enn 2,5 ganger øvre referanseverdi, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m² (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos pasienter med serum bilirubin > ULN og/eller ALAT og ASAT > 3,5 ganger øvre referanseverdi assosiert med alkalisk fosfatase > 6 ganger øvre referanseverdi, anbefales ikke dosereduksjon, og docetaksel bør ikke brukes med mindre det er strengt indisert. I kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil for behandling av pasienter med adenokarsinom i ventrikkel, ekskluderte den pivotale kliniske studien pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 ULN, og bilirubin > 1 x ULN; hos disse pasienter anbefales ikke dosereduksjoner og docetaksel bør ikke brukes med mindre det er strengt indisert. Ingen data er tilgjengelig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon behandlet med docetaksel i kombinasjon i de andre indikasjonene. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av docetaksel i nasofaryngeal karsinom hos barn i alderen 1 måned til under 18 år er ennå ikke etablert. Det er ingen relevant bruk av docetaksel i den pediatriske populasjonen i indikasjonene brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, prostatakreft, karsinom i ventrikkel og kreft i hode, og hals, ikke inkludert type II og III lavt differensiert nasofaryngeal karsinom. Eldre Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse, er det ingen spesielle instruksjoner for bruk hos eldre. I kombinasjon med kapecitabin, for pasienter over 60 år, anbefales en reduksjon i startdose av kapecitabin til 75 % (se preparatomtale for kapecitabin). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller ett eller flere av hjelpestoffene. Docetaksel skal ikke brukes hos pasienter med grunnlinje nøytrofile granulocytter på < 1500 celler/mm3. Docetaksel skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon da det ikke er data tilgjengelig (se pkt. 4.2 og 4.4). Kontraindikasjoner for andre legemidler gjelder også, kombinert med docetaksel. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler For bryst og ikke-småcellet lungekreft kan premedisinering med et oralt kortikosteroid som deksametason 16 mg per dag (f.eks. 8 mg to ganger daglig) i 3 dager med start 1. dag før administrering av docetaksel, med mindre det er kontraindisert, redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av væskeretensjon samt alvorlighetsgraden av overfølsomhetsreaksjoner. For prostatakreft, er premedisineringen oral deksametason 8 mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaksel-infusjon (se pkt. 4.2).

7 Hematologi Nøytropeni er den vanligste bivirkningen av docetaksel. Nadir for antall nøytrofile inntreffer etter en mediantid på 7 dager, men dette intervallet kan være kortere i sterkt pre-behandlede pasienter. Hyppig overvåking av blodtelling bør gjennomføres på alle pasienter som får docetaksel. Ny behandlingskur kan gis når antall nøytrofile igjen er på et nivå 1500 celler/mm3 (se pkt. 4.2). Ved alvorlig nøytropeni (< 500 celler/mm3 i syv dager eller mer) i løpet av en behandling med docetaksel, anbefales en dosereduksjon i kommende behandlinger eller bruk av egnede symptomatiske tiltak (se pkt. 4.2). Hos pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (TCF), oppstod febril nøytropeni og nøytropene infeksjoner i færre tilfeller når pasienter fikk profylaktisk G-CSF. Pasienter som behandles med TCF bør få profylaktisk G-CSF for å redusere risikoen for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller nøytropeni-infeksjon). Pasienter som får TCF bør overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8). Hos pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med doxorubicin og cyklofosfamid (TAC), oppstod febril nøytropeni og/eller nøytopeni-infeksjon i færre tilfeller når pasienter fikk primær profylaktisk G-CSF. Primær profylaktisk G-CSF bør vurderes hos pasienter som får adjuvant behandling med TAC for brystkreft for å redusere risikoen for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller nøytropeni-infeksjon). Pasienter som får TAC bør overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8). Overfølsomhetsreaksjoner Pasienter bør observeres nøye for overfølsomhetsreaksjoner spesielt under første og andre infusjon. Overfølsomhetsreaksjoner kan oppstå innen få minutter etter start av infusjon av docetaksel, og dermed bør behandling for hypotensjon og bronkospasme være tilgjengelig. Hvis hypersensitivitetsreaksjoner forekommer, er det ikke nødvendig å avbryte behandlingen ved milde reaksjoner som rødme eller lokale hudreaksjoner. Derimot vil alvorlige reaksjoner som alvorlig hypotensjon, bronkospasme eller generalisert utslett/erytem kreve umiddelbar seponering av docetakselbehandlingen, samt igangsetting av adekvate behandlingstiltak. Pasienter som har utviklet alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, må ikke gis ny behandlingssyklus med docetaksel. Hudreaksjoner Lokalisert huderytem på ekstremitetene (håndflater og fotsåler) med ødem etterfulgt av hudavskalling er observert. Alvorlige symptomer som utslett, etterfulgt av hudavskalling som fører til avbrudd eller seponering av behandling med docetaksel ble rapportert (se pkt. 4.2). Væskeretensjon Pasienter med alvorlig væskeretensjon som plural effusjon, perikardeffusjon og ascites bør overvåkes nøye. Pasienter med nedsatt leverfunksjon

8 Hos pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m² som monoterapi som har serumtransaminasenivåer (ALAT og/eller ASAT) større enn 1,5 ganger øvre normalverdi og samtidig serum alkalisk fosfatasenivåer høyere enn 2,5 ganger øvre referanseverdi, er det en høyere risiko for utvikling av alvorlige bivirkninger som giftig dødsfall, inkludert sepsis og gastrointestinale blødninger som kan være dødelig, febril nøytropeni, infeksjoner, trombocytopeni, stomatitt og asteni. Derfor er anbefalt dose med docetaksel hos pasienter med forhøyede leverfunksjonstester (LFT) 75 mg/m² og LFT bør måles ved grunnlinje og før hver syklus (se pkt. 4.2). For pasienter med serum bilirubin > ULN og/eller ALAT og ASAT > 3,5 ganger ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 6 ganger ULN-verdi, anbefales ikke dosereduksjon, og docetaksel bør ikke brukes med mindre det er strengt indisert. I kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil for behandling av pasienter med adenokarsinom i ventrikkel, ekskluderte den pivotale kliniske studien pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 ULN, og bilirubin > 1 x ULN, og dosereduksjoner kan ikke anbefales, og docetaksel bør ikke brukes med mindre det er strengt indisert. Ingen data er tilgjengelig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon behandlet med docetaksel i kombinasjon i de andre indikasjonene. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det er ingen tilgjengelige data av pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon behandlet med docetaksel. Nervesystemet Utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet krever en reduksjon av dose (se pkt. 4.2). Hjertetoksisitet Hjertesvikt har vært observert hos pasienter som får docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, spesielt etterfulgt av antracyklin (doksorubicin eller epirubicin)- som inneholder kjemoterapi. Dette kan være moderat til alvorlig og er assosiert med døden (se pkt. 4.8). Når pasienter er kandidater for behandling med docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, bør de gjennomgå hjertevurdering. Hjertefunksjonen bør videre overvåkes under behandlingen (for eksempel hver tredje måned) for å identifisere pasienter som kan utvikle hjerteproblemer. For mer detaljer, se preparatomtale for trastuzumab. Annet Prevensjon må tas av både menn og kvinner under og for menn minst 6 måneder etter avsluttet behandling. Ekstra forsiktighetsregler for bruk i adjuvant behandling av brystkreft Komplisert nøytropeni For pasienter som opplever komplisert nøytropeni (langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller

9 infeksjoner), bør G-CSF og dosereduksjon vurderes (se pkt. 4.2). Gastrointenstinale reaksjoner Symptomer som tidlige magesmerter og ømhet, feber, diaré, med eller uten nøytropeni, kan være tidlige tegn på alvorlig gastrointestinal toksisitet og bør evalueres og behandles umiddelbart. Hjertesvikt Pasienter bør overvåkes for symptomer på hjertesvikt under og etter behandling. Leukemi Hos pasienter som behandles med docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC), krever risikoen for forsinket myelodysplasi eller myelogen leukemi hematologisk oppfølging. Pasienter med 4+ lymfeknuter Nytte/risiko-forholdet for TAC hos pasienter med 4+ lymfeknuter var ikke fullt definert ved den foreløpige analysen (se pkt. 5.1). Eldre Det finnes ingen data tilgjengelig for pasienter > 70 år på bruk av docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid. Av de 333 pasientene behandlet med docetaksel hver tredje uke i en prostatakreftstudie var 209 pasienter 65 år eller eldre og 68 pasienter var eldre enn 75 år. Av pasienter behandlet med docetaksel hver tredje uke, var insidensen av behandlingsrelaterte neglebivirkninger 10 % høyere hos pasienter 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter. Insidensen av behandlingsrelatert feber, diaré, anoreksi og perifert ødem var 10 % høyere hos pasienter som var 75 år eller eldre sammenlignet med pasienter yngre enn 65 år.. Blant de 300 (221 pasienter i fase III av studien og 79 pasienter i fase II) var 74 pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5--fluorouracil i magekreftstudien 65 år eller eldre og 4 pasienter var 75 år eller eldre. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var høyere hos eldre enn hos yngre pasienter. Forekomsten av følgende bivirkninger (alle grader): sløvhet, stomatitt, nøytropen infeksjon forekom 10 % høyere hos pasienter som var 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter. Eldre pasienter behandlet med TCF skal overvåkes nøye. Dette legemidlet inneholder små mengder etanol (alkohol), mindre enn 100 mg per dose. Dette legemidlet inneholder 13 % etanol (alkohol), dvs. opp til 152,1 mg per dose, tilsvarende 3 ml øl, 1,3 ml vin per dose.

10 Skadelig for alkoholikere. Skal tas hensyn til hos gravide eller ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon In vitro studier har vist at metabolismen av docetaksel kan endres ved samtidig administrering av forbindelser som induserer, hemmer eller er metabolisert av (og dermed kan hemme enzymdyktigheten) cytokrom P450-3A som for eksempel ciclosporin, terfenadin, ketokonazol, erytromycin og troleandomycin. Som et resultat bør det utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med disse legemidlene som samtidig behandling siden det er et potensial for en betydelig interaksjon. Docetaksel er sterkt proteinbundet (> 95 %). Enda den mulige in vivo interaksjon av docetaksel med samtidig administrerte medikamenter ikke er undersøkt formelt, påvirket ikke in vitro interaksjoner med tett proteinbundet agenter som erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoksazol og natrium-valproat proteinbindingen av docetaksel. I tillegg påvirket ikke deksametason proteinbinding av docetaksel. Docetaksel påvirket ikke binding av digitoksin. Farmakokinetikken av docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket av samtidig administrasjon. Begrensede data fra en enkelt ukontrollert studie tyder på en interaksjon mellom docetaksel og karboplatin. Når den ble kombinert med docetaksel var clearance av karboplatin ca. 50 % høyere enn verdier tidligere rapportert for karboplatin monoterapi. Farmakokinetikken av docetaksel i nærvær av prednison ble undersøkt hos pasienter med metastaserende prostatakreft. docetaksel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er en kjent induktor av dette enzymet. Ingen signifikant effekt av prednison på docetaksels farmakokinetikk ble observert. Docetaksel bør administreres med forsiktighet hos pasienter som samtidig får potente CYP3A4- hemmere (f.eks. proteasehemmere som ritonavir, azolantifungisider som ketokonazol eller itrakonazol). En legemiddelinteraksjonsstudie utført hos pasienter som får ketokonazol og docetaksel viste at clearance av docetaksel ble redusert til det halve av ketokonazol, sannsynligvis fordi metabolismen av docetaksel involverer CYP3A4 som en stor (enkel) metabolismevei. Redusert toleranse av docetaksel kan forekomme, selv ved lavere doser. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Prevensjon hos menn og kvinner Prevensjon må tas av både mannlige og kvinnelige pasienter under og inntil 6 måneder etter avsluttet behandling med docetaksel (se pkt. 4.4). Hvis pasienten blir gravid under behandling med Docetaxel Strides må den potensielle faren for fosteret bli forklart. Graviditet Det er utilstrekkelig informasjon om bruk av docetaksel hos gravide kvinner. Docetaksel mistenkes å forårsake alvorlige misdannelser ved bruk under graviditet. Dyrestudier har vist effekter på

11 reproduksjon (se pkt. 5.3). Docetaxel Strides bør ikke brukes under graviditet, med mindre den kliniske tilstanden til moren krever behandling med docetaksel. Amming: Det er ikke kjent om docetaksel utskilles i morsmelk. På grunn av fare for alvorlige bivirkninger på det diende barnet bør derfor amming avbrytes mens behandling med docetaksel pågår. Fertilitet I prekliniske studier har docetaksel gentoksiske effekter og kan endre mannlig fertilitet (se pkt. 5.3). Relevansen for mennesker er ukjent. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier på effektene på evnen til å kjøre bil og bruk maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger som vurderes som mulige eller sannsynlige, relatert til behandling med docetaksel er hentet fra følgende pasientmateriale: 1312 og 121 pasienter som fikk henholdsvis 100 mg/m² og 75 mg/m² av docetaksel som monoterapi. 258 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin. 406 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin. 92 pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med trastuzumab. 255 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med kapecitabin. 332 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon (klinisk viktige behandlingsrelaterte bivirkninger presenteres) pasienter (744 og 532 i henholdsvis TAX 316 og GEICAM 9805) som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (kliniske viktige behandlingsrelaterte bivirkninger presenteres). 300 pasienter med adenokarsinom i ventrikkel (221 pasienter i fase III av studien og 79 pasienter i fase II) som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil (kliniske viktige behandlingsrelaterte bivirkninger presenteres). 174 og 251 pasienter med kreft i hode og hals som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (kliniske viktige behandlingsrelaterte bivirkninger presenteres). Disse reaksjonene ble beskrevet med NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART-vilkår og MedDRA-vilkår. Frekvenser er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1 000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1 000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

12 De hyppigst rapporterte bivirkningene av docetaksel alene er: nøytropeni (som var reversibel og ikke kumulativ; median dag til nadir var 7 dager og median varighet av alvorlig nøytropeni (< 500 celler/mm3) var 7 dager), anemi, alopesi, kvalme, brekninger, stomatitt, diaré og asteni. Alvorlighetsgraden av bivirkningene av docetaksel kan økes når docetaksel gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. For kombinasjon med trastuzumab vises bivirkninger (alle grader) rapportert hos 10 %. Det var en økt forekomst av alvorlige bivirkninger (40 % mot 31 %) og grad 4 AES (34 % mot 23 %) i trastuzumab-kombinasjonen sammenlignet med docetaksel monoterapi. For kombinasjon med kapecitabin, blir de mest hyppige behandlingsrelaterte bivirkningene ( 5 %) rapportert i en fase III-studie med brystkreftpasienter med feilende antracyklinbehandling presentert (se preparatomtale for kapecitabin). Følgende bivirkninger er ofte observert med docetaksel: Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhetsreaksjoner har generelt oppstått i løpet av få minutter etter start av infusjon av docetaksel og var vanligvis milde til moderate. De hyppigst rapporterte symptomene var rødme, utslett med eller uten kløe, tetthet i brystet, ryggsmerter, dyspné og feber eller frysninger. Alvorlige reaksjoner var preget av hypotensjon og/eller bronkospasme eller generalisert utslett/erytem (se pkt. 4.4). Nevrologiske sykdommer Utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet krever en reduksjon av dose (se pkt. 4.2 og 4.4). Milde til moderate nevrosensoriske symptomer er karakterisert av parestesier, dysestesi eller smerte, inkludert brenning. Nevromotorhendelser er hovedsakelig preget av svakhet. Hud- og underhudssykdommer Reversible hudreaksjoner har vært observert og ble generelt ansett som milde til moderate. Reaksjonene var preget av et utslett inkludert lokaliserte utbrudd hovedsakelig på føtter og hender (inkludert alvorlig hånd og fot-syndrom), men også på armer, ansikt eller thorax, og ofte forbundet med kløe. Utbrudd oppstår vanligvis innen en uke etter docetaksel-infusjon. Mindre hyppige, alvorlige symptomer som utslett, etterfulgt av hudavskalling som fører til avbrudd eller seponering av behandling med docetaksel ble rapportert (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige negllidelser er karakterisert ved hypo-eller hyperpigmentering og noen ganger smerte og onykolyse. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Reaksjoner på infusjonsstedet var generelt milde og bestod av hyperpigmentering, inflammasjon, rødhet eller tørrhet i huden, flebitt eller bloduttredelse og hevelse i venen. Væskeretensjon inkluderer hendelser som perifert ødem og sjeldnere plural effusjon, perikar effusjon, ascites og vektøkning. Perifert ødem starter vanligvis i nedre ekstremiteter og kan bli generalisert med

13 en vektøkning på 3 kg eller mer. Væskeretensjon er kumulativ i forekomst og alvorlighetsgrad (se pkt. 4.4). Docetaksel 100 mg/m² enkeltdose MedDRA-database for organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger Mindre vanlige bivirkninger Infeksjoner (G3/4: 5,7 %; inkludert sepsis og pneumoni, dødelig hos 1,7 %) Nøytropeni (G4: 76,4 %) Anemi (G3/4: 8,9 %); Febril nøytropeni Overfølsomhet (G3/4: 5,3 %) Anoreksi Perifer sensorisk nevropati (G3: 4,1 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 4 %); Dysgeusi (alvorlig: 0,07 %) Infeksjon assosiert med G4 nøytropeni (G3/4: 4,6 %) Trombocytopeni (G4: 0,2 %) Hjertesykdommer Arytmi (G3/4: 0,7 %) Hjertesvikt Karsykdommer Hypotensjon; Hypertensjon; Blødninger Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointenstinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Dyspné (alvorlig: 2,7 %) Stomatitt (G3/4: 5,3 %); Diaré (G3/4: 4 %); Kvalme (G3/4: 4 %); Oppkast (G3/4: 3 %) Alopecia; Hudreaksjon (G3/4: 5,9 %); Negltilstander (alvorlig: 2,6 %) Myalgi (alvorlig: 1,4 %) Artralgi Forstoppelse (alvorlig: 0,2 %); Magesmerter (alvorlig: 1 %); Gastrointenstinale blødning (alvorlig: 0,3 %) Øsofagitt (alvorlig: 0,4 %) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons-stedet Væskeretensjon (alvorlig: 6,5 %); Asteni (alvorlig: 11,2 %); Smerte Infusjonsstedet på administrasjonsstedet; Ikke-kardiale brystsmerter (alvorlig: 0,4 %) Undersøkelser G3/4 Bilirubin økt i blodet (< 5 %); G3/4 Alkalisk fosfatase økt (< 4 %), G3/4 ASAT økt (< 3 %), G3/4 ALAT økt (< 2 %) Sykdommer i blod og lymfatiske organer

14 Sjeldne: blødninger assosiert med trombocytopeni grad 3/4. Nevrologiske sykdommer Data fra pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m² som monoterapi viser at nevrotoksiske symptomer var reversible hos 35,3 % av pasientene. Reaksjonene reverserte spontant innen 3 måneder. Hud- og underhudssykdommer Svært sjeldne: ett tilfelle av ikke-reversibel alopecia ved slutten av studien. 73 % av hudreaksjonene var reversible innen 21 dager. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Median kumulativ dose til avbrutt behandling var mer enn 1000 mg/m² og median tid til reversering av væskeretensjon var 16,4 uker (variasjonsbredde 0-42 uker). Moderat og alvorlig væskeretensjon inntrådte senere hos pasienter som fikk premedikasjon (median kumulativ dose: 818,9 mg/m²)sammenlignet med pasienter som ikke fikk premedikasjon (median kumulativ dose: 489,7 mg/m²). Tidlig inntreden av væskeretensjon er imidlertid rapportert hos enkelte pasienter. Docetaksel 75 mg/m² enkeltdose MedDRA-database for organklassesystem Svært vanlige bivirkninger Infeksiøse og parasittære sykdommer Infeksjoner (G3/4: 5 %) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Nøytropeni (G4: 54,2 %) Anemi (G3/4: 10,8 %) Trombocytopeni (G4: 1,7 %) Vanlige bivirkninger Febril nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (ikke alvorlig) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi Nevrologiske sykdommer Perifer sensorisk nevropati (G3/4: 0,8 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 2,5 %) Hjertesykdommer Arytmi (ikke alvorlig) Karsykdommer Hypotensjon Gastrointestinale sykdommer Kvalme (G3/4: 3,3 %) Stomatitt (G3/4: 1,7 %) Oppkast (G3/4: 0,8 %) Diaré (G3/4: 1,7 %) Forstoppelse Hud- og underhudssykdommer Alopecia; Hudreaksjon (G3/4: 0,8 %) Negllidelser (alvorlig: 0,8 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Myalgi Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Asteni (alvorlig: 12,4 %); Væskeretensjon (alvorlig: 0,8 %); Smerte Undersøkelser G3/4 Bilirubin økt i blodet (< 2 %) Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin MedDRA-database for organklassesystem Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger Mindre vanlige bivirkninger

15 Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Infeksjon (G3/4: 7,8 %) Nøytropeni (G4: 91,7 %) Anemi (G3/4: 9,4 %) Febril nøytropeni, trombocytopeni (G4: 0,8 %) Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (G3/4: 1,2 %) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi Nevrologiske sykdommer Perifer sensorisk nevropati (G3: 0,4 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 0,4 %) Hjertesykdommer Hjertesvikt; Arytmi (ikke alvorlig) Karsykdommer Hypotensjon Gastrointenstinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons-stedet Undersøkelser Kvalme (G3/4: 5 %); Stomatitt (G3/4: 7,8 %) Diaré (G3/4: 6,2 %) Oppkast (G3/4: 5 % ); Forstoppelse Alopecia; Negllidelser (alvorlig: 0,4 %); Hudreaksjon (ikke alvorlig) Asteni (alvorlig: 8,1 %); Væskeretensjon (alvorlig: 1,2 %); Smerte Myalgi G3/4 Blod økt bilirubin (< 2,5 %); G3/4 alkalisk fosfase økt i blodet (< 2,5 %) G3/4 ASAT økt (< 1 %); G3/4 ALAT økt (< 1 %); Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin MedDRA-database for organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger Mindre vanlige bivirkninger Infeksjon (G3/4: 5,7 %) Febril nøytropeni Nøytropeni (G4: 51,5 %) Anemi (G3/4: 6,9 %) Trombocytopeni (G4: 0,5 %) Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (G3/4: 2,5 %) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi Nevrologiske sykdommer Perifer sensorisk nevropati (G3: 3,7 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 2 %)

16 Hjertesykdommer Arytmi (G3/4: 0,7 %) Hjertesvikt Karsykdommer Hypotensjon (G3/4: 0,7 %) Kvalme (G3/4: 9,6 %); Gastrointenstinale sykdommer Oppkast (G3/4: 7,6 %); Diaré (G3/4: 6,4 %); Stomatitt (G3/4: 2 %) Hud- og underhuds-sykdommer Alopecia; Negllidelser (alvorlig: 0,7 %) Hudreaksjon (G3/4: 0,2 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Myalgi (alvorlig: 0,5 %) Asteni (alvorlig: 9,9 %); Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons-stedet Væskeretensjon (alvorlig: 0,7 %) Feber (G3/4: 1,2 %) Infusjonsstedet på administrasjonsstedet; Smerte Undersøkelser G3/4 Økt bilirubin (2,1 %); G3/4 økt ALAT (1,3 %) G3/4 Økt ASAT (0,5 %); G3/4 økt alkalisk fosfase (0,3 %) Docetaksel 100 mg/m² i kombinasjon med trastuzumab MedDRA-database for organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige bivirkninger Nøytropeni (G3/4: 32 %), febril nøytropeni (inkluderer nøytropeni forbundet med feber og antibiotika) eller nøytropen sepsis Anoreksi Psykiatriske lidelser Søvnløshet Nevrologiske sykdommer Parestesi, hodepine, smaksforstyrrelser, hypoestesi Øyesykdommer Økt tåreflom, konjunktivitt Vanlige bivirkninger Hjertesykdommer Hjertesvikt Karsykdommer Lymfeødem Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Neseblødning, faryngolaryngeale smerter, nasofaryngitt, dyspné, hoste, rhinoré Gastrointestinale sykdommer Kvalme, diaré, brekninger, forstoppelse, stomatitt, dyspepsi, abdominal smerte Hud- og underhudssykdommer Alopecia, erytem, utslett, negllidelser Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Vektøkning Myalgi, artralgi, smerter i ekstremitetene, beinsmerte, ryggsmerter Asteni, ødemer perifert, feber, tretthet, slimhinnebetennelse, smerte, influensalignende sykdom, brystsmerter, frysninger Apati Hjertesykdommer Symptomatisk hjertesvikt ble rapportert hos 2,2 % av pasientene som fikk docetaksel i kombinasjon med trastuzumab sammenlignet med 0 % av pasientene som fikk docetaksel alene. I kombinasjonsarmen (docetaksel og trastuzumab) hadde 64 % gjennomgått et antracyklinholdig regime

17 som adjuvant kjemoterapi, mot 55 % av pasientene som kun fikk docetaksel. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige: Hematologisk toksisitet var økt hos pasienter som fikk trastuzumab og docetaksel, sammenlignet med docetaksel alene (32 % nøytropeni grad 3/4 mot 22 %, ved hjelp av NCI-CTCkriteriene). Merk at dette sannsynligvis er et underestimat siden docetaksel alene i en dose på 100 mg/m² er kjent for å gi nøytropeni hos 97 % av pasientene, 76 % grad 4, basert på nadir blodverdier. Insidensen av febril nøytropeni/nøytropen sepsis var også økt hos pasienter behandlet med herceptin pluss docetaksel (23 % mot 17 % for pasienter behandlet med docetaksel alene). Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med kapecitabin MedDRA-database for organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger Oral candidiasis (G3/4: < 1 %) Nøytropeni (G3/4: 63 %) Anemi (G3/4: 10 %) Trombocytopeni (G3/4: 3 %) Anoreksi (G3/4: 1 %); Redusert appetitt Dehydrering (G3/4: 2 %) Nevrologiske sykdommer Dysgeusi (G3/4: < 1 %) Parestesi (G3/4: < 1 %) Svimmelhet, Hodepine (G3/4: < 1 %); Perifer nøytropeni Øyesykdommer Økt tårevæskeutskillelse Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Faryngolaryngeal smerte (G3/4: 2 %) Dyspné (G3/4: 1 %) Hoste (G3/4: < 1 %) Neseblødning (G3/4: < 1 %) Gastrointestinale sykdommer Stomatitt (G3/4: 18 %) Diaré (G3/4: 14 %) Kvalme (G3/4: 6 %) Oppkast (G3/4: 4 %) Forstoppelse (G3/4: 1 %) Magesmerter (G3/4: 2 %); Dyspepsi Hud- og underhudssykdommer Hånd og fotsyndrom (G3/4: 24 %) Alopecia (G3/4: 6 %) Negllidelser (G3/4: 2 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Myalgi (G3/4: 2 %) Øvre magesmerte, munntørrhet Dermatitt, erytematøst utslett (G3/4: < 1 %) Misfarging i neglene, onykolyse (G3/4: 1 %) Smerter i ekstremitetene (G3/4: < 1 %) Ryggsmerte (G3/4: 1 %) Artralgi (G3/4: 1 %) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Asteni (G3/4: 3 %) Feber (G3/4: 1 %) Tretthet/svakhet (G3/4: 5 %) Perifert ødem (G3/4: 1 %) Apati, smerte Undersøkelser Vektnedgang, G3/4 Bilirubin økt i blodet (< 9 %) Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med prednison eller prednisolon MedDRA-database for organklassesystem Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger Infeksiøse og parasittære sykdommer Infeksjon (G3/4: 3,3 %) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Nøytropeni (G3/4: 32 %) Anemi (G3/4: 4,9 %)

18 Trombocytopeni (G3/4: 0,6 %); Febril nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (G3/4: 0,6 %) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi (G3/4: 0,6 %) Nevrologiske sykdommer Perifer sensorisk nevropati (G3/4: 1,2 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 0 %) Dysgeusi (G3/4: 0 %) Øyesykdommer Økt tårevæskeutskillelse (G3/4: 0,6 %) Hjertesykdommer Nedsatt venstre ventrikkelfunksjon (G3/4: 0,3 %) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Neseblødning (G3/4: 0 %) Dyspné (G3/4: 0,6 %) Hoste (G3/4: 0 %) Gastrointestinale sykdommer Kvalme (G3/4: 2,4 %) Diaré (G3/4: 1,2 %) Stomatitt/faryngitt (G3/4: 0,9 %) Oppkast (G3/4: 1,2 %) Hud- og underhudssykdommer Alopecia; Utslett med hudavflassing (G3/4: 0,3 %) Negllidelser (ikke alvorlig) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Tretthet (G3/4: 3,9 %); Væskeretensjon (alvorlig: 0,6 %) Artralgi (G3/4: 0,3 %) Myalgi (G3/4: 0,3 %) Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter med lymfepositiv (TAX 316) og lymfe-negativ (GEICAM 9805) brystkreft - samlede data MedDRA-database for organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer sykdommer Svært vanlige bivirkninger Infeksjon (G3/4: 2,4 %); Nøytropen infeksjon (G3/4: 2,7 %) Anemi (G3/4: 3 %); Nøytropeni (G3/4: 59,2 %) Trombocytopeni (G3/4: 1,6 %) Febril nøytropeni (G3/4: NA) Vanlige bivirkninger Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (G3/4: 0,6 %) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi (G3/4: 1,5 %) Mindre vanlige bivirkninger

19 Nevrologiske sykdommer Dysgeusi (G3/4: 0,6 %); Perifer sensorisk nevropati (G3/4: <0,1 %) Perifere motoriske nevropati (G3/4: 0 %) Besvimelse (G3/4: 0 %); Nevrotoksisitet (G3/4: 0 %); Søvnighet (G3/4: 0 %) Øyesykdommer Konjunktivitt (G3/4: <0,1 %) Økt tårevæskeutskillelse (G3/4: <0,1 %) Hjertesykdommer Arytmi (G3/4: 0,2 %) Karsykdommer Hetetokter (G3/4: 0,5 %) Hypotensjon (G3/4: 0 %) Flebitt (G3/4: 0 %) Lymfeødem (G3/4: 0 %) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointenstinale sykdommer Kvalme (G3/4:5,0 %); Stomatitt (G3/4:6,0 %) Oppkast (G3/4: 4,2 %) Diaré (G3/4: 3,4 %) Forstoppelse (G3/4:0,5 %) Hoste (G3/4: 0 %) Magesmerter (G3/4: 0,4 %) Hudog og skjelett Alopecia (G3/4: <0,1 %); Hudsykdom (G3/4: 0,6 %) Negllidelser (G3/4: 0,4 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Myalgi (G3/4: 0,7 %); Artralgi (G3/4: 0,2 %) Amenoré (G3/4: NA) Asteni (G3/4: 10,0 %); Feber (G3/4: NA); Perifert ødem (G3/4: 0,2 %) Undersøkelser Vektøkning (G3/4: 0 %) Vektnedgang (G3/4: 0,2 %) Nevrologiske sykdommer Under oppfølging var perifer sensorisk nevropati fremdeles vedvarende hos 12 av 83 pasienter som hadde perifer sensorisk nevropati ved avslutning av kjemoterapi. Hjertesykdommer Hjertesvikt (CHF) har blitt rapportert hos 18 av 1276 pasienter i løpet av oppfølgingsperioden. I studien med lymfeknutepositive (TAX316) døde én pasient i hver behandlingsgruppe på grunn av hjertesvikt. Hud- og underhudssykdommer

20 Alopecia ble observert fortløpende under oppfølging hos 25 pasienter av 736 pasienter med alopecia på slutten av kjemoterapi. Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Under oppfølging var amenoré fortsatt vedvarende hos 140 av 251 pasienter med amenoré ved avslutningen av kjemoterapi. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Under oppfølging var perifert ødem fortsatt vedvarende hos 18 av 112 pasienter med perifert ødem ved avslutningen av kjemoterapi i TAX 316, mens lymfeødem ble observert hos 4 av de 5 pasientene med lymfeødem ved avslutning av kjemoterapi i studien GEICAM Akutt leukemi / Myelodysplastisk syndrom Ved en median oppfølgingstid på 77 måneder forekom akutt leukemi hos 1 av 532 (0,2 %) pasienter som fikk docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid i GEICAM 9805-studien. Ingen tilfeller er rapportert hos pasienter som fikk fluorouracil, doksorubicin og cyklofosfamid. Ingen pasienter ble diagnostisert med myelodysplastisk syndrom i disse behandlingsgruppene. Tabellen under viser at forekomsten av nøytropeni grad 4, febril nøytropeni og nøytropen infeksjon ble redusert hos pasienter som fikk primærprofylakse med G-CSF etter at det ble gjort obligatorisk i TACarmen - GEICAM-studie. Nøytropene komplikasjoner hos pasienter som fikk TAC med eller uten primærprofylakse med G-CSF (GEICAM 9805) Uten primærprofylakse med G-CSF (n = 111) (%) Nøytropeni (grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1) Febril nøytropeni 28 (25,2) 23 (5,5) Nøytropen-infeksjon 14 (12,6) 21 (5,0) Nøytropeninfeksjon 2 (1,8) 5 (1,2) n Uten primærprofylakse med G-CSF (n = 421) (%) n (grad 3-4) Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil for adenokarsinom i ventrikkelen MedDRA-database for organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige bivirkninger Nøytropen-infeksjon; Infeksjon (G3/4: 11,7 %) Anemi (G3/4: 20,9 %) Nøytropeni (G3/4:83,2 %) Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %); Vanlige bivirkninger

21 Febril nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (G3/4: 1,7 %) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi (G3/4: 11,7 %) Nevrologiske sykdommer Perifer sensorisk nevropati (G3/4: 8,7 %) Svimmelhet (G3/4: 2,3 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 1,3 %) Øyesykdommer Økt tårevæskeutskillelse (G3/4: 0 %) Sykdommer i øre og labyrint Nedsatt hørsel (G3/4: 0 %) Hjertesykdommer Arytmi (G3/4: 1,0 %) Gastrointestinale sykdommer Diaré (G3/4: 19,7 %) Kvalme (G3/4: 16 %) Stomatitt (G3/4: 23,7 %) Oppkast (G3/4: 14,3 %) Forstoppelse (G3/4: 1,0 %) Magesmerter (G3/4: 1,0 %); Øsofagitt/dysfasi/odynop hagia (G3/4: 0,7 %) Hud- og underhudssykdommer Alopecia (G3/4: 4,0 %) Utslett pruritus (G3/4: 0,7 %) Negllidelser (G3/4: 0,7 %) Hudflassing (G3/4: 0 %) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Apati (G3/4: 19,0 %) Feber (G3/4: 2,3 %); Væskeretensjon (alvorlig/livstruende: 1 %) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Febril nøytropeni og nøytropene infeksjoner oppstod hos henholdsvis 17,2 % og 13,5 % av pasientene, uavhengig om G-CSF ble gitt. G-CSF ble brukt som sekundær profylakse hos 19,3 % av pasientene (10,7 % av syklusene). Febril nøytropeni og nøytropene infeksjoner oppstod hos henholdsvis 12,1 % og 3, 4 % av pasientene når pasientene fikk profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % og 12,9 % av pasientene uten profylaktisk G-CSF (se pkt. 4.2). Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil ved kreft i hode og hals Induksjonskjemoterapi etterfulgt av strålebehandling (TAX 323) MedDRA-database for organklassesystem Svært vanlige bivirkninger Infeksiøse og parasittære sykdommer Infeksjon (G3/4: 6,3 %); Nøytropeninfeksjon Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Nøytropeni (G3/4: 76,3 %) Anemi (G3/4:9,2 %) Trombocytopeni (G3/4: 5,2 %) Vanlige bivirkninger Kreftsmerte (G3/4: 0,6 %) Febril nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (ikke alvorlig) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Anoreksi (G3/4: 0,6 %) Dysgeusi/parosmi; Perifer sensorisk nevropati (G3/4:0,6 %) Svimmelhet Øyesykdommer Økt tårevæskeutskillelse, konjunktivitt Sykdommer i øre og labyrint Nedsatt hørsel Mindre vanlige bivirkninger Hjertesykdommer Myokardiskemi (G3/4:1,7 %) Arytmi (G3/4: 0,6 %) Karsykdommer Venøs sykdom (G3/4: 0,6 %) Gastrointestinale sykdommer Kvalme (G3/4:0,6 %) Stomatitt (G3/4: 4,0 %) Diaré (G3/4: 2,9 %) Oppkast (G3/4:0,6 %) Forstoppelse, øsofagitt/dysfasi/odynofagi (G3/4: 0,6 %), magesmerter, dyspepsi, gastrointestinal blødning (G3/4: 0,6 %) Hud- og underhuds- sykdommer Alopecia (G3/4: 10,9 %) Kløende utslett, tørr hud, hudflassing (G3/4: 0,6 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på Letargi (G3/4: 3,4 %) Myalgi (G3/4: 0,6 %)

22 administrasjonsstedet Pyreksi (G3/4: 0,6 %); Væskeretensjon, ødem Undersøkelser Vektøkning Induksjonskjemoterapi etterfulgt av strålebehandling (TAX 324) MedDRA-database for organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger Infeksjon (G3/4: 3,6 %) Nøytropen-infeksjon Nøytropeni (G3/4: 83,5 %) Anemi (G3/4: 12,4 %) Trombocytopeni (G3/4: 4,0 %); Febril nøytropeni Anoreksi (G3/4:12,0 %) Nevrologiske sykdommer Dysgeusi/parosmi (G3/4: 0,4 %) Perifer sensorisk nevropati (G3/4: 1,2 %) Kreftsmerte (G3/4: 1,2 %) Svimmelhet (G3/4: 2,0 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 0,4 %) Mindre vanlige bivirkninger Overfølsomhet Øyesykdommer Økt tårevæskeutskillelse Konjunktivitt Sykdommer i øre og labyrint Nedsatt hørsel (G3/4: 1,2 %) Hjertesykdommer Arytmi (G3/4: 2,0 %) Iskemisk hjerteinfarkt Karsykdommer Venøs sykdom Gastrointestinale sykdommer Kvalme (G3/4: 13,9 %) Stomatitt (G3/4: 20,7 %) Dyspepsi (G3/4: 0,8 %) Magesmerter (G3/4: 1,2 %) Gastrointenstinal blødning (G3/4: 0,4 %) Oppkast (G3/4: 8,4 %) Diaré (G3/4: 6,8 %); Forstoppelse, øsofagitt/dysfasi/odynofagi (G3/4: 12,0 %) Forstoppelse (G3/4: 0,4 %) Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Alopecia (G3/4: 4,0 %), kløende utslett Tørr hud, avskalling Apati (G3/4: 4,0 %) Feber (G3/4: 3,6 %) Væskeretensjon (G3/4: 1,2 %) Ødem (G3/4: 1,2 %) Myalgi (G3/4: 0,4 %) Undersøkelser Vektnedgang Vektøkning Etter markedsføring Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Svært sjeldne tilfeller av akutt myelogen leukemi og myelodysplastisk syndrom har blitt rapportert i forbindelse med docetaksel når de brukes i kombinasjon med annen kjemoterapi og/eller strålebehandling.