80 mg/8 ml hetteglass Hvert 8 ml hetteglass med konsentrat inneholder 1,84 ml vannfri etanol (1452 mg).

Transkript

1 1 LEGEMIDLETS NAVN Docetaxel Hospira 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 10 mg docetaksel. 20 mg/2 ml hetteglass Ett hetteglass på 2 ml inneholder 20 mg docetaksel. 80 mg/8 ml hetteglass Ett hetteglass på 8 ml inneholder 80 mg docetaksel. 160 mg/16 ml hetteglass Ett hetteglass på 16 ml inneholder 160 mg docetaksel. Hjelpestoff med kjent effekt 20 mg/2 ml hetteglass Hvert 2 ml hetteglass med konsentrat inneholder 0,46 ml vannfri etanol (363 mg). 80 mg/8 ml hetteglass Hvert 8 ml hetteglass med konsentrat inneholder 1,84 ml vannfri etanol (1452 mg). 160 mg/16 ml hetteglass Hvert 16 ml hetteglass med konsentrat inneholder 3,68 ml vannfri etanol (2904 mg). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning En klar, fargeløs til blekgul løsning. 4 KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Brystkreft Docetaxel Hospira i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid er indisert for adjuvant behandling av pasienter med: o Opererbar nodepositiv brystkreft o Opererbar nodenegativ brystkreft For pasienter med opererbar nodenegativ brystkreft skal adjuvant kun gis til de som kvalifiserer for kjemoterapi i henhold til internasjonalt etablerte kriterier for primærbehandling av tidlig brystkreft (se pkt. 5.1).

2 Docetaxel Hospira i kombinasjon med doksorubicin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, som ikke tidligere har fått cytotoksisk behandling for denne lidelsen. Monoterapi med Docetaxel Hospira er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft etter at cytotoksisk behandling har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha omfattet et antracyklin eller et alkyleringsmiddel. Docetaxel Hospira i kombinasjon med trastuzumab er indisert for behandling av pasienter med metastaserende brystkreft, med tumorer som overuttrykker HER2, og som tidligere ikke har fått kjemoterapi for metastatisk sykdom. Docetaxel Hospira i kombinasjon med kapecitabin er indisert til behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft etter at cytotoksisk terapi har sviktet. Tidligere terapi bør ha omfattet et antracyklin. Ikke-småcellet lungekreft Docetaxel Hospira er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft etter at tidligere kjemoterapi har sviktet. Docetaxel Hospira i kombinasjon med cisplatin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft som ikke kan fjernes kirurgisk, og som ikke tidligere har fått kjemoterapi for denne lidelsen. Prostatakreft, Docetaxel Hospira i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av pasienter med hormonrefraktær metastaserende prostatakreft. Adenokarsinom i ventrikkel Docetaxel Hospira i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for behandling av pasienter med metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inkludert adenokarsinom i den gastroøsofagale overgang. Pasientene skal ikke tidligere ha fått kjemoterapi for metastatisk sykdom. Kreft i hode og hals Docetaxel Hospira sammen med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for behandling av pasienter med lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Docetaxel Hospira er kun beregnet til intravenøs bruk. Bruk av docetaksel bør begrenses til sykehusavdelinger som er spesialisert på håndtering av cytotoksisk kjemoterapi, og det bør kun administreres under tilsyn av en lege med kompetanse i bruk av anticancer kjemoterapi (se pkt. 6.6). Anbefalt dosering: Ved brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, ventrikkelkreft og kreft i hode og hals kan det gis premedisinering som består av et oralt kortikosteroid, som deksametason 16 mg per dag (f.eks. 8 mg to ganger daglig) i 3 dager med start én dag før administrering av docetaksel, med mindre dette er kontraindisert (se pkt. 4.4). Profylaktisk G-CSF kan brukes for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet. Ved prostatakreft, hvor prednison eller prednisolon brukes samtidig, er anbefalt premedisinering oral deksametason 8 mg gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjonen med docetaksel (se pkt. 4.4).

3 Docetaksel administreres som en infusjon over én time hver tredje uke. Brystkreft Ved adjuvant behandling av opererbar nodepositiv og nodenegativ brystkreft er anbefalt dose av docetaksel 75 mg/m 2 administrert 1 time etter doksorubicin 50 mg/m 2 og cyklofosfamid 500 mg/m 2 hver 3. uke i 6 sykluser (se også dosejusteringer under behandling ). Til behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft er anbefalt dose av docetaksel 100 mg/m 2 som monoterapi. Som førstelinjebehandling gis docetaksel 75 mg/m 2 sammen med doksorubicin (50 mg/m 2 ). I kombinasjon med trastuzumab er anbefalt dose av docetaksel 100 mg/m 2 hver tredje uke, med administrering av trastuzumab hver uke. I en pivotal studie ble den innledende docetakselinfusjonen startet dagen etter første dose av trastuzumab. Påfølgende doser av docetaksel ble administrert umiddelbart etter fullført infusjon av trastuzumab, såfremt foregående dose av trastuzumab ble godt tolerert. Informasjon om dosering og administrering av trastuzumab finnes i preparatomtalen for trastuzumab. I kombinasjon med kapecitabin er anbefalt dose av docetaksel 75 mg/m 2 hver tredje uke, kombinert med kapecitabin 1250 mg/m 2 to ganger daglig (innen 30 minutter etter et måltid) i 2 uker etterfulgt av en hvileperiode på 1 uke. Se preparatomtalen til kapecitabin for utregning av kapecitabindosen etter arealet av kroppsoverflaten. Ikke-småcellet lungekreft Hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi for ikke-småcellet lungekreft, er anbefalt doseregime docetaksel 75 mg/m 2 umiddelbart etterfulgt av cisplatin 75 mg/m 2 gitt i løpet av minutter. Til behandling når tidligere platinabasert kjemoterapi har sviktet er anbefalt dose 75 mg/m 2 gitt som monoterapi. Prostatakreft Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m 2. Prednison eller prednisolon 5 mg oralt to ganger daglig administreres kontinuerlig (se pkt. 5.1). Adenokarsinom i ventrikkel Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m 2 som en infusjon over 1 time, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m 2, gitt som en infusjon over 1 til 3 timer (begge gis kun ved dag 1), etterfulgt av 5-fluorouracil 750 mg/m 2 per dag gitt som en kontinuerlig infusjon over 24 timer i 5 dager, med oppstart etter avsluttet cisplatininfusjon. Behandlingen gjentas hver tredje uke. Pasientene må premedisineres med antiemetika og egnet hydrering for administrering av cisplatin. Profylaktisk G-CSF bør brukes for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet (se også Dosejusteringer under behandling ). Kreft i hode og hals Pasientene må premedisineres med antiemetika og egnet hydrering (før og etter administrering av cisplatin). Profylaktisk G-CSF kan gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet. Alle pasientene som fikk docetaksel i studiene TAX323- og TAX324 fikk antibiotika profylaktisk. Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX323) For induksjonsbehandling av inoperabel lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m 2 som en infusjon over 1 time, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m 2 over 1 time på dag 1, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon ved 750 mg/m 2 per dag i fem dager. Dette regimet administreres hver 3. uke i 4 sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få radioterapi. Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX324) For induksjonsbehandling av pasienter med lokalavansert (som teknisk sett ikke kan fjernes ved kirurgi, lav sannsynlighet for kirurgisk helbreding og med målsetting om organbevaring)

4 plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN) er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m 2 som en infusjon over 1 time ved dag 1, etterfulgt av cisplatin 100 mg/m 2 administrert som en 3-timers infusjon over 30 minutter, etterfulgt av 5-fluorouracil 1000 mg/m 2 /dag som en kontinuerlig infusjon fra dag 1 til dag 4. Dette regimet administreres hver 3. uke i 3 sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få kjemoradioterapi. Se tilhørende preparatomtale for informasjon om doseendringer for cisplatin og 5-fluorouracil. Dosejusteringer under behandling Generelt Docetaksel bør administreres når antall nøytrofile granulocytter er 1500 celler/mm 3. Hos pasienter med enten febril nøytropeni, antall nøytrofile granulocytter < 500 celler/mm 3 i mer én uke, alvorlige eller kumulative hudreaksjoner eller alvorlig perifer nevropati under terapi med docetaksel, bør dosen av docetaksel reduseres fra 100 mg/m 2 til 75 mg/m 2 og/eller 75 mg/m 2 til 60 mg/m 2. Hvis pasienten fortsetter å vise disse reaksjonene ved 60 mg/m 2, bør behandlingen stanses. Adjuvant behandling ved brystkreft I en pivotal studie hos pasienter som fikk adjuvant behandling for brystkreft, og som opplevde komplisert nøytropeni (inkludert langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjon), ble det anbefalt å gi G-CSF for å gi profylaktisk dekning (f.eks. dag 4 til 11) i alle påfølgende sykluser. Pasienter som fortsetter å oppleve denne reaksjonen, bør fortsette med G-CSF og få dosen med docetaksel redusert til 60 mg/m 2. I klinisk praksis kan imidlertid nøytropeni oppstå tidligere. Derfor bør bruk av G-CSF vurderes i forhold til den aktuelle pasients risiko for nøytropeni samt gjeldende retningslinjer. Pasienter som får stomatitt i grad 3 eller 4, bør få dosen redusert til 60 mg/m 2. I kombinasjon med cisplatin For pasienter som doseres innledningsvis med docetaksel 75 mg/m 2 i kombinasjon med cisplatin, og der nadir for trombocyttellingen under forrige behandlingsforløp var < celler/mm 3, eller hos pasienter som fikk febrile nøytropenier eller alvorlige toksiske reaksjoner av ikke-hematologisk årsak, bør docetakseldosen i påfølgende behandlingssykluser reduseres til 65 mg/m 2. Se preparatomtalen fra produsenten for informasjon om dosejusteringer for cisplatin. I kombinasjon med kapecitabin Se preparatomtalen for kapecitabin angående doseendringer for kapecitabin. For pasienter som utvikler første forekomst av toksisitet grad 2, som vedvarer ved tidspunktet for neste docetaksel/kapecitabin-behandling, utsettes behandlingen til toksisiteten har gått tilbake til grad 0 1, og gjenopptas med 100 % av den opprinnelige dosen. For pasienter som utvikler andre forekomst av toksisitet grad 2, eller første forekomst av toksisitet grad 3 ved hvilket som helst tidspunkt av behandlingen, utsettes behandlingen til toksisiteten har gått tilbake til grad 0 1, deretter gjenopptas behandlingen med docetaksel 55 mg/m². For alle påfølgende forekomster av toksisitet, eller toksisitet grad 4, avsluttes docetakselbehandlingen. Se preparatomtalen for trastuzumab angående doseendringer for trastuzumab. I kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil: Hvis det oppstår en episode med febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller infeksjon som følge av nøytropeni til tross for bruk av G-CSF, bør docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m 2. Hvis det oppstår påfølgende episoder av komplisert nøytropeni, bør docetakseldosen reduseres fra 60

5 til 45 mg/m 2. Ved trombocytopeni grad 4 bør docetaksel-dosen reduseres fra 75 til 60 mg/m 2. Pasientene bør ikke behandles på nytt med påfølgende sykluser av docetaksel før antall nøytrofiler er økt til > celler/mm 3 og antall blodplater er økt til > celler/mm 3. Avslutt behandlingen hvis de toksisiske effektene vedvarer. (Se pkt. 4.4.) Anbefalte dosejusteringer for gastrointestinal toksisitet hos pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU): Toksisitet Dosejustering Diaré grad 3 Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %. Andre episode: reduser så docetakseldosen med 20 %. Diaré grad 4 Første episode: reduser docetaksel- og 5-FU-dosen med 20 %. Stomatitt/mukositt grad 3 Stomatitt/mukositt grad 4 Andre episode: avslutt behandlingen Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %. Andre episode: stans kun 5-FU ved alle påfølgende sykluser. Tredje episode: reduser docetakseldosen med 20 %. Første episode: stans kun 5-FU ved alle påfølgende sykluser. Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %. Se produsentens preparatomtale for informasjon om doseendringer for cisplatin og 5-fluorouracil. I en pivotal studie hos pasienter som fikk induksjonsbehandling med docetaksel for inoperabel lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), og som fikk komplisert nøytropeni (inkludert langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjon), ble det anbefalt å gi G-CSF profylaktisk (f.eks. dag 6 15) i alle påfølgende sykluser. Spesielle pasientgrupper: Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Basert på farmakokinetiske data for docetaksel 100 mg/m² som monoterapi, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m 2 for pasienter som har både forhøyet transaminase (ALAT og/eller ASAT) over 1,5 ganger øvre grense av normalområdet (ULN) og alkalisk fosfatase over 2,5 ganger ULN (se pkt. 4.4 og 5.2). For de pasientene som har serumbilirubin > ULN og/eller ALAT og ASAT > 3,5 ganger ULN samtidig med alkalisk fosfatase > 6 ganger ULN, kan ingen dosereduksjon anbefales, og docetaksel bør ikke brukes, med mindre det er strengt indisert. Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 ULN og bilirubin > 1 UNL ble ekskludert i pivotalstudien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og 5- fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel bør ikke gis med mindre det er strengt indisert. Ingen data er tilgjengelig for pasienter med nedsatt leverfunksjon som behandles med docetaksel i kombinasjon med andre indikasjoner. Barn og ungdom: Det er begrenset med erfaring hos barn og ungdom. Eldre: Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse er det ingen spesielle instruksjoner for bruk hos eldre. Ved kombinasjonsbehandling med kapecitabin hos pasienter som er 60 år eller eldre, er det anbefalt at startdosen kapecitabin reduseres til 75 % (se preparatomtalen for kapecitabin). 4.3 Kontraindikasjoner

6 Docetaksel er kontraindisert til pasienter: med kjent overfølsomhet overfor docetaksel eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. med antall nøytrofile granulocytter ved behandlingsstart på < 1500 celler/mm 3. med sterkt nedsatt leverfunksjon, siden ingen data er tilgjengelig for disse (se pkt. 4.2 og 4.4). Kontraindikasjoner for andre legemidler gjelder også ved kombinasjon med docetaksel. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved brystkreft og ikke-småcellet lungekreft kan premedisinering som består av et oralt kortikosteroid, som deksametason 16 mg per dag (f.eks. 8 mg to ganger daglig) i 3 dager med start 1 dag før administrering av docetaksel, med mindre kontraindisert, redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av væskeretensjon samt alvorlighetsgraden av overfølsomhetsreaksjonene. Ved prostatakreft er premedisineringen oral deksametason 8 mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetakselinfusjonen (se pkt. 4.2). Hematologi Nøytropeni er den hyppigst forekommende bivirkningen av docetaksel. Nadir for antall nøytrofile inntreffer etter en median tid på 7 dager, men dette intervallet kan være kortere hos pasienter som tidligere har fått tung behandling. Hyppige kontroller av hematologisk blodstatus (blodceller) bør utføres for alle pasienter som får docetaksel. Pasientene bør behandles på nytt med docetaksel når antall nøytrofile gjenopprettes til et nivå på celler/mm 3 (se pkt. 4.2). Ved alvorlig nøytropeni (< 500 celler/mm 3 i 7 dager eller mer) under docetakselbehandling anbefales en reduksjon i dosen av kommende behandlingssykler eller bruk av egnet symptomatisk behandling (se pkt. 4.2). Hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (TCF) og docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (TAC), oppsto febril nøytropeni og infeksjon som følge av nøytropeni ved lavere hyppigheter da pasientene fikk profylaktisk G-CSF. Pasienter som behandles med TCF og TAC (mot brystkreft) bør få profylaktisk G-CSF for å redusere risikoen for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller nøytropen infeksjon). Pasienter som får TCF og TAC bør overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8). Overfølsomhetsreaksjoner Pasientene bør overvåkes nøye for overfølsomhetsreaksjoner, særlig under første og andre infusjoner. Overfølsomhetsreaksjoner kan oppstå i løpet av noen få minutter etter igangsetting av infusjonen av docetaksel Utstyr til behandling av hypotensjon og bronkospasmer bør derfor være tilgjengelig. Hvis overfølsomhetsreaksjoner oppstår er det ikke nødvendig å avbryte behandlingen ved milde reaksjoner, som rødme eller lokale hudreaksjoner. Alvorlige reaksjoner, som alvorlig hypotensjon, bronkospasme eller generalisert utslett/erytem, krever imidlertid umiddelbar seponering av docetaksel og igangsetting av egnet behandling. Pasienter som har utviklet alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, bør ikke behandles med docetaksel på nytt. Hudreaksjoner Det er observert lokalt erytem i ekstremitetene (håndflatene og fotsålene) med ødem etterfulgt av deskvamasjon. Det har vært rapportert om alvorlige symptomer, som huderupsjoner etterfulgt av deskvamasjon som har ført til avbrudd eller seponering av docetakselbehandlingen (se pkt. 4.2). Væskeretensjon Pasienter med alvorlig væskeretensjon, som pleural effusjon, perikardial effusjon og ascites, bør overvåkes nøye. Respirasjonsforstyrrelser

7 Akutt lungesviktsyndrom, interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungefibrose og respirasjonssvikt er rapportert og kan være fatalt. Tilfeller av strålingsindusert pneumonitt er rapportert hos pasienter som får samtidig radioterapi. Pasientene må overvåkes nøye, undersøkes umiddelbart og behandles tilfredsstillende dersom nye eller forverrede lungesymptomer utvikles. Det anbefales å avbryte docetakselbehandlingen inntil diagnose foreligger. Tidlig bruk av støttende tiltak kan bidra til å forbedre tilstanden. Fordelen ved å gjenoppta docetakselbehandlingen må vurderes nøye. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Hos pasienter som er behandlet med docetaksel 100 mg/m 2 som monoterapi, og som har serum transaminase-nivåer (ALAT og/eller ASAT) over 1,5 ganger ULN og samtidig serum alkalisk fosfatase-nivå høyere enn 2,5 ganger ULN, er det en høyere risiko for å utvikle alvorlige bivirkninger. Dette innbefatter behandlingsrelatert død, inkludert sepsis og potensielt fatale gastrointestinale blødninger, febril nøytropeni, infeksjoner, trombocytopeni, stomatitt og asteni. Derfor er anbefalt dose av docetaksel hos disse pasientene med forhøyede leverfunksjonsprøver (LFT) 75 mg/m 2. LFT bør måles før behandlingsstart og før hver behandlingssyklus (se pkt. 4.2). For pasienter med serumbilirubin > ULN og/eller ALAT og ASAT > 3,5 ganger ULN og samtidig forhøyelse av alkalisk fosfatase > 6 ganger ULN, kan ingen dosereduksjon anbefales, og docetaksel bør ikke brukes, med mindre det er strengt indisert. Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 ULN, og bilirubin > 1 ULN ble ekskludert i pivotalstudien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel bør ikke brukes med mindre det er strengt indisert. Ingen data er tilgjengelig for pasienter med nedsatt leverfunksjon som behandles med docetaksel i kombinasjonsregimer for de andre indikasjonene. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Ingen data er tilgjengelig for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som behandles med docetaksel. Docetaxel Hospira 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder PEG300, som kan øke risikoen for nefrotoksisitet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nevrologiske Utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet krever en dosereduksjon (se pkt. 4.2). Fordi docetaksel inneholder etanol (182 mg/ml), bør en også vurdere mulige virkninger i sentralnervesystemet og andre virkninger. Mengden alkohol i dette legemidlet kan endre effektene av andre legemidler. Hjertetoksisitet Det er observert hjertesvikt hos pasienter som får docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, særlig etter antrasyklinholdig kjemoterapi (doksorubicin eller epirubicin). Dette kan være moderat til alvorlig, og har vært forbundet med dødsfall (se pkt. 4.8). Pasienter som er kandidater for behandling med docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, må utredes med hensyn til hjertefunksjon før behandlingsstart. Hjertefunksjonen bør overvåkes ytterligere under behandling (f.eks. hver tredje måned) for å bidra til å identifisere pasienter som kan utvikle hjertedysfunksjon. Mer detaljert informasjon finnes i preparatomtalen for trastuzumab. Øye Cystoid makulært ødem er rapportert hos pasienter som behandles med docetaksel. Pasienter med nedsatt syn bør umiddelbart gjennomgå en fullstendig oftalmologisk undersøkelse. Dersom cystoid

8 makulært ødem diagnostiseres, bør docetakselbehandlingen seponeres og passende behandling igangsettes (se pkt. 4.8). Annet Både menn og kvinner må bruke prevensjon (se pkt. 4.6). Samtidig bruk av docetaksel og sterke CYP3A-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) bør unngås (se pkt. 4.5). Ytterligere forsiktighetsregler for bruk til adjuvant behandling av brystkreft Komplisert nøytropeni For pasienter som opplever komplisert nøytropeni (langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjon), bør G-CSF og dosereduksjon vurderes (se pkt. 4.2). Gastrointestinale reaksjoner Symptomer som magesmerter og ømhet tidlig i behandlingen, feber, diaré med eller uten nøytropeni, kan være tidlige manifestasjoner av alvorlig gastrointestinal toksisitet og bør evalueres og behandles umiddelbart. Kongestiv hjertesvikt Pasientene bør overvåkes for symptomer på kongestiv hjertesvikt under behandling og under oppfølgingsperioden. Det er vist at risikoen for kongestiv hjertesvikt er høyere det første året etter behandling hos pasienter behandlet med TAC-regimet mot nodepositiv brystkreft (se pkt. 4.8 og 5.1). Leukemi Hos pasienter som behandles med docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC) krever risikoen for forsinket myelodysplasi eller myeloid leukemi hematologisk oppfølging. Pasienter med 4+ lymfeknuter Siden fordelen som ble observert hos pasienter med spredning til 4 eller flere lymfeknuter, ikke var statistisk signifikant med hensyn til sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), ble det positive nytte/risiko-forholdet for TAC hos pasienter med spredning til 4 eller flere lymfeknuter ikke fullstendig vist i sluttanalysen (se pkt. 5.1). Eldre Det foreligger begrensede data for docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid for pasienter > 70 år. Av de 333 pasientene som ble behandlet med docetaksel hver tredje uke i en studie av prostatakreft, var 209 pasienter 65 år eller eldre, og 68 pasienter var eldre en 75 år. Hos pasienter som ble behandlet med docetaksel hver tredje uke, oppsto forekomsten av behandlingsrelaterte negleendringer med en frekvens som var 10 % høyere hos pasienter som var 65 år eller mer sammenlignet med yngre pasienter. Forekomsten av behandlingsrelatert feber, diaré, anoreksi og perifert ødem var 10 % høyere hos pasienter som var 75 år eller eldre sammenlignet med pasienter yngre enn 65 år. Blant de 300 pasientene (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil i ventrikkelkreftstudien var 74 pasienter 65 år eller eldre og 4 pasienter 75 år eller eldre. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var høyere hos eldre pasienter sammenlignet med yngre pasienter. Forekomsten av følgende bivirkninger (alle alvorlighetsgrader): letargi, stomatitt, nøytropen infeksjon var 10 % høyere hos pasienter som var 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter. Eldre pasienter som ble behandlet med TCF bør overvåkes nøye.

9 Pediatrisk bruk Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av docetaksel hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Hjelpestoffer 20mg/2ml hetteglass Dette legemidlet inneholder 23 vol % vannfri etanol (alkohol), dvs. 363 mg per hetteglass, tilsvarende 9 ml øl, 4 ml vin per dose. 80 mg/8 ml hetteglass Dette legemidlet inneholder 23 vol % vannfri etanol (alkohol), dvs mg per hetteglass, tilsvarende 37 ml øl, 15 ml vin per dose. 160 mg/16 ml hetteglass Dette legemidlet inneholder 23 vol % vannfri etanol (alkohol), dvs mg per hetteglass, tilsvarende 74 ml øl, 31 ml vin per dose. Skadelig for personer som har alkoholproblemer. Dette bør tas hensyn til hos gravide og ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som pasienter med lever eller epilepsi. Det bør tas hensyn til mulige effekter på sentralnervesystemet. Alkoholmengden i dette legemidlet kan påvirke effekten av andre legemidler. Alkoholmengden i dette legemidlet kan påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.7). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon In vitro studier har vist at metabolismen av docetaksel kan modifiseres ved samtidig administrasjon av forbindelser som induserer, hemmer eller metaboliseres via (og dermed kan hemme enzymet kompetitivt) cytokrom P450-3A, som ciklosporin, ketokonazol og erytromycin. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig behandling med slike legemidler på grunn av risiko for betydelig interaksjon. Ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere kan bivirkninger relatert til docetaksel øke på grunn av nedsatt metabolisme. Dersom samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itraconazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) ikke kan unngås, er det nødvendig med nøye klinisk overvåkning. Dosejustering av docetaksel kan være nødvendig ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 pasienter førte samtidig administrering av docetaksel og den sterke CYP3A4-hemmeren ketokonazol til signifikant reduksjon av docetakselclearance med 49 %. Farmakokinetikken til docetaksel i nærvær av prednison er undersøkt hos pasienter med metastaserende prostatakreft. Docetaksel metaboliseres via CYP3A4, og det er kjent at prednison indusere CYP3A4. Ingen statistisk signifikant effekt av prednison på farmakokinetikken til docetaksel ble observert.

10 Docetaksel er sterkt proteinbundet (> 95 %). Selv om mulig interaksjon in vivo av docetaksel med samtidig administrerte legemidler ikke er undersøkt formelt, påvirket ikke interaksjoner in vitro med sterkt proteinbundne legemidler, som erytromycin, difenhydramin, propanolol, propafenone, fenytoin, salicylat, sulfametoksazol og natriumvalproat proteinbindingen av docetaksel. Deksametason påvirket heller ikke proteinbindingen av docetaksel. Docetaksel påvirket ikke bindingen av digitoksin. Farmakokinetikken til docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket ved samtidig administrasjon. Begrensede data fra en enkelt, ukontrollert studie antydet interaksjon mellom docetaksel og karboplatin. I kombinasjon med docetaksel var clearance av karboplatin omtrent 50 % høyere enn verdiene som ble rapportert tidligere for monoterapi med karboplatin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det finnes ingen data på bruk av docetaksel hos gravide kvinner. In vivo studier har vist at docetaksel er både embryotoksisk og føtotoksisk hos kaniner og rotter, og reduserer drektigheten hos rotte (se pkt. 5.3). Som for andre cytotoksiske legemidler kan docetaksel forårsake skade på fosteret hvis det administreres til gravide kvinner. Av den grunn må docetaksel ikke brukes under svangerskapet, med mindre kvinnens kliniske tilstand gjør behandling med docetaksel nødvendig. Kvinner i fertil alder/prevensjon Kvinner i fertil alder som får docetaksel, bør informeres om at de må unngå å bli gravide og om å informere behandlende lege umiddelbart dersom dette skulle skje. Sikker prevensjon bør brukes i løpet av og i opptil 3 måneder etter behandlingen. Amming Docetaksel er et lipofilt stoff, men det er ikke kjent om det utskilles i morsmelk. På grunn av potensialet for bivirkninger hos barnet, bør amming derfor opphøre under docetakselbehandling. Fertilitet Bivirkninger på testiklene som ble observert ved toksisitetsstudier hos gnagere, antyder at docetaksel kan svekke fertiliteten hos menn. Docetaksel kan ha gentoksiske effekter. Derfor anbefales ikke menn som behandles med docetaksel, å unnfange et barn i løpet av og frem til 6 måneder etter behandlingen, og til å rådføre seg angående å ta vare på spermier før behandlingen på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet forårsaket av terapi med docetaksel. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Etanolmengden i Docetaxel Hospira kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.4). 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen for alle indikasjoner. Bivirkningene som vurderes som mulig eller sannsynlig relatert til behandling med docetaksel, er hentet fra følgende pasientmateriale: 1312 og 121 pasienter som fikk henholdsvis 100 mg/m 2 og 75 mg/m 2 docetaksel som monoterapi. 258 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin. 406 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin.

11 92 pasienter som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med trastuzumab. 255 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med kapecitabin. 332 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon (klinisk signifikante behandlingsrelaterte bivirkninger oppsto) pasienter (744 og 532 i henholdsvis TAX316 og GEICAM 9805) som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (klinisk signifikante behandlingsrelaterte bivirkninger oppsto). 300 pasienter med adenokarsinom i ventrikkelen (221 pasienter i fase III-delen av studien og 79 pasienter i fase III-delen) som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil (klinisk signifikante, behandlingsrelaterte bivirkninger oppsto). 174 og 251 pasienter med kreft i hode og nakke som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk signifikante behandlingsrelaterte bivirkninger oppsto). Disse reaksjonene ble beskrevet ved bruk av de generelle NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3 4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART- og MedDRA-termene. Frekvensene er definert som svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. De hyppigst rapporterte bivirkningene av docetaksel som monoterapi er: nøytropeni (som er reversibel og ikke kumulativ; nadir inntraff etter en mediantid på 7 dager, og median varighet på alvorlig nøytropeni (< 500 celler/mm 3 ) er 7 dager), anemi, alopesi, kvalme, oppkast, stomatitt, diaré og asteni. Alvorlighetsgraden av bivirkningene av docetaksel kan økes når docetaksel gis sammen med andre kjemoterapeutiske midler. For kombinasjon med trastuzumab vises bivirkninger (alle alvorlighetsgrader) som ble rapportert hos 10 %. Det var en økning i forekomsten av alvorlige bivirkninger (40 % kontra 31 %) og bivirkninger i grad 4 (34 % kontra 23 %) hos pasienter behandlet med trastuzumab-kombinasjonen sammenlignet med docetaksel monoterapi. For kombinasjon med kapecitabin angis de hyppigste behandlingsrelaterte bivirkningene ( 5 %) som ble rapportert ved en fase III-studie hos brystkreftpasienter der antracyklinbehandling hadde sviktet (se preparatomtalen for kapecitabin). Følgende bivirkninger observeres ofte ved bruk av docetaksel: Forstyrrelser i immunsystemet: Overfølsomhetsreaksjoner har vanligvis forekommet innen noen få minutter etter start av docetakselinfusjon og er vanligvis milde til moderate. De hyppigst rapporterte symptomene var rødme, utslett med eller uten pruritus, tetthet i brystet, ryggsmerter, dyspné og legemiddelindusert feber eller frysninger. Alvorlige reaksjoner var karakterisert ved hypotensjon og/eller bronkospasmer eller generalisert utslett/erytem (se pkt. 4.4). Nevrologiske : Utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet krever en dosereduksjon (se pkt. 4.2 og 4.4). Milde til moderate nevrosensoriske tegn er karakterisert ved parestesi, dysestesi eller smerter, inkludert svie. Nevromotoriske symptomer er hovedsakelig karakterisert ved svekkelse. Hud- og underhuds: Reversible hudreaksjoner har vært observert, og ble vanligvis ansett som milde til moderate. Reaksjonene var karakterisert ved utslett, inkludert lokaliserte erupsjoner hovedsakelig på føtter og hender (inkludert alvorlig hånd-fot-syndrom), men også på armer, i ansikt eller på bryst. Utslettet er

12 ofte forbundet med pruritus. Erupsjoner oppsto vanligvis innen én uke etter docetaksel-infusjonen. Mindre hyppige, alvorlige symptomer i form av huderupsjoner etterfulgt av hudavskalling er observert, men disse fører sjelden til avbrudd eller seponering av docetakselbehandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige neglereaksjoner karakteriseres av hypo- eller hyperpigmentering og noen ganger smerter og onykolyse. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Reaksjonene på infusjonsstedet var vanligvis milde, og omfattet hyperpigmentering, inflammasjon, rødhet eller tørrhet i huden, flebitt eller ekstravasasjon og hovenhet i venen. Væskeretensjon omfatter hendelser som perifert ødem, og i mer sjeldne tilfeller pleural effusjon, perikardial effusjon, ascites og vektøkning. Perifert ødem begynner vanligvis i nedre ekstremiteter og kan bli generalisert med en vektøkning på 3 kg eller mer. Væskeretensjon er kumulativ i forekomst og alvorlighetsgrad (se pkt. 4.4). Docetaksel 100 mg/m² som monoterapi ved brystkreft: MedDRAs Organklassesystem Infeksiøse og parasittære Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige bivirkninger 10 % av pasientene Infeksjoner (G3/4: 5,7 %; inkludert sepsis og pneumoni, fatalt hos 1,7 %) Nøytropeni (G4: 76,4 %) Anemi (G3/4: 8,9 %) Vanlige bivirkninger 1 til < 10 % av pasientene Infeksjoner forbundet med nøytropeni G4 (G3/4: 4,6 %) Trombocytopeni (G4: 0,2 %) Mindre vanlige bivirkninger 0,1 til < 1 % av pasientene Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede Nevrologiske Febril nøytropeni Overfølsomhet (G3/4: 5,3 %) Anoreksi Perifer sensorisk nevropati (G3: 4,1 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 4 %) Dysgeusi (alvorlig 0,07 %) Hjerte Arytmi (G3/4: 0,7 %) Hjertesvikt (0,5 %) Kar Hypotensjon Hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dyspné (alvorlig 2,7 %) Blødninger

13 Gastrointestinale Stomatitt (G3/4: 5,3 %) Diaré (G3/4: 4 %) Kvalme (G3/4: 4 %) Forstoppelse (alvorlig 0,2 %) Magesmerter (alvorlige 1 %) Øsofagitt (alvorlig 0,4 %) Hud- og underhuds Oppkast (G3/4: 3 %) Alopesi Hudreaksjon (G3/4: 5,9 %) Gastrointestinal blødning (alvorlig 0,3 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Negleforandringer (alvorlige 2,6 %) Myalgi (alvorlig 1,4 %) Artralgi Væskeretensjon (alvorlig: 6,5 %) Reaksjoner på infusjonsstedet Asteni (alvorlig: 11,2 %) Brystsmerter uten relasjon til hjerte Smerter (alvorlig: 0,4 %) Undersøkelser Økt bilirubinnivå i blodet G3/4 (< 5 %) Økt nivå av alkalisk fosfatase i blodet G3/4 (< 4 %) Økt ASAT-nivå G3/4 (< 3 %) Økt ALAT-nivå G3/4 (< 2 %) Beskrivelse av utvalgte bivirkninger av docetaksel 100 mg/m 2 som monoterapi ved brystkreft. Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Sjeldne: blødninger forbundet med trombocytopeni grad 3/4. Ikke kjent: Leukopeni. Nevrologiske : Data angående reversibilitet er tilgjengelig for 35,3 % av pasientene som utviklet nevrotoksisitet etter monoterapi med docetaksel 100 mg/m². Hendelsene var spontant reversible innen 3 måneder. Hud- og underhuds: Svært sjeldne: ett tilfelle av alopesi som ikke var reversibelt ved studiens slutt. 73 % av hudreaksjonene var reversible innen 21 dager. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Median kumulativ dose ved avbrutt behandling var over 1000 mg/m 2 og median tid til reversering av væskeretensjon var 16,4 uker (område 0 til 42 uker). Start av moderat og alvorlig retensjon er forsinket

14 (median kumulativ dose: 818,9 mg/m 2 ) hos pasienter med premedisinering sammenlignet med pasienter uten premedisinering (median kumulativ dose: 489,7 mg/m 2 ); men det har vart rapportert hos noen pasienter tidlig i behandlingsforløpet. Docetaksel 75 mg/m² som monoterapi ved brystkreft: MedDRAs Organklassesystem Infeksiøse og parasittære Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige bivirkninger 10 % av pasientene Infeksjoner (G3/4: 5 %) Nøytropeni (G4: 54,2 %) Anemi (G3/4: 10,8 %) Vanlige bivirkninger 1 til < 10 % av pasientene Febril nøytropeni Trombocytopeni (G4: 1,7 %) Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (ikke alvorlig) Stoffskifte- og ernæringsbetingede Anoreksi Nevrologiske Perifer sensorisk nevropati (G3/4: 0,8 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 2,5 %) Hjerte Arytmi (ikke alvorlig) Kar Hypotensjon Gastrointestinale Kvalme (G3/4: 3,3 %) Stomatitt (G3/4: 1.7 %) Oppkast (G3/4: 0,8 %) Diaré (G3/4: 1,7 %) Forstoppelse Hud- og underhuds Alopesi Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Hudreaksjon (G3/4: 0,8 %) Asteni (alvorlig: 12,4 %) Væskeretensjon (alvorlig: 0,8 %) Negleforandringer (alvorlige 0,8 %) Myalgi Undersøkelser Smerter Økt bilirubinnivå i blodet G3/4 (< 2 %) Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin ved brystkreft: MedDRAs Organklassesystem Svært vanlige bivirkninger 10 % av pasientene Vanlige bivirkninger 1 til < 10 % av pasientene Mindre vanlige bivirkninger 0,1 til < 1 % av pasientene

15 Infeksiøse og parasittære Sykdommer i blod og lymfatiske organer Infeksjon (G3/4: 7,8 %) Nøytropeni (G4: 91,7 %) Anemi (G3/4: 9,4 %) Febril nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede Nevrologiske Hjerte Trombocytopeni (G4: 0,8 %) Overfølsomhet (G3/4: 1,2 %) Anoreksi Perifer sensorisk nevropati (G3: 0,4 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 0,4 %) Hjertesvikt Kar Gastrointestinale Kvalme (G3/4: 5 %) Stomatitt (G3/4: 7,8 %) Arytmi (ikke alvorlig) Hypotensjon Diaré (G3/4: 6,2 %) Oppkast (G3/4: 5 %) Hud- og underhuds Forstoppelse Alopesi Negleforandringer (alvorlige 0,4 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Hudreaksjon (ikke alvorlig) Asteni (alvorlig: 8,1 %) Væskeretensjon (alvorlig: 1,2 %) Myalgi Reaksjoner på infusjonsstedet Undersøkelser Smerter Økt bilirubinnivå i blodet G3/4 (< 2,5 %) Økt ASAT-nivå G3/4 (< 1 %) Økt nivå av alkalisk Økt ALAT-nivå fosfatase i blodet G3/4 G3/4 (< 1 %) (< 2,5 %)

16 Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin ved brystkreft: MedDRAs Organklassesystem Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger Mindre vanlige bivirkninger 10 % av pasientene 1 til < 10 % av pasientene Infeksiøse og parasittære Infeksjon (G3/4: 5,7 %) Sykdommer i blod og Nøytropeni (G4: 51,5 %) Febril nøytropeni lymfatiske organer Anemi (G3/4: 6,9 %) 0,1 til < 1 % av pasientene Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede Nevrologiske Trombocytopeni (G4: 0,5 %) Overfølsomhet (G3/4: 2,5 %) Anoreksi Perifer sensorisk nevropati (G3: 3,7 %) Hjerte Kar Gastrointestinale Perifer motorisk nevropati (G3/4: 2 %) Kvalme (G3/4: 9,6 %) Oppkast (G3/4: 7,6 %) Arytmi (G3/4: 0,7 %) Hypotensjon (G3/4: 0,7 %) Forstoppelse Hjertesvikt Diaré (G3/4: 6,4 %) Hud- og underhuds Stomatitt (G3/4: 2 %) Alopesi Negleforandringer (alvorlige 0,7 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Hudreaksjon (G3/4: 0,2 %) Myalgi (alvorlig 0,5 %) Asteni (alvorlig: 9,9 %) Væskeretensjon (alvorlig: 0,7 %) Reaksjoner på infusjonsstedet Smerter Pyreksi (G3/4: 1,2 %)

17 Undersøkelser Økt bilirubinnivå i blodet G3/4 (2,1 %) Økt ASAT-nivå G3/4 (0,5 %) Økt ALAT-nivå G3/4 (1,3 %) Økt nivå av alkalisk fosfatase i blodet G3/4 (0,3 %) Docetaksel 100 mg/m² i kombinasjon med trastuzumab ved brystkreft: MedDRAs Organklassesystem Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger Sykdommer i blod og lymfatiske organer Stoffskifte- og ernæringsbetingede Psykiatriske lidelser Nevrologiske Øye Hjerte Kar Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale Hud- og underhuds Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett 10 % av pasientene Nøytropeni (G3/4: 32 %) Febril nøytropeni (omfatter nøytropeni forbundet med feber og bruk av antibiotika) eller nøytropen sepsis Anoreksi Søvnløshet Parestesi Hodepine Dysgeusi Hypoestesi Økt lakrimasjon Konjunktivitt Lymfødem Epsitaksis Smerter i svelg og strupe Nasofaryngitt Dyspné Hoste Rhinoré Kvalme Diaré Oppkast Forstoppelse Stomatitt Dyspepsi Magesmerter Alopesi Erytem Utslett Negleforandringer Myalgi Artralgi Smerter i ekstremitetene Bensmerter Ryggsmerter 1 til < 10 % av pasientene Hjertesvikt

18 Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Asteni Perifert ødem Pyreksi Tretthet Inflammasjon i slimhinnene Smerter Influensalignende sykdom Brystsmerter Frysninger Vektøkning Letargi Beskrivelse av utvalgte bivirkninger av docetaksel 100 mg/m 2 i kombinasjon med trastuzumab ved brystkreft Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Svært vanlige: Den hematologiske toksisiteten var økt hos pasienter som fikk trastuzumab og docetaksel, sammenlignet med pasienter som fikk docetaksel som monoterapi (32 % nøytropeni grad 3/4 kontra 22 % ved bruk av NCI-CTC-kriteriene). Merk at dette trolig er et for lavt estimat, siden det er kjent at monoterapi med docetaksel med en dose på 100 mg/m 2 fører til nøytropeni hos 97 % av pasientene, 76 % grad 4, basert på blodverdier etter nadir. Insidensen av febril nøytropeni/nøytropen sepsis var også økt hos pasienter som ble behandlet med trastuzumab pluss docetaksel (23 % kontra 17 % for pasienter som ble behandlet med docetaksel som monoterapi). Hjerte: Symptomatisk hjertesvikt ble rapportert hos 2,2 % av pasientene som fikk docetaksel pluss trastuzumab sammenlignet med 0 % av pasientene som fikk kun docetaksel. I kombinasjonsarmen hadde 64 % gjennomgått et antracyklinholdig regime som adjuvant kjemoterapi, mot 55 % av pasientene som fikk docetaksel som monoterapi. Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med kapecitabin ved brystkreft: MedDRAs Organklassesystem Svært vanlige bivirkninger Vanlige bivirkninger 10 % av pasientene 1 til < 10 % av pasientene Infeksiøse og parasittære Oral candida (G3/4: < 1 %) Sykdommer i blod og lymfatiske Nøytropeni (G3/4: 63 %) Trombocytopeni (G3/4: 3 %) organer Anemi (G3/4: 10 %) Stoffskifte- og ernæringsbetingede Anoreksi (G3/4: 1 %) Dehydrering (G3/4: 2 %) Redusert appetitt Nevrologiske Dysgeusi (G3/4: < 1 %) Svimmelhet Øye Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Parestesi (G3/4: < 1 %) Økt lakrimasjon Faryngolaryngeal smerte (G3/4: 2 %) Hodepine (G3/4: < 1 %) Perifer nevropati Dyspné (G3/4: 1 %) Hoste (G3/4: < 1 %) Epistaksis (G3/4: < 1 %)

19 Gastrointestinale Stomatitt (G3/4: 18 %) Diaré (G3/4: 14 %) Kvalme (G3/4: 6 %) Smerter i øvre del av magen Munntørrhet Hud- og underhuds Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Oppkast (G3/4: 4 %) Forstoppelse (G3/4: 1 %) Magesmerter (G3/4: 2 %) Dyspepsi Hånd-fot-syndrom (G3/4: 24 %) Alopesi (G3/4: 6 %) Negleforandringer (G3/4: 2 %) Myalgi (G3/4: 2 %) Artralgi (G3/4: 1 %) Dermatitt Erytematøst utslett (G3/4: < 1 %) Misfargede negler Onykolyse (G3/4: 1 %) Smerter i ekstremitetene (G3/4: < 1 %); Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Asteni (G3/4: 3 %) Pyreksi (G3/4: 1 %) Tretthet/svekkelse (G3/4: 5 %) Perifert ødem (G3/4: 1 %) Ryggsmerter (G3/4: 1 %) Letargi Smerter Vektreduksjon Økt bilirubinnivå i blodet G3/4 (9 %) Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med prednison eller prednisolon ved brystkreft: MedDRAs Organklassesystem Infeksiøse og parasittære Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige bivirkninger 10 % av pasientene Infeksjon (G3/4: 3,3 %) Vanlige bivirkninger 1 til < 10 % av pasientene Nøytropeni (G3/4: 32 %) Trombocytopeni (G3/4: Anemi (G3/4: 4,9 %) 0,6 %) Febril nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet (G3/4: 0,6 %) Stoffskifte- og ernæringsbetingede Nevrologiske Øye Hjerte Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Anoreksi (G3/4: 0,6 %) Perifer sensorisk nevropati (G3/4: 1,2 %); Dysgeusi (G3/4: 0 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 0 %) Økt lakrimasjon (G3/4: 0,6 %) Redusert funksjon i venstre ventrikkel (G3/4: 0,3 %) Epistaksis (G3/4: 0 %) Dyspné (G3/4: 0,6 %) Hoste (G3/4: 0 %)

20 Gastrointestinale Kvalme (G3/4: 2,4 %) Diaré (G3/4: 1,2 %) Stomatitt/faryngitt (G3/4: 0,9 %) Oppkast (G3/4: 1,2 %) Hud- og underhuds Alopesi Negleforandringer (ikke alvorlige) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Tretthet (G3/4: 3,9 %) Væskeretensjon (alvorlig: 0,6 %) Utslett med hudavflassing (G3/4: 0,3 %) Artralgi (G3/4: 0,3 %) Myalgi (G3/4: 0,3 %) Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid: MedDRAs Organklassesystem Infeksiøse og parasittære Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede Nevrologiske Undersøkelser Øye Hjerte Svært vanlige bivirkninger 10 % av pasientene Infeksjon (G3/4: 3,2 %) Nøytropen infeksjon Ingen dødsfall relatert til sepsis ble sett Anemi (G3/4: 4,3 %) Nøytropeni (G3/4: 65,5 %) Trombocytopeni (G3/4: 2,0 %) Febril nøytropeni Overfølsomhet (G3/4: 1,1 %) Anoreksi (G3/4: 2,2 %) Vanlige bivirkninger 1 til < 10 % av pasientene Dysgeusi (G3/4: 0,7 %); Perifer motorisk Perifer sensorisk nevropati nevropati (G3/4: (G3/4: 0 %) 0 %); Nevrokortikal (G3/4: 0,3 %) Nevrocerebella (G3/4: 0,1 %) Økt eller redusert vekt (G3/4: 0,3 %) Lakrimasjonsforstyrrelse (G3/4: 0,1 %) Konjunktivitt (G3/4: 0,3 %) Arytmi (G3/4: 0,1 %) Kongestiv hjertesvikt Mindre vanlige bivirkninger 0,1 til < 1 % av pasientene Synkope (G3/4: 0 %)

21 Kar Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale Hud- og underhuds Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Lidelser i kjønnsorganer og bryst Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vasodilatasjon (G3/4: 0,9 %) Kvalme (G3/4: 5,1 %) Stomatitt (G3/4: 7,1 %) Oppkast (G3/4: 4,3 %) Diaré (G3/4: 3,2 %) Forstoppelse (G3/4: 0,4 %) Alopesi Hudreaksjoner (G3/4: 0,7 %) Negleforandringer (G3/4: 0,4 %) Myalgi (G3/4: 0,8 %) Artralgi (G3/4: 0,4 %) Amenoré Asteni (G3/4: 11 %) Pyreksi (G3/4: 1,2 %) Perifert ødem (G3/4: 0,4 %) Hypotensjon (G3/4: 0 %) Hoste (G3/4: 0 %) Flebitt (G3/4: 0 %) Lymfødem (G3/4: 0 %) Magesmerter (G3/4: Kolitt/enteritt/ 0,5 %) tykktarmsperforasjon Nevrologiske : Ved en median oppfølgingstid på 55 måneder ble perifer sensorisk nevropati observert som vedvarende hos 9 av 73 pasienter som hadde perifer sensorisk nevropati da kjemoterapien ble avsluttet. Hjerte: Det er også rapportert om kongestiv hjertesvikt (2,3 % ved median oppfølgingstid 70 måneder). Én pasient døde i hver behandlingsarm på grunn av hjertesvikt. 3 pasienter (0,6 %) i TAC-armen og 3 pasienter (0,6 %) i FAC-armen utviklet kongestiv hjertesvikt i løpet av oppfølgingsperioden i GEICAM 9805-studien. Én pasient i TAC-armen døde på grunn av dilatert kardiomyopati. Hud- og underhuds: I studien TAX316, ble alopesi som vedvarte inn i oppfølgingsperioden etter at kjemoterapien var avsluttet, rapportert hos 687 av 744 pasienter som fikk TAC, og hos 645 av 736 pasienter som fikk FAC. Mot slutten av oppfølgingsperioden (faktisk median oppfølgingstid 96 måneder) ble alopesi observert som vedvarende hos 29 pasienter (3,9 %) som fikk TAC, og 16 pasienter (2,2 %) som fikk FAC. I GEICAM 9805-studien vedvarte alopesi inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 49 pasienter (9,2 %) i TAC-armen og 35 pasienter (6,7 %) i FAC-armen. Alopesi relatert til studielegemiddel oppstod eller ble forverret i løpet av oppfølgingsperioden hos 42 pasienter (7,9 %) i TAC-armen og 30 pasienter (5,8 %) i FAC-armen. Lidelser i kjønnsorganer og bryst: Amenoré ble observert som vedvarende ved en median oppfølgingstid 55 måneder hos 133 pasienter av de 233 pasientene som hadde amenoré da kjemoterapien ble avsluttet.

22 I GEICAM 9805-studien vedvarte amenoré inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 18 pasienter (3,4 %) i TAC-armen og 5 pasienter (1,0 %) i FAC-armen. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: I TAX316-studien var perifert ødem fortsatt vedvarende hos 19 av 119 pasienter med perifert ødem i TAC-armen og hos 4 av 23 pasienter med perifert ødem i FAC-armen. I GEICAM 9805-studien ble pågående lymfeødem observert hos 4 av de 5 pasientene i TAC-armen og hos 1 av de 2 pasientene i FAC-armen da kjemoterapien ble avsluttet, og gikk ikke over i løpet av oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder). Asteni vedvarte inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 12 pasienter (2,3 %) i TAC-armen og 4 pasienter (0,8 %) i FAC-armen. Akutt leukemi/myelodysplastisk syndrom: Etter 10 års oppfølging i studien TAX316 ble akutt leukemi rapportert hos 4 av 744 TAC-pasienter og hos 1 av 736 FAC-pasienter. Myelodysplastisk syndrom ble rapportert hos 2 av 744 TAC-pasienter og hos 1 av 736 FAC-pasienter. Etter 10 års oppfølging i GEICAM 9805-studien, forekom akutt leukemi hos 1 av 532 (0,2 %) pasienter i TAC-armen. Ingen tilfeller ble rapportert hos pasienter i FAC-armen. Ingen pasienter ble diagnostisert med myelodysplastisk syndrom i noen av behandlingsgruppene. Docetaksel 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkelen: MedDRAs Organklassesystem Svært vanlige bivirkninger 10 % av pasientene Vanlige bivirkninger 1 til < 10 % av pasientene Hjerte Arytmi (G3/4: 1,0 %) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Nevrologiske Anemi (G3/4: 20,9 %) Nøytropeni (G3/4: 83,2 %) Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %) Febril nøytropeni Perifer sensorisk nevropati (G3/4: 8,7 %) Svimmelhet (G3/4: 2,3 %) Perifer motorisk nevropati (G3/4: 1,3 %) Øye Økt lakrimasjon (G3/4: 0 %) Sykdommer i øre og Nedsatt hørsel (G3/4: 0 %) labyrint Gastrointestinale Diaré (G3/4: 19,7 %) Kvalme (G3/4: 16 %) Stomatitt (G3/4: 23,7 %) Oppkast (G3/4: 14,3 %) Forstoppelse (G3/4: 1,0 %) Gastrointestinale smerter (G3/4: 1,0 %) Øsofagitt/dysfagi/odynofagi (G3/4: 0,7 %) Hud- og underhuds Alopesi (G3/4: 4,0 %) Utslett, pruritus (G3/4: 0,7 %) Negleforandringer (G3/4: 0,7 %) Hudavskalling (G3/4: 0 %) Stoffskifte- og Anoreksi (G3/4: 11,7 %) ernæringsbetingede Infeksiøse og parasittære Nøytropen infeksjon Infeksjon (G3/4: 11,7 %)