11377/ALK/GV/GV 16-11-22 Patentsøknad nr.: 06441 PCT/US0/1333 Søker: Bristol-Myers Squibb Company P.. Box 4000 Route 6 and Province Line Road J 0843-4000 Princeton USA Tittel: Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat, og nye varianter. YE KRAV
1 P a t e n t k r a v 1. Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat i form av form A- krystaller, som omfatter omsetning av en løsning av atazanavir som fri base i et organisk løsningsmiddel, som er aceton eller en blanding av aceton og - metylpyrrolidon, med en første porsjon av konsentrert svovelsyre i en mengde for å reagere med mindre enn ca. 1 vekt% av atazanavir som fri base, tilsetning av kimkrystaller av form A-krystaller av atazanavir-bisulfat til reaksjonsblandingen, som krystaller av atazanavir-bisulfat-form, tilsetning av ytterligere konsentrert svovelsyre i flere trinn og i økende hastighet i henhold til følgende ligning: Vtid = Vtotal x tid 3 tid total 1 hvor Vtid Vtotal tid = Volum av svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen = Tid forløpt under krystallisering tid total = Total krystalliseringstid eller total tid for syreladning for å bevirke dannelse av atazanavir-bisulfatkrystaller, og tørking av atazanavir- bisulfatet, hvilket gir form A-krystaller. 2 2. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor løsningen av atazanavir som fri base innledningsvis blir omsatt med fra til. 1 vekt% av den totale mengde svovelsyre anvendt. 3. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor løsningen av atazanavir som fri base innledningsvis blir omsatt med fra. 8 til 12 vekt% av den totale mengde svovelsyre anvendt. 30
2 4. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor atazanavir som fri base blir omsatt med den første porsjonen av svovelsyre ved en temperatur innen området fra. 3 til C.. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor løsningen av atazanavir som fri base blir oppvarmet til en temperatur innen området fra 3 til C før den blir omsatt med svovelsyre. 6. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor reaksjonsblandingen av atazanavir som fri base og svovelsyre blir kimsatt med fra 0,1 til 80 vekt % av form A- krystaller, basert på vekten av atazanavir som fri base. 7. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor den kimsatte reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved en temperatur innen området fra 3 til C. 1 8. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor det organiske løsningsmidlet for atazanavir som fri base er en blanding av aceton og -metylpyrrolidon. 9. Atazanavir-bisulfat mønster C-materiale.. Forbindelse som definert i krav 9 som er atazanavir-bisulfat som mønster C-materiale, k a r a k t e r i s e r t v e d et pulver-røntgen-diffraksjonsmønster hovedsakelig i henhold til det vist på figur 6. 2 11. Forbindelse som definert i krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d et differen- sialscanning-kalorimetri-termogram hovedsakelig i henhold til det vist på figur 7. 12. Forbindelse som definert i krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d en termisk gravimetrisk analysekurve hovedsakelig i henhold til den vist på figur 8. 30
3 13. Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat mønster C-materiale ved å underkaste form A-krystaller av atazanavir-bisulfat for en høy relativ fuktighet på minst ca. 9 % R i minst 24 timer og deretter tørking. 14. Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat mønster C-materiale som omfatter (a) omsetning av en løsning av atazanavir som fri base i et organisk løsningsmiddel, som er aceton eller en blanding av aceton og -metylpyrrolidon med en første porsjon av konsentrert svovelsyre i en mengde for å reagere med mindre enn ca. 1 vekt% av atazanavir som fri base, tilsetning av kimkrystaller av form A- krystaller av atazanavir-bisulfat til reaksjonsblandingen, som krystaller av atazanavir-bisulfat-form, tilsetning av ytterligere konsentrert svovelsyre i flere trinn og i økende hastighet i henhold til følgende ligning: 1 Vtid = Vtotal x tid 3 tid total 2 hvor Vtid Vtotal tid = Volum av svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen = Tid forløpt under krystallisering tid total = Total krystalliseringstid eller total tid for syreladning. 30 for å bevirke dannelse av atazanavir-bisulfatkrystaller, og tørking av atazanavirbisulfatet, hvilket gir form A-krystaller; (b) å suspendere krystaller av form A atazanavir-bisulfat fra trinn (a) i vann og tørke suspensjonen, hvilket gir mønster C-materiale; eller (c) å underkaste krystaller av form A atazanavir-bisulfat fra trinn (a) for en høy relativ fuktighet på mer enn 9% R i minst 24 timer, hvilket gir mønster C- materiale; eller
4 (d) å blande form A-krystaller fra trinn (a) med én eller flere formuleringstilsetningsmidler og å våtgranulere den resulterende blandingen, hvilket gir mønster C-materiale direkte, i blanding med tilsetningensmidlene. 1. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av atazanavir-bisulfat 2 S 4 i form av form A-krystaller, som omfatter fremstilling av et triaminsalt med strukturen 2 2 syre og uten å isolere triaminsaltet, omsetning av triaminsaltet med en aktiv ester av en syre med strukturen og en base i nærvær av et organisk løsningsmiddel, hvilket gir en løsning av atazanavir som fri base med strukturen
og omdannelse av den frie basen til det tilsvarende bisulfatsaltet ved å behandle en løsning av fri base i metylenklorid med -metylpyrrolidon og aceton, varme opp løsningen for å fjerne metylenklorid og behandle løsningen med svovelsyre for å danne bisulfatsaltet av den frie basen hvor svovelsyren blir tilsatt i en økende hastighet i henhold til følgende ligning: Vtid = Vtotal x tid 3 tid total 1 hvor Vtid Vtotal tid = Volum av svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen = Tid forløpt under krystallisering tid total = Total krystalliseringstid eller total tid for syreladning. 16. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor triaminsaltet er hydrokloridsaltet 2 2 3Cl. 17. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor den aktive ester av syren har strukturen
6. 18. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor basen er et alkalimetallhydroksid, et jordalkalimetallhydroksid, et alkalimetallkarbonat, et jordalkalimetallkarbonat, et alkalimetallfosfat, et jordalkalimetallfosfat, eller en organisk base. 19. Fremgangsmåte som definert i krav 18, hvor basen er a, K, Mg()2, K2P4, MgC3, a2c3, K2C3, trietylamin, diisopropyletylamin eller -metylmorfolin og det organiske løsningsmidlet er metylenklorid, etylacetat, dikloretan, tetrahydrofuran, acetonitril eller,-dimetylformamid.. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor triaminsaltet og den aktive ester blir omsatt ved en temperatur innen området fra 30 til 40 C. 1 21. Fremgangsmåte som definert i krav, hvor triaminsaltet og den aktive es- ter blir omsatt i nærvær av K2P4 som base og metylenklorid som løsningsmiddel. 22. Fremgangsmåte som definert i krav 1, som omfatter trinnet med kimsetting av blandingen av fri base, aceton og -metylpyrrolidon med krystaller av atazana- vir-bisulfat. 23. Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat 2 S 4
som omfatter fremstilling av et triaminhydrogenkloridsalt med strukturen 7 2 2 3Cl, omsetning av triaminhydrogenkloridsaltet med en aktiv ester med strukturen og K2P4 i nærvær av metylenklorid, hvilket gir en løsning av den frie basen med strukturen i metylenklorid, og omdannelse av den frie basen til det tilsvarende bisulfatsalt via en tredimensjonal krystalliseringsteknikk hvor svovelsyren blir tilsatt i en økende hastighet i henhold til følgende ligning: Vtid = Vtotal x tid 3 tid total 1 hvor Vtid Vtotal tid = Volum av svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen = Tid forløpt under krystallisering
tid total = Total krystalliseringstid eller total tid for syreladning. 8 24. Form E3 av atazanavir-bisulfat. 2. Forbindelse som definert i krav 24, fremstilt som et trietanolatsolvat av ata- zanavir-bisulfat. 26. Forbindelse som definert i krav 24, k a r a k t e r i s e r t v e d et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster hovedsakelig i henhold til det vist på figur 9. 27. Forbindelse som definert i krav 24, som har en krystallstruktur hovedsakelig som vist på figur. 1 28. Forbindelse som definert i krav 24, k a r a k t e r i s e r t v e d fraksjonerte atomkoordinater hovedsakelig som listet opp i tabell 6. 29. Forbindelse som definert i krav 24, k a r a k t e r i s e r t v e d krystallografiske data hovedsakelig lik de følgende: 2 celledimensjoner: a =,749() Å b = 13,40(4) Å c = 9,(2) Å α = 98,33(2) β = 9,92(3) γ = 2,82(3) romgruppe P1 molekyler/asymmetrisk enhet 1 hvor nevnte krystallinske form er ved ca. -23 C. 30 30. Forbindelse som definert i krav 24, k a r a k t e r i s e r t v e d differensialscanning-kalorimetri-termogramdata hovedsakelig i henhold til det vist på figur 11.
9 31. Forbindelse som definert i krav 24, k a r a k t e r i s e r t v e d en termisk gravimetrisk analysekurve hovedsakelig i henhold til den vist på figur 11.