oppinfeksjoner i sykehus Peter Gaustad Mikrobiologisk avd., OU 1
2 P Gaustad Mikrobiol. avd.
3 opp/fungi/ Eumycetes (Kongedømmer: Monera (bakterier), Protoctista (encellede eukaryote), Fungi, Plantae, Animalia) Gjærsopp: Gjærsopp Candida Cryptococcus Filamentøse sopp muggsopp Dermatofytter Pneumocystis Filamentøs sopp f
4 opp og infeksjoner porer av gjærsopp og muggsopp finnes overalt. Muggsoppinfeksjoner ekstern smitte. Candidainfeksjoner endogen smitte. Invasive soppinfeksjoner ses hos immunsvekkedepas. Gjærsoppinfeksjoner Overfladiske Candida infeksjoner: vanlige (eks. trøske og vaginitt) ystemiske gjærsoppinfeksjoner: Candida arter. Kryptokokker: meningitt hos pasienter med nedsatt cellulært immunforsvar Muggsoppinfeksjoner Overfladiske muggsoppinfeksjoner ofte uskyldige (eks. Otomykose, dermatomykoser) Invasive muggsoppinfeksjoner (Aspergillus, Zygomycetes, andre): sjeldne med meget høy dødlighet Pneumocystis infeksjoner. Kolonisering. ykdom pneumoni
5 oppinfeksjoner: nært knyttet til svekket immunforsvar (systemisk eller lokalt) Intakt hud og mukosa beskytter obs kirurgi, CVK, mukositt Fagocytose granulocytter viktigere enn makrofager og dendrittiske celler agranulocytopeni Cellemediert immunitet Økt antall risikopasienter pasienter med svekket infeksjonsforsvar Immunsuppresjon (sykdom eller behandling): kreft, HIV/AID, transplanterte, nyfødte, eldre Kirurgi spes. intra abdominal (tarm perforasjon osv) Avansert medisinsk behandling (bredspektret antibiotika behandling, CVK, respirator osv)
Risk factors and possible fungal agent 6 Neutopenia HIV related immunodeficit teroides GVHD/chronic rejection urgery (abdominal, thorax) CVC Broad spectrum antibiotic Chemotherapy Immunosuppresiv treatment CMV disease Premature (< 1000 g) TPN. Malnutrition Candida, Aspergillus, Zygomycetes Pneumocystis, Cryptococcus,Aspergillus Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, Zygomycetes Aspergillus, Pneumocystis Candida Candida Candida Candida, Pneumocystis, Cryptococcus Candida,Cryptococcus, Aspergillus, Pneumocystis Aspergillus, Candida Candida Candida
7 En mann med ekstern otitt Født i 1944. Frisk frem til 2008 2008: myelodyplastisk syndrom behov for transfusjoner fra 2010 Ingen faste medisiner 01.01 11: antibiotic beh sinusitis 08.01: merter hø kjeve og øre 12.01: ØNH konsultatsjon: otitis media, paracenthesis, dyrkningsprøve. Penicillin po 13.01: Økende smerter. Utvikling av perifer fascialis parese hø side innlagt ØNH avd, lokale sykehus. Ved us også vertigo og funn av nystagmus (til ve). Beh: Ciprofloxacin, Cilox lokalt, Tegretol, Morfin, Klexan 14.01: Ceftazidim iv, Metronidazol MR scan x 2 mislykket. CT: temporal regionen: liten lesjon hø side
8 16.01: CT scan: + okklusjon av hø A. carotis int. Ved us: blod i hø øre, N fascialis parese ellers ingen funn!! 18.01: kl. 0430: falt ut av sengen med hemiparese ve side Cerebral MR: okklusjon av hø A. carotis int., v. jug. int. og sinus sigmoideus. Ødema i hø cerebrale hemisfere. Manglende opptak av kontrast I parafaryngealt vev opp mot skalle basis. Ingen abscess dannelse. Nekrose? 18.01: Overflyttet Rikshospitalet 18.01: Mikrobiologi prøver fra 13.01: Vekst av muggsopp Zygomycetes? tartet med Ambisome 5 mg/kg Total vurdering av pasienten: Kirurgi ikke mulig. Mors påfølgende dag.
9
10 Mikrobiologi: Isolat tilsendt fra lokal sykehus: Rhizopus microsporus Bekreftet ved IT rdna PCR og sekvensering Resistens bestemmelse: Amphotericin V: 0,25 mg/l Anidulafungin: > 32 mg/l Caspofungin > 32 mg/l Itraconazole: 32 > 32 mg/l Posaconazole: 2 mg/l Voriconazole: 8 mg/l
11 Affeksjon med infarkter i lunge, nyrer, hjerne, lever, milt Lunge Nyre by arit Joshi Dept. of Pathology
12 Oral candidiasis Hos AID pasient Oesofagitt Beh fluconazol. Resistensutvikling? Hos nyfødt: spontan helbredelse etter 3-8 uker Candidainfekssjon i munnhule/svelg etter strålebehandling og ved massiv antibiotikabruk
13 Oropharyngeal candidiasis Candida tilstede i munnhulen i opptil 60% hos friske individer ees hos: ved immunosuppressjon, diabetes, bredspektret antibiotika og corticosteroid bruk. Tannproteser. Ubehandlet: vedvarer i måneder til år hvis ikke risikofaktorer er behandlet eller fjernet. Absorberbare soppmidler (ketoconazole, itraconazole, fluconazole) forebygger oropharyngeal candidiasis. Kan ha effekt ved lette og moderate plager. Nystatin og AmB ikke absorberbare. Effekt?
14 ystemiske soppinfeksjoner diagnostikk Dyrkning: fra sterile områder ikke sterile områder Påvisning av galaktomanan. Direkte PCR på biopsi eller blod/serum. På klinisk grunnlag er det vanligvis umulig/svært vanskelig å stille diagnosen alvorlig soppinfeksjon Risikofaktorer Manglende respons på antibiotika behandling Funn av sopp fra sterile områder Candida i blodkultur = alvorlig infeksjon Muggsopp: vanligvis ikke påvisbar ved dyrkning av blodkultur
15 Candida gjærsopp Mange arter. Ca 20 patogene: C. albicans viktigste, fulgt av C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis. Epidemiologi varierer med geografi, alder Normalflora GIT, genitalia, øvre luftveier, hud Lite patogene hos immunokompetente Hvordan kommer Candida til blodbanen? Kolonisering med et lavt antall arter og subtyper spesielt i GIT Overgang til blod: antibiotika, slimhinne skade, nøytropeni Etablerer seg i blod pga svekket infeksjonsforsvar
Morfologi Eukaryot Flere Candida arter er dimorfe eller polymorfe sopp: gjærceller = blastospores hyfer pseudohyfer 16 www.digitalapoptosis.com
17 J. Berman, P.E. udbery, Nature Rev Genet 2002;3:918-30 Reversible transitions between these states: C. albicans: yeast cells, hyphae and pseudohyphae C. tropicalis: yeast cell, hyphae and pseudohyphae C. parapsilosis: yeast cell and pseudohyphae C. glabrata: yeast cells, pseudohyphae?? C. Csank FEM Microbiol Lett 2000;189:115-20
Habitat og transmisjon av Candida 18 Endogen soppflora kilde til infeksjoner hos pasienter med svekket infeksjonsforsvar. Patogene Candida er humane kolonisatorer. Koloniserer GIT, men ses også i vagina, urethra, hud og under negler. Eksogene kilder. jeldene. Nyfødte maternal vaginalflora (fødsel, amming) ykehus personnell. Kolonisert på hender i opptil 58%. Kortvarig persistens på hud av Candida. Fra medisinsk utstyr/materiel: IV løsninger, parenteral ernæring..
Inngangsport ved candidemi 19 EJ Anaissie 1.Kolonisering av slimhinner, spesielt GIT: skade av slimhinner Mucositt GIT kirurgi 2. Intravasale katetere koloniseres 3. Perm. UVI kateter kolonisert med Candida Mikrobiologisk institutt
Invasive Candida infeksjoner: klinisk bilde 20 Ukomplisert candidemi: ingen organ affeksjon Kateter-relatert candidemi Komplisert candidemi: candidemi med spredning til organ(er) akutt disseminert kronisk disseminert Candidemi tid Organ affeksjon Candidemi Akutt disseminert candidiasis Kron disseminert candidiasis Organ candidiasis Diagnostisk betydning for valg av prøvemateriale: blodkultur? Biopsi? Organ affeksjon etter soppbehandling recurrent candidemi. Hvorfor?
ymptomer og tegn på candidemi 21 Ingen spesifikke Feber: viktig, men ikke alltid tilstede (langsomt eller plutselig innsettende, kontinuerlig) Kolonisering med Candida hos pasienter i ICU med uforklarlig feber, leukocytose and hypotensjon kan være indikasjon på invasiv candidiasis Negativ prediktiv verdi av manglende Candida kolonisering mht candidemi. Empirisk beh preemptiv beh målrettet beh
Incidens invasive Candida Infeksjoner Candida species: 4. hyppigste (9%) årsak til nosokomiale infeksjoner i (UA). Lavere I Norge 3. hyppigste (> 10%) årsak til nosokomiale infeksjoner i blodbanene i intensiv avd. (Gudlaugsson O. Clin Infect Dis. 2003;37:1172). 22 Candidemi: økning i insidens I hele verden med topp i 1990 årene. (McNeil Clin Infect Dis. 2001;33:641). Introduksjon av flukonazole: fall i candidemi insidens. (0.11% til 0.06%) Fall av C albicans infeksjoner med relativ økning av nonalbicans infeksjoner. C glabrata: 12% to 37% av candidemier I UA, 15% i Europa, 10% i Asia og 5% i Latin Amerika. (Marr KA, J Infect Dis. 2000;181:309). t
23 Norway 2004 2009 Candida species according to age groups 250 Number of isolates 200 150 100 50 Candida tropicalis Candida sorbosa Candida parapsilosis Candida norvegensis Candida magnoliae Candida lusitaniae Candida krusei Candida kefyr Candida guilliermondii Candida glabrata Candida dublinensis Candida albicans 0 < 1 1 to 9 10 to 19 20 to 29 30 to 39 40-49 50-59 60-69 70-79 80 to 110 Age groups Nordøy, Gaustad TIMM 2009
24 Norway 2004 2009 975 blood culture isolates of Candida species Number of isolates 250 200 150 100 50 Candida tropicalis Candida sorbosa Candida parapsilosis Candida norvegensis Candida magnoliae Candida lusitaniae Candida krusei Candida kefyr Candida guilliermondii Candida glabrata Candida dublinensis Candida albicans 0 2004 2005 2006 2007 2008 Years Nordøy, Gaustad TIMM 2009
The dominating Candida species isolated from blood cultures in Norway 25 Year C.albicans C. glabrata C. tropicalis C. parapsilosis 2004 105 (67.7) 18 (11.6) 12 (7.7) 6 (3.9) 2005 126 (63.6) 38 (19.2) 11 (5.5) 4 (2) 2006 129 (65.2) 33 (16.6) 16 (8.1) 8 (4) 2007 155 (73.8) 25 (11.9) 12 (5.2) 9 (4.3) 2008 140 (65.4) 37 (17.3) 13 (6.1) 11 (5.1) Utlandet: relativ økning av non-albicans økt risiko for resistent stammer. tabil fordeling i perioden med dominans av C. albicans, men årsvariasjoner Obs C. dubliniensis og C. lusitaniae Nordøy, Gaustad TIMM 2009
Hvor vanlig er systemiske Candida-infeksjoner på RH? 26 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 C. albicans/ C.dubliensis 17 (5,3 %) 8 (2,7 %) 12 (4,2 5 (2,4%) 10 3 3 %) C. glabrata 4 (1.3%) 3 (1%) 1 (0,3 %) C. parapsilosis 2 (0,7 %) 1 (0,5%) 1 1 C. tropicalis 1 (0.3 %) 2 (0.7 %) 1 C. krusii 1 1 C. guilliermondii Candida spp Totalt av pos. 22 (5.7 %) 15 (5 %) 13( 4.5 %) 6 (2,8%) 1 13 (5%) 1 6 blodkulturer (315) (299) (289) (214) 2009: 1 Cryptococcus neoformans
The dominating Candida species isolated from blood cultures in Norway. Trends 27 C albicans dominating species, ca 70% C. parapsilosis most commonly observed in children below 1 year and from 1 9 years of age (12.5 % and 20 %, respectively). Candidemias are observed predominately in the elderly C glabrata We have not seen an increase in strains with reduced susceptibility to antifungal drugs, but a large number of C. glabrata isolates continue to have increased MICs to Fluconazole and Voriconazole.
Cryptokokk infeksjon Viktigste organmanifestasjoner 28 Meningitt eller meningo encefalitt Lungeaffeksjon (evt asymptomatisk) Hudaffeksjon Meningitt vanligst (særlig ved AID) Oftest subakutt (uker eller måneder) Ikke alltid klassiske menigittsymptomer Nakkestivhet, feber kan mangle
Faktorer som disponerer for Cryptokokk infeksjon 29 HIV infeksjon (CD4 + T celler <100 pr mm 3 ) Lymfoproliferative sykdommer Corticosteroider og immunosuppressive medikamenter Organ transplantasjon MEN infeksjonen kan ses hos tidligere friske individer!
30
Terapi ved symptomatisk Cryptokokk infeksjon 31 Amfotericin B 0,7 1,0 mg + flucytosin 100 mg/daglig 2 3 uker induksjon Deretter fluconazol 400 800 mg daglig i 8 10 uker Ved HIV infeksjon vedlikeholdsbehandling Fluconazol 200 400 mg daglig i 1 2 år eponering hvis CD4 + tall >200 i 4 6 måneder NB: Behandling av økt inctracranielt trykk ved CN infeksjon (monitorering, drenasje)
De viktigste Aspergillus species species ved invasive infeksjoner 32 A. fumigatus A. flavus A. niger A. terreus
33
34 CLAIFICATION OF APERGILLOI Invasive aspergillosis Acute (<1 month course) ubacute/chronic necrotising (1-3 months) Airways/nasal exposure to airborne Aspergillus Chronic aspergillosis (>3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma Persistence without disease - colonisation of the airways or nose/sinuses D. Denning www.aspergillus.man.ac.uk Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic fungal rhinosinusitis)
35 RH 1998 2008: systemiske muggsopp isolater 199 Hovedsakelig funn fra lunger Absidia 13 BMT-allogeneic; 25 % Hematologic disease; 29 % Acemonium 1 Aspergillus 8 Aspergillus flavus 19 Aspergillus fumigatus 142 Pulmonary; 9 % Other; 5 % Aspergillus niger 6 Aspergillus terrus 3 Other immune; 6 % BMT-autologous; 7 % AID; 8 % OT; 9 % None; 2 % Paecilomyces 2 cedosporium 4 Patterson et al. 2000
Viktige risikofaktorer ved invasive Aspergillus infeksjoner infeksjoner 36 Risikofaktorer Nøytropeni Corticosteroider Immunosuppressive medikamenter Bredspektret antibiotikaterapi Kolonisering Defekt NADPH oxidase CMV sykdom HIV relatert immunsvikt Omfattende byggearbeid Viktige pasientgrupper Hematologisk cancer, benmarg/ stamcelletransplantasjon, aplastisk anemi Hematologisk cancer, autoimmune sykdom, GVHD, organtransplantasjon Autoimmune sykdommer, transplanterte pas. Mange pasientgrupper, bl.a. intensivpasienter Mange pasientgrupper Kronisk granulomatøs sykdom Mange pasientgrupper, bl.a. benmarg/stamcelletransplanterte HIV pasienter Benmarg/stamcelletransplantasjon
Kliniske trekk som gir mistanke om invasiv Aspergillus infeksjon infeksjon 37 Risikofaktorer Vedvarende, uforklart feber som ikke responderer på antibakteriell terapi Lungeinfiltrater som ikke responderer på antibiotika Fokale cerebrale prosesser Akutte vaskulære insulter Lunger, cerebrum mitte: luft og vann??
38 Water sample collected from Norwegian surface derived raw water Moulds are present in water samples Moulds gives infections by exogenous route Will not discuss yeasts (less number in water; endogenous infections) Gunhild Hageskal Thesis 2007 Filter with mould recovery on DG18 medium after membrane filtration of 100ml and incubation for 1 week at 20 C. The sample was collected from surface-derived raw water
39 Waterborne moulds infections No definitive proof that water is an important source of human infection Wet route of transmission : Invasive Pulmonary and Central Nervous ystem aspergillosis After Near Drowning of a child Leroy P et al Pediatrics 2007 IFI after near drowing: Pseudallescheria boydii/cedosporium apiospermum Aspergillus spp Presence of Pneumocystis DNA in pond water Casanova Cardiel L J Ekaryot Microbiol 1997
40 Percent positive water samples paediatric BMT unit 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 A. fum. Asp. spp. mold total tap shower total April 2005 water samples were taken from 10 showers (hot water) and 10 sink taps (cold water). The samples were collected in sterile glass bottles on three different days in an 8 day period. Then, point of use filters (Pall Corporation ) were installed on the taps and showerheads. The filters were deposited on abouraud glucose agar, incubated for 7 days and examined for fungal species and identified to the species level. Onken A et al, Poster ECCMID Barcelona
41 Percentage of positive water samples and level of contamination Before point of use filters With point of use filters ink taps (n=30) howers (n=30) ink taps (n=10) howers (n=10) Filamentous fungi 100 % (3.4 cfu/500ml) 93 % (2.3 cfu/500ml) 0 0 Aspergillus spp. 53 % 17 % 0 0 (1.0 cfu/500ml) (0.2 cfu/500ml) A. fumigatus 53 % 17 % 0 0 (1.0 cfu/500ml) (0.2 cfu/500ml) Onken A et al, Poster ECCMID Barcelona
42 Can we reduce the possible health risk of moulds from hospital water? Water disinfection: Ineffective: chlorination Effecitve: boiling/distillation Flash Heating? Filtration point of use filters terile/bottle water for drinking CDC recommendations: Avoid showering (use sponge bath) Avoid exposure to faucet water Cleaning and repair of water leaks to prevent mould proliferation
43 Pneumocystis jirovecii :Life cycle and Morphology exualcycle: early (2 nuclei), intermediate (4) and late (8) precysts Mature cysts (8 intracystic nuclei) Trophic forms: emanate from intracystic nuclei as mature cysts ruptures and then undergo vegetative growth or conjugate to re form the cyst Diagnostikk påvise: trofozoitter cyster spesifikk del av nukleinsyre
44 Pneumocystis: Diagnostikk Pneumocystis jiroveci (tidl. P. carinni f. sp. Hominis) Luftsmitte P. carinii hos rotter Indikasjon for us: immunsvikt. HIV/Aids pasienter med CD4 tall under 200/ l premature barn, underernærte barn, barn med immunsviktsykdom (CID) pasienter på immunosuppresiv behandling (kreftbehandling, etter organ transplantasjon, corticosteroidbehandling). Prøvemateriale BAL Indusert sputum Åpen lungebiopsi Prøver fra øvre luftveier > kun til PCR Undersøkelse: PCR Immunfluorescens
45 IF med monoklonale antistoffer påviser trofozoitter og cyster Mikroskopisk identifikasjon: Grocotte Gomori (påviser kun cyster)
46 Nye invassive sopp patogener: Muggsopp Non A. fumigatus aspergillose Phaeohyphomycosis (sort pigmenterte): Curvularia,Bipolaris,Exserohilum Alternaria Hyalohyphomycosis: Pseudallescheria, Fusarium, copulariosis, Acremonium, credosporium, Paecilomyces Mucormycosis/Zygomycosis: Mucor Rhizomucor, Rhizopus, Absidia
Zygomycose Kliniske former 47 Rhinocerebral Pulmonal Kutan Disseminert Gastrointestinal
P Gaustad Mikrobiol. avdẓygomycose 48
49 Terapi ved zygomycose AmBisome 5 mg /kg / døgn? Posaconazol (Noxafil) 800 mg / døgn AmBisome + echinocandin? 2008-05 ssf/elf
Antimykotika: 50 No of drugs 14 12 10 8 6 4 2 0 Polyener: amfotericin B konvensjonelt (Fungizone) liposomalt etc (Ambisome, Abelcet) Triazoler: fluconazole (Diflucan) voriconazole (VFend) posaconazole (Noxafil) Echinocandiner: caspofungin (Cancidas) anidulafungin micafungin Pyrimidin: Flucytocin (Ancotil avregistrert) Nystatin Amphotericin B (1958) Griseofulvin 5-FC L-AmB ABCD ABLC Terbinafine Itraconazole Fluconazole Miconazole Ketoconazole 1950 1960 1970 1980 1990 2000 XMP ordarins Anidulafungin Caspofungin Posacon Ravucon Micafun Voricon 2010
51
Retningslinjer: in vitro følsomhet/resistens hos Candida arter og Cryptococcus til antimykotika: 52 Guidelines Amb FC FCZ ITZ VCZ CA ANI C. albicans C. glabrata I/R I/R I C. parapsilosis I I C. tropicalis I C. krusei R R R I C. norvegensis R R R I C. guilliermondii I I C. lusitaniae I/R Cryptococcus neoformans I R R
53 Fluconazole resistance Candidemia isolates in Norway Fluconazol R arter % 1991 2003 % 2004 2007 C glabrata C krusei 13,2 1,6 16,0 1,3 C norvegensis 0,6 0,1 Totalt 15,6 17,4 Fluconazole often 1. choise before speciation and suceptibility testing C. glabrata fluconazole Acquired resistance increasing
Retningslinjer: in vitro følsomhet/resistens hos Aspergillus arter og andre muggsopp til antimykotika: 54 pecies AMB ITR VOR PO CA A. fumigatus R A. flavus R R A. terreus R A. niger Mucor sp. Rhizopus sp. R R R R R R R R R Fusarium solani Fusarium oxysporum R R R R R R R R R, resistant;, susceptible; AMB, amphotericin B; ITR, itraconazole; VOR, voriconazole; PO, posaconazole; CA, cancidas. No breakpoints are established for Aspergillus sp. and moulds. For the purposes of this table, susceptibility is defined as 2 mg/l for all drugs tested.
55 Antimykotika til behandling av alvorlige soppinfeksjoner Navn Virkningsspekter Indikasjon Amfotericin B Candida, Bekreftet eller sterk mistenkt infeksjon Fungizone Aspergillus Cryptococcus Amfotericin B AmBisome Flukonazol Candida Alvorlige Candidainfeksjoner. Kryptokokkmeningitt Diflucan Cryptococcus Vorikonazol Candida Invasiv aspergillose. Alvorlige, invasive VFEND Caspofungin Cancidas Posaconazol Noxafil Aspergillus Aspergillus Candida Aspergillus Candida, Fusarium Zygomycetes candidainfeksjoner (flukonazol-resistente) Invasiv candidainfeksjon (ikke hos nøytropene) Invasiv aspergillose, ikke respondert på eller ikke tåler amfotericin B Refraktære soppinfek.