Ulcus og GI-bl blødninger hos pasienter som behandles med platehemmere Bjørn Hofstad Gastromed avd Ullevål l sykehus
Platefunksjon Kollagen Trombin VWF GP Ib alfagranules Faktor V Vwf GP IIb/IIIa (+ fibrinogen) Dense granules ADP Serotonin
Platefunksjon Trombin Vwf GP Ib GP IIb/IIIa ADP Tx A 2
Platehemmere ASA/NSAID Trombin R Gq/Gi Cox-1 TxA 2 Gq PLC PK ADP R Dipyridamol Klopidogrel Tiklopidin Gi camp TxA 2 Abciximab/Eptifibatid/Tirofiban
Arachidonsyremetabolismen Arachidonsyremetabolismen Arachidonsyre Arachidonsyre COX COX-1 Constitutive Constitutive PG PG TX TX PG PG Trombocytt Trombocytt- Aggregering Aggregering TXA TXA2 Koagulasjon Koagulasjon Vasokonstriksjon Vasokonstriksjon Cyto Cyto- Proteksjon Proteksjon PGD PGD2, 2, PGE PGE2, 2, PGF PGF2, 2, PGI PGI2 Syreproduksjon Syreproduksjon Pepsin Pepsin Bikarbonat Bikarbonat Mukus Mukus Inflammasjon Inflammasjon PGE PGE2, 2, PGI PGI2 Immunaktivering Immunaktivering (Humoral/ (Humoral/ cellemediert) cellemediert) Vasodilatasjon Vasodilatasjon COX COX-2 Inducible Inducible COX COX-3? 3?
Arachidonsyremetabolismen Arachidonsyremetabolismen Arachidonsyre Arachidonsyre COX COX-1 Constitutive Constitutive PG PG TX TX PG PG Cyto Cyto- Proteksjon Proteksjon PGD PGD2, 2, PGE PGE2, 2, PGF PGF2, 2, PGI PGI2 Syreproduksjon Syreproduksjon Pepsin Pepsin Bikarbonat Bikarbonat Mukus Mukus Inflammasjon Inflammasjon PGE PGE2, 2, PGI PGI2 Immunaktivering Immunaktivering (Humoral/ (Humoral/ cellemediert) cellemediert) Vasodilatasjon Vasodilatasjon COX COX-2 Inducible Inducible NSAID NSAID ASA ASA COX COX-2 Hemmere Hemmere Trombocytt Trombocytt- Aggregering Aggregering TXA TXA2 Koagulasjon Koagulasjon Vasokonstriksjon Vasokonstriksjon
Risiko for blødende ulcus ASA/NSAID i kombinasjon med Risikofaktor Tidligere ulcus eller GI blødning Pasientalder >60 år Dobbelt av vanlig terapeutisk dose ASA og NSAID Kortikosteroider Antikoagulasjon SSRI Øket risiko 4-5 x 5-6 x 10 x 7-8 x 4-5 x 10-15 x 6 x
Medikamentbruk til pasienter med blødende ucus Ullevål -02 og -07, n=236 ASA 38% NSAID 35% ASA eller NSAID 70% ASA og NSAID 9% ASA og steroider 5% Steroider alene 13%
Studie end-point Peptisk ulcus Peptisk ulcus komplikasjoner Blødning Perforasjoner Stenoser GI blødning dning Synlig Okkult
NSAIDs Aldersjustert risiko for øvre GI blødning NSAID RR Ibuprofen 2,5 Diklofenak 2,1 Indometacin 3,6 Naproxen 4,0 Ketoprofen 6,5 Piroxicam 7,2 c/c: 2777 / 5532 Lanas, Gut 2006;55;1731
ASA og blødningsrisiko ASA RR alvorl RR all gi blødn gi blødn Lavdose ASA (75-160 mg) 2,22 1,73 Lavdose ASA (160-320 mg) 2,35 2,26 Høydose ASA ( 500mg) 7,6 Absolutt risiko: <50 år, ingen risikofaktorer= = 0,2%/år 80 år, komplisert ulcus tidl= = 12%/år Hjertesvikt =OR 5,9, Diabetes =OR 3,9 McQuaid, AJM 2006,119;624 Lanas, Gut 2006;55;1731
ASA/Plavix Studie N= Testmed RR Alle gi blødn CAPRI 1996 CURE 2001 MATCH 2004 9586/9599 ASA / Clopidogrel 1,34 (1,1-1,61) RR Alvorl gi blød 1,45 (1,0-2,1) 6303/6259 ASA / ASA+Clopidogel 0,56 (0,4-0,8) 3802/3797 Clopidogrel / ASA+Clopidogrel 0,39 (0,2-0,5) ASA/Persantin ESPS2: : n=6602: ASA (50mg) / Dipyridamol / Komb
Behandling av ulcus blødning sprutblødning synlig kar Ren ulcusbunn Fastsittende koagel sivblødning hematinbelegning
Helicobakter pylori og NSAID Naturlig å tro at 2 risikofaktorer øker ytterligere risiko for ulcus/blødning Noen observasjonelle studier har vist hyppigere ulcus hos HP neg NSAID brukere 2 Randomiserte studier har vist forsinket tilheling av ulcus ved HP eradikering
Helicobakter pylori og NSAID ulcus incidens HP pos-nsaid vs HP neg ikke-nsaid = OR 17 Huang, Lancet 2002,359;14
Helicobakter pylori og NSAID ulcus blødning Huang, Lancet 2002,359;14
HP eradikering. Hjelper det? 400 pasienter med ASA/NSAID (250/150) ulcus randomisert til: HP eradikering eller omeprazol i 6 mnd ASA brukere: blødning n=2/1 ns NSAID brukere: blødning n=13/3 rr=14 Chan, Lancet, 1997;12:1201
Forsinker Hp eradikering tilheling av ulcus? Chan, Aliment Pharm Thera, 1998;12:1201 Ingen forsinket tilheling av ulcus Bianci Porro Gut,1996;39:22 Tilheling forsinket med 15%
Seponering av ASA 156 pasienter med blødende ASA ulcus randomisert til sep i 3 dager eller ikke, samt høydose h ppi ASA Placebo P= Reblødning (3/30/56) 3/13/14 2/9/9 0,28 30 dagers mortalitet 1 (1,6%) 7 (9,2%) 0,04 8 ukers mortalitet 1 (1,6%) 10 (14,1%) 0,008 Sung Gut, 2007;56 suppl 3:A27
Ulcus blødning påp dobbelt platehemmere 320 pasienter med ulcus blødning randomisert til clopidogrel eller ASA / esomeprazol Reblødnin g Probability of bleeding Clopidogrel ASA/esomep Forskjell P= 8,6 (4-13) 0,7 (0-2) 7,9 (3-12) 0,001 Hemmer Clopidogrel platederiverte vekstfaktorer? Chan NEJM, 2005;352,238
Ulcus blødning påp dobbelt platehemmere 120 pasienter med ulcus blødning randomisert til esomeprazol +clopidogrel eller esomeprazol + ASA Esomeprazol + Clopidogrel ASA p= Reblødning 45% 42% ns Tilheling 8 u 94% 95% ns Ng Ali Pharm Ther, 2004;19,359
Ulcus blødning påp platehemmere Ulcusblødning: Cox-2 2 hemmere vs NSAID+ppi studie testmedisiner Chan, NEJM,2002;347:2104 Celecoxib / Omeprazol + Diclofenac Lai, Am J Med, 2005;118:1271 Konklusjon: ingen forskjell Celecoxib / Lansoprazol + Naproxen studie Chan,Lancet,2007;369:1621 testmedisiner Celecoxib / Omeprazol+ Celecoxib Konklusjon: kombinasjon bedre
Ulcus blødning påp platehemmere Ulcusblødning: NSAID + misoprostol studie Silverstein, Ann Int Med, 1995;123:241 testmedisiner NSAID + misprostol / NSAIDl + placebo Konklusjon: NSAID + misoprostol : OR 0,6 studie testmedisiner Hawkey, NEJM, 1998;338:727 NSAID + misoprostol / NSAID + omeprazol (20/40mg) Konklusjon: ingen forskjell
Konklusjon 1 Risiko for GI blødning ved ASA / NSAID behandling øker i kombinasjon med andre platehemmere, samt steroider, antikoagulantia, og SSRI Bruken av dobbelt platehemmere er økende
Konklusjon 2 Ved kompliserende ulcus/blødning må seponering vurderes, spesielt NSAIDs HP eradikering,, dersom pos Dersom platehemming måm fortsette og 2 platehemmere er brukt, måm 1 sep Videre platehemmere brukes sammen med ppi