Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi

Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi Konsensusrapport 2006 Arbeidsgrupper: 1. Pubertet, menstruasjonsforstyrrelser, menstruasjonsrelatert epilepsi, hormonelle effekter av antiepileptika 2. Prevensjon 3. Epilepsi og svangerskap 4. Amming ved bruk av epileptika 5. Seksualitet 6. Klimakteriet, hormonsubstitusjon, osteoporose Styringsgruppe: Erik Taubøll, Leif Gjerstad, Line Sveberg Røste Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF Tore Henriksen, Kvinneklinikken, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF Henrik Husby, Kvinneklinikken, Sykehuset Asker og Bærum HF Leder: Line Sveberg Røste Nevrologisk avdeling Nevroklinikken Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF 0027 Oslo e-post: line.sveberg.roste@rikshospitalet.no

Medarbeidere Geir Braathen, Avdeling for nevrologi og klinisk nevrofysiologi, St. Olavs hospital Eylert Brodtkorb, Avdeling for nevrologi og klinisk nevrofysiologi, St. Olavs hospital Per Olav Dale, Kvinneklinikken, Sykehuset i Vestfold Bernt Engelsen, Nevrologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus Ann-Sofie Eriksson, Spesialsykehuset for epilepsi Leif Gjerstad, Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Tore Henriksen, Kvinneklinikken, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Henrik Husby, Kvinneklinikken, Sykehuset Asker og Bærum Ole Erik Iversen, Kvinneklinikken, Haukeland Universitetssykehus Kristina Johannessen, priv.prakt. gynekolog, Bergen Margitta Kampman, Nevrologisk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge Unni Kirste, Kvinneklinikken, Haukeland Universitetssykehus Torvid Kiserud, Kvinneklinikken, Haukeland Universitetssykehus Morten I Lossius, Spesialsykehuset for epilepsi Mette Haase Moen, Kvinneklinikken, St. Olavs hospital Karl Otto Nakken, Spesialsykehuset for epilepsi Britt-Ingjerd Nesheim, Kvinneklinikken, Ullevål Universitetssykehus Hedvig Nordeng, Institutt for Farmakoterapi, Universitetet i Oslo Gro Nylander, Nasjonalt ammesenter, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Roy Nystad, Spesialsykehuset for epilepsi/rikshospitalet-radiumhospitalet Line Sveberg Røste, Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Kjell Salvesen, Kvinneklinikken, St. Olavs hospital Babill Stray-Pedersen, Kvinneklinikken, Rikshopitalet-Radiumhospitalet Sigrid Svalheim, Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Erik R Sætre, Nevrologisk avdeling, Ullevål Universitetssykehus Tom Tanbo, Kvinneklinikken, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Erik Taubøll, Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Pål Øian, Kvinneklinikken, Universitetssykehuset Nord-Norge 2

Innholdsfortegnelse Side Innledning 5 Kapittel 1: Pubertet, menstruasjonsforstyrrelser, menstruasjonsrelatert epilepsi, hormonelle effekter av antiepileptika 6 Kapittel 2: Prevensjon 11 Kapittel 3: Epilepsi og svangerskap 17 Kapittel 4: Amming ved bruk av antiepileptika 24 Kapittel 5: Seksualitet 28 Kapittel 6: Klimakteriet, hormonsubstitusjon, osteoporose 30 Ordliste Forkortelser/definisjoner innenfor epilepsibehandling Forkortelser/definisjoner innenfor gynekologi/obstetrikk 35 36 3

4 Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi. Konsensusrapport 2006.

Innledning Epilepsi er en av de vanligste nevrologiske sykdomsgrupper med en insidens på ca 50/100000 og prevalens på ca 0,7 %. Et epileptisk anfall er et uttrykk for en forbigående funksjonsforstyrrelse i hjernen karakterisert ved unormale elektriske utladninger i grupper av hjerneceller. Begrepet epilepsi refererer ikke til én spesifikk sykdom, men til en heterogen gruppe kroniske sykdommer som er karakterisert ved en tendens til å få gjentatte anfall. Klassifisering av anfall har behandlingsmessig konsekvens. En grov inndeling av epileptiske anfall er i to hovedgrupper, avhengig av hvor i hjernen anfallet starter. Et anfall som ser ut til å starte i hele hjernen samtidig kalles et generalisert anfall, men et anfall som starter i ett bestemt område (fokus) kalles et partielt anfall. For nærmere beskrivelse av anfallstyper, se under forkortelser/definisjoner bakerst i heftet. Det har vist seg at kvinner med epilepsi har en overhyppighet av fertilitetsproblemer, menstruasjonsforstyrrelser og hormonelle forstyrrelser. Videre har kvinner med epilepsi spesifikke problemstillinger knyttet til prevensjon, svangerskap og sannsynligvis menopause. Oppmerksomheten rundt disse problemstillingene og håndteringen av den enkelte kvinne har vært varierende. På denne bakgrunn mener vi det er behov for å utarbeide egne retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi. Dette har vært et samarbeidsprosjekt mellom gynekologer og nevrologer i Norge. Materialet er gjennomgått med tanke på gradering I-IV av dokumentasjonsnivå (evidensnivå) (Grad I: dokumentasjon fra metaanalyser av randomiserte kontrollerte forsøk, til grad IV: dokumentasjon fra ekspertgrupper eller meninger og/eller erfaring fra respekterte autoriteter). Det stilles imidlertid strenge formelle krav til kriterier for å anvende en slik gradering, noe som strengt tatt ikke har vært mulig å anvende i vårt arbeid. Vi finner det derfor heller ikke riktig å angi evidensnivå eller evidensstyrke på denne måten i teksten. Det er for øvrig svært få randomiserte kontrollerte forsøk innenfor dette feltet. Likevel ligger det omfattende litteraturgjennomgang, mye klinisk erfaring og grundig diskusjon bak hvert kapittel. For at leseren skal få et inntrykk av evidensnivå for våre anbefalinger har vi valgt å bruke følgende gradering: A. Godt dokumentert (metaanalyse eller minst en kontrollert studie av god kvalitet). Forkortes: GodDok (kan sammenlignes med evidensstyrke I til II). B. Mer dokumentasjon trengs (ikke randomiserte forsøk, men godt gjennomførte kliniske studier). Forkortes MerDok (kan sammenlignes med evidensstyrke II til III). C. Vår vurdering (gjenspeiler mangel på større studier som grunnlag for aktuell behandling, men baserer seg på ukontrollerte studier, kasuistikker og klinisk erfaring). Forkortes: VårVurd (som evidensstyrke III til IV). Dette er første gang vi i Norge har forsøkt å lage en form for konsensus når det gjelder feltet kvinner og epilepsi. Vi er klar over at det innen flere av de områder som her omtales fortsatt mangler god dokumentasjon samtidig som det stadig kommer til ny kunnskap. Dette gjør det nødvendig å revidere og oppdatere dette dokument med jevne mellomrom. Vi tar derfor gjerne imot kommentarer, endringsforslag etc. slik at dokumentet kan bli så godt som mulig til beste for våre pasienter. Kommentarer sendes til leder av styringsgruppen, overlege dr.med. Line Sveberg Røste, e-post: line.sveberg.roste@rikshospitalet.no. 5

Kapittel 1 Pubertet, menstruasjonsforstyrrelser, menstruasjonsrelatert epilepsi, hormonelle effekter av antiepileptika Pubertet Epilepsi påvirkes på forskjellige måter av puberteten. Rundt menarken kan enkelte epilepsiformer debutere, mens andre kan gå i remisjon. Juvenil myoklon epilepsi kan eksempelvis dukke opp rundt menarken, mens benign rolandisk epilepsi og abscenceepilepsi kan forsvinne (1,2). Pubertale hormonelle forandringer gir ofte endringer i epilepsien hos jenter med etablert epilepsi. Anfallsforekomsten endrer seg hos 1/3 til 2/3 av jenter med epilepsi når de kommer i pubertet, med enten økt eller redusert anfallsfrekvens, eller opptreden av nye anfallsformer (1,2). Hos enkelte jenter med epilepsi, kanskje opptil 30 %, kan man på dette tidspunktet ane en begynnende sammenheng mellom anfallsopptreden og menstruasjonssyklus (3,4). Hvorvidt det virkelig er en sammenheng mellom epilepsidebut og menarke er omdiskutert. Mens enkelte har hevdet dette (52), har en ny norsk studie av en større, uselektert kvinnelig epilepsipopulasjon ikke kunnet bekrefte en slik sammenheng (7). Derimot er det en noe høyere forekomst av epilepsidebut i ungdomsårene enn i de sene barneårene. I den nevnte norske studien er det ikke funnet holdepunkter for at epilepsi påvirker tidspunktet for menarken. Dette er i tråd med flere andre mindre studier (1,2,5,6,7). Menstruasjon Kvinner med epilepsi har oftere menstruasjonsforstyrrelser enn andre, vanligvis i form av uregelmessig menstruasjon, anovulatoriske sykler eller økt forekomst av polycystiske ovarier (7-11). Det er flere årsaker til dette. For det første vil epilepsien kunne påvirke hormonbalansen (8,12). Pågående epileptiske forstyrrelser, spesielt i temporallappene, vil kunne påvirke den sykliske aktivitet i hypothalamus, og dermed også hypofysefunksjonen, slik at den rytmiske frisettingen av luteiniserende hormon (LH) forstyrres, noe som kan lede til anovulatoriske sykler og uregelmessig menstruasjon. Det er også sett forskjellige grader av endokrine forstyrrelser, avhengig av om det epileptiske fokus er lokalisert til venstre eller høyre temporallapp (53). For det andre kan antiepileptika påvirke hormonbalansen (13-15,54). Valproat, som er et ikke-enzyminduserende antiepileptikum, er vist å kunne gi økt forekomst av menstruasjonsforstyrrelser, polycystiske ovarier, hyperandrogenisme og overvekt (16,17,54). De enzyminduserende antiepileptika, spesielt fenytoin, fenobarbital og karbamazepin, kan redusere frie fraksjoner av steroidhormonene, først og fremst gjennom å øke det kjønnshormonbindende proteinet (SHBG), men dette er nok for det store flertallet av pasientene av liten betydning for utvikling av menstruasjonsforstyrrelser (54). For det tredje vil psykososiale problemer knyttet til det å leve med epilepsi indirekte kunne gi menstruasjonsforstyrrelser. Kjønnsspesifikke bivirkninger av antiepileptika De enzyminduserende preparatene kan som nevnt ha endokrine effekter. Valproats endokrine effekter har vært gjenstand for intens internasjonal debatt, men det er god dokumentasjon for at preparatet kan gi økt forekomst av menstruasjonsforstyrrelser, 6

hyperandrogenisme og polycystiske ovarier (16-24,54). Også i et norsk materiale er det funnet økt forekomst av menstruasjonsforstyrrelser og endokrine forstyrrelser etter lang tids bruk av valproat (17,25). At slike forstyrrelser er en medikamenteffekt, uavhengig av epileptiske forstyrrelser, sannsynliggjøres av det faktum at tilsvarende forstyrrelser nylig er beskrevet også hos kvinner uten epilepsi, men som har fått valproat for bipolar depresjon (26). Økte androgennivåer er også beskrevet hos prepubertale jenter som bruker valproat (27,28). Flere dyrestudier har vist tilsvarende forstyrrelser blant ikke-epileptiske dyr, noe som ytterligere støtter antagelsen om at forstyrrelsene er medikamentbetingede (29-33). De valproat-induserte endokrine forstyrrelsene synes i noen grad å være reversible når man seponerer medikamentet (34). Enkelte andre studier har imidlertid ikke kunnet vise tilsvarende endokrine forstyrrelser hos kvinner som bruker valproat (35,36). Andre, nyere antiepileptikas effekter på hormonbalansen anses å være beskjedne, men det understrekes at gode studier på dette stort sett ikke er utført. Bedømt ut fra både dyrestudier og humane studier ser det ut til at lamotrigin ikke gir sikre endokrine forstyrrelser (30,54-56). Vi anbefaler: (Dokumentasjonsnivå B: MerDok) Ved valg av antiepileptikum til yngre fertile kvinner må man som ellers ta hensyn til preparatenes egenskaper (effekt, bivirkningsprofil og farmakokinetiske egenskaper) og kvinnens egne preferanser. Man bør være forsiktig med å gi valproat til yngre kvinner i fertil alder, spesielt ved samtidig overvekt og menstruasjonsforstyrrelser. (Råd om forsiktighet ved bruk av valproat til fertile kvinner styrkes av kunnskapen om fosterskadelige effekter av valproat, se kapittel 3). Hvis man ut fra en totalvurdering velger å gi kvinnene valproat, anbefales å spørre om eventuelle fertilitetsproblemer og menstruasjonsforstyrrelser samt måles høyde og vekt før oppstart av behandling. Oppstår det under slik behandling en vektøkning (>3-4 kg), menstruasjonsforstyrrelser eller et fertilitetsproblem, anbefaler vi en endokrinologisk screening (måling av testosteron, østrogen, FSH, LH, insulin og SHBG på dag 4-7 i menstruasjonssyklus) og ev.. henvisning til gynekolog inkludert vaginal ultralyd av ovariene. Ved siden av endokrine forstyrrelser kan antiepileptika ha andre langtidsbivirkninger som kan være spesielt sjenerende for kvinner. Særlig gjelder dette kosmetiske bivirkninger (37). Valproat, karbamazepin, gabapentin og pregabalin kan alle gi vektøkning. Topiramat kan gi en anoreksiliknende tilstand med vekttap. Valproat kan gi hårtap, mens fenytoin tvert om kan gi økt kroppsbehåring. Uren hud kan sees som bivirkning ved karbamazepin, fenytoin og lamotrigin, mens fortykkelse av tannkjøttet og grove ansiktstrekk særlig opptrer ved lang tids bruk av fenytoin. Det er viktig å være klar over at slike kosmetiske bivirkninger kan bidra til at enkelte kvinner ikke tar medisinene som foreskrevet. Skulle slike bivirkninger opptre, er det i dag som oftest mulig å finne et alternativt preparat. 7

Menstruasjonsrelatert (katamenial) epilepsi Mange kvinner opplever at deres anfallstendens varierer med menstruasjonssyklus. Oftest er tendensen til anfall sterkest like før og under de første dagene av menstruasjonen. Prevalensen av menstruasjonsrelatert (katamenial) epilepsi er ikke kjent og avhenger blant annet av hvordan man velger å definere tilstanden. Mange mener at man må kreve en dobling av daglig anfallsfrekvens nær menstruasjonen (menstruasjonsdag 3 til +3) for at man kan bruke betegnelsen katamenial epilepsi (12,57). Benyttes en slik definisjon har snaut 1/3 av kvinner i fertil alder katamenial epilepsi. Hos andre kvinner kan anfallstendensen være knyttet til andre deler av menstruasjonssyklus (41). Enkelte har anfallsopphoping ved eggløsning, mens andre, fortrinnsvis pasienter med anovulatoriske sykler, kan ha en jevnt økt anfallsforekomst gjennom hele follikkelfasen. Det er sannsynligvis flere årsaker til katamenial epilepsi. Av størst betydning er sannsynligvis de sykliske svingningene i østrogen og progesteron gjennom menstruasjonssyklus (2,12,37,42). Det er dokumentert at østrogen øker den nevronale eksitabiliteten og derved sannsynligheten for anfall (43,44), mens progesteron og dets metabolitter tvert om virker antiepileptiske (45,46,47,48). Hos kvinner med katamenial epilepsi mener man det er en samvariasjon mellom østrogen/progesteron ratio og svingningene i anfallsfrekvensen. I tillegg til hormonelle svingninger kan endringer i væske- og elektrolyttbalansen med premenstruell tensjon, stress, og svingninger i serumkonsentrasjonen av antiepileptika tenkes å være medvirkende faktorer. Mot katamenial epilepsi har man forsøkt flere behandlingsregimer, alle med noe vekslende hell (2,12,37,42,49,50); Intermitterende bruk eller doseøkning av et antiepileptikum i den aktuelle perioden Hormonell intervensjon, f.eks. gestagen tilskudd, antiøstrogen (klomifen), ordinære p- piller eller minipiller Påvirkning av væske- og elektrolyttbalansen ved hjelp av diuretika eller azetazolamid i den aktuelle tidsperioden Effekten av disse behandlingsforslagene er dårlig dokumentert, men man kan ikke se bort fra at de kan hjelpe enkeltpasienter. Vi anbefaler: (Dokumentasjonsnivå B: MerDok) Tabell 1 Dels på vitenskapelig grunnlag, dels ut fra klinisk erfaring, foreslås et behandlingsopplegg ved katamenial epilepsi som gjengitt i tabellen. Rekkefølgen av tiltak kan varieres ut fra en helhetsvurdering. Behandling med acetazolamid, tilleggsbehandling med clobazam og intermitterende doseøkning av basismedikasjonen kan gjøres av nevrolog, ev. i samråd med gynekolog. Behandling med hormoner bør skje i tett samarbeid med gynekolog. 8

Prinsipper for behandling av menstruasjonsrelatert (katamenial) epilepsi:. Registrer anfall over minst 3 måneder for å se at anfallene virkelig følger menstruasjonssyklus med minst dobling av anfallsfrekvensen i relasjon til menstruasjon. Ved menstruasjonsforstyrrelser/overvekt, sjekk eventuelt om pasienten har polycystisk ovarialsyndrom. Noen mulige behandlingstiltak: Påvirkning av væske/elektrolyttbalansen samt ph balansen med acetazolamid (Diamox) i maks. 10 dager rundt menstruasjonstidspunktet. Minste døgndose 500 mg, vanligst 1000 mg fordelt på 2 til 3 doseringer. Ev. oppstart med acetazolamid gjøres oftest 5-7 dager før forventet menstruasjon. Gi tilleggsmedikasjon (for eksempel clobazam (Frisium), uregistrert) i maksimalt 10 dager. Start ca. en uke før forventet menstruasjon. Ved tvil om effekt, stopp behandlingen etter f.eks. 6 måneder for å registrere effekt. Vanlig dosering av clobazam er 5-20 mg til kvelden. Øk dosen av fast medikasjon forslagsvis 25 % i en uke før forventet menstruasjon med reduksjon etter menstruasjon. (Obs: spesialistvurdering fra nevrolog). Vurder gestagen-behandling. Depot-provera (P-sprøyte) kan være verd et forsøk. Dette er også et alternativ der menstruasjonen allerede er uregelmessig, noe som vanskeliggjør syklisk behandling. Det foreligger flere alternative behandlingsregimer med hormoner inkludert syklisk behandling med gestagen, behandling med antiøstrogener og såkalte GnRH-agonister. Alt dette må sies å være eksperimentelle behandlingsopplegg som må prøves som del av kontrollerte studier. OBS: All behandling må individualiseres og avtales med nevrolog/gynekolog! 9

Referanser, kapittel 1 Dette er en begrenset liste. Komplett referanseliste kan fås ved henvendelse til Erik Taubøll: erik.tauboll@rikshospitalet.no 1. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why it is special. Neurology 1999; 53 (suppl 1): 42-8. 2. Betts T. Managing epilepsy in young women. Curr obstet gynaecol 2000; 10: 202-7. 8. Morrell MJ. Effects of epilepsy on women's reproductive health. Epilepsia 1998; 39 (suppl 8): 32-7. 12. Klein P and Herzog AG. Hormonal effects on epilepsy in women. Epilepsia 1998; 39 (suppl 8):9-16. 13. Pritchard PB III. Hormone changes in epilepsy. I: Engel J, Pedley T red. Epilepsy: A comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: 1997-2002. 16. Isojärvi JIT, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KTS, Myllylä VV. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med 1993; 329: 1383-8. 17. Isojärvi JIT, Taubøll E, Pakarinen AJ, Van Parys J, Rättyä J, Flinstad Harbo H, et al. Altered ovarian function and cardiovascular risks in valproate treated women. American Journal of Medicine, 2001; 111:290-6. 30. Røste LS, Taubøll E, Berner A, Isojärvi JIT, Gjerstad L. Valproate, but not lamotrigine, induced ovarian morphological changes in Wistar rats. Exp Toxicol Pathol 2001; 52; 545-2. 33. Taubøll E, Gregoraszczuk EL, Kolodziej A, Kajta M, Ropstad E. Valproate inhibits the conversion of testosterone to estradiol and acts as an apoptotic agent in growing porcine ovarian follicular cells. Epilepsia 2003; 44:1014-21. 37. Yerby MS. Special considerations for women with epilepsy. Pharmacotherapy 2000; 20 (8 Pt 2):159-70. 41. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia 1997; 38: 1082-8. 45. Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM. Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor. Science 1986; 232: 1004-7. 49. Betts T og Crawford P. Women and epilepsy. London: Martin Dunitz Ltd, 1998, pp 1-84. 53. Herzog AG, Coleman AE, Jacobs AR, Klein P, Friedman MN, Drislane FW, Ransil BJ, Schomer DL. Interictal EEG discharges, reproductive hormones, and menstrual disorders in epilepsy. Ann Neurol. 2003; 54:625-37. 54. Isojärvi JIT, Taubøll E, Herzog AG. Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function in individuals with epilepsy a review. CNS Drugs 2005; 19: 207-23. 57. Foldvary-Schaefer N, Falcone T. Catamenial epilepsy. Pathophysiology, diagnosis, and management. Neurology 2003; 61(suppl 2):S2-S15. 10

Kapittel 2 Prevensjon Innledning Flere av de mest brukte legemidlene mot epilepsi som omsettes i leveren er enzyminduserende og kan sette ned serumkonsentrasjonen av andre legemidler. Det har lenge vært kjent at slike antiepileptika kan føre til en raskere nedbrytning av virkestoffene i p-piller. Rundt en fjerdedel av våre epilepsipasienter er kvinner i fertil alder. Sikker prevensjon spiller ofte en stor rolle for deres livskvalitet og er av avgjørende betydning for å planlegge graviditet. Ved valg av antiepileptika bør det i størst mulig grad tas hensyn til dette. Unge kvinner med epilepsi har krav på å få grundig veiledning og informasjon om hvordan epilepsibehandling kan påvirke sikkerhet av prevensjon. Dokumentasjon Tabell 1 gir en oversikt over interaksjoner mellom antiepileptika og ulike former for hormonell prevensjon. Rekkefølgen er kronologisk etter tidspunktet for markedsføring av de aktuelle antiepileptika i Norge. Fenobarbital Det er beskrevet kasuistikker der det er dokumentert at konsentrasjonen av ethinyløstradiol og norethisteron sank med mer enn 50 % hos to kvinner som brukte kombinasjonspillen etter at de startet med fenobarbital (1). Fenytoin 6 pasienter med kombinasjonspille (50 μg ethinyløstradiol og 250 μg levonorgestrel) ble undersøkt før og etter behandling med PHT. Konsentrasjonen av hormonene sank med 50 % i gjennomsnitt (2). Karbamazepin 4 pasienter med samme kombinasjonspreparat fikk karbamazepin. Hormonnivåene sank også med gjennnomsnittlig ca. 50 %, men med svært stor variasjon (6-66 %) (2). I en blindet studie fikk 10 kvinner 600 mg karbamazepin som tillegg til p-pille (35 μg ethinyløstradiol og 1mg norethindron). AUC for ethinyløstradiol sank med 42 % og for norethindron med 58 % (3). Valproat Med kombinasjonspille (50 μg ethinyløstradiol og 250 μg levonorgestrel) var det ingen signifikante forskjeller i hormonnivåene hos 6 pasienter som fikk tilleggsbehandling med valproat (3). Det er nylig rapportert en enkelt kasuistikk der valproatkonsentrasjonen sank betydelig i forbindelse med inntak av et kombinasjonspreparat (5). Klonazepam Benzodiazepiner har ikke enzyminduserende egenskaper og økt nedbrytning av steroider er usannsynlig (6). Vigabatrin En dobbelt blind undersøkelse med 13 friske kvinner viste ingen interaksjon mellom vigabatrin og p-pille (30 μg ethinyløstradiol og 150 μg levonorgestrel) (7). 11

Lamotrigin 12 frivillige kvinner som brukte kombinasjonspille (30 μg ethinyløstradiol og 150 μg levonorgestrel) fikk lamotrigin 150 mg daglig i 14 dager uten at dette påvirket hormonomsetningen (8). Nylig er det vist at serumkonsentrasjonen av lamotrigin kan synke med minst 50 % i forbindelse med bruk av p-pille. Årsaken antas å være at tilførte østrogen synes å indusere uridindifosfatglukuronyltransferase (UGT) (9). Det foreligger nå holdepunkter for at gestagener ikke påvirker metabolismen til lamotrigin på samme måte (10, 11). Felbamat 31 friske kvinner som brukte p-pille (30 μg ethinyløstradiol og 75 μg gestoden) ble randomisert til enten felbamat 2400 mg daglig eller placebo i 29 dager. Det ble funnet en betydelig reduksjon av gestagenkomponentens AUC (42 %), i mindre grad av ethinyløstradiol (13%), hos de som brukte felbamat (12). Gabapentin 13 frivillige kvinner med kombinasjonspille (50 μg ethinyløstradiol og 2.5mg norethisteron) fikk gabapentin 1200 mg i siste uke av syklus i en kontrollert, men ikke randomisert undersøkelse. Det var ikke signifikante forandringer i ethinyløstradiolnivåene (13). Topiramat En åpen studie utført på 12 kvinner med p-pille (35 μg ethinyløstradiol og 1mg norethindron) og valproat som grunnmedikasjon viste ingen vesentlig endring av norethindron-nivået (AUC) og en doseavhengig og forholdsvis beskjeden reduksjon av ethinyløstradiol etter tillegg av topiramat på opp mot 30 %. Dosene var delvis høye, 200-800 mg daglig (14). En senere randomisert, åpen studie med ulike doser hos til sammen 35 kvinner viste ingen signifikante forandringer i hormonnivåene med topiramat-doser under 200 mg. AUC sank med mindre enn 12 % (3). Oxcarbazepine I en en åpen studie fikk 13 kvinner som brukte et kombinasjonspreparat med ethinyløstradiol og levonorgestrel tilleggsbehandling med oxcarbazepin. Hormonenes AUC sank signifikant og ga mistanke til at oxcarbazepin kunne medføre p-pillesvikt (15). 16 kvinner med p-pille (50 μg ethinyløstradiol og 250 μg levonorgestrel) deltok i en blindet cross-over-studie med 1200mg oxcarbazepin og placebo. AUC sank gjennomsnittlig med 47 % for begge virkestoffene under behandling med oxcarbazepin (16). Levetiracetam Med levetiracetam er det også utført en blindet cross-over studie. 18 kvinner med p-pille (30 μg ethinyløstradiol og 150 μg levonorgestrel) fikk 1000 mg levetiracetam og placebo. Det var ingen forskjell i hormonnivåene (17). Vurderinger Farmakokinetiske undersøkelser har vist reduserte konsentrasjoner av virkestoffene i p-piller når disse har vært kombinert med enzyminduserende medikamenter som fenobarbital, fenytoin og karbamazepin. Selv om oxcarbazepin generelt gir mindre enzyminduksjon enn karbamazepin, har effekten på P-piller omtrent samme omfang som karbamazepin. Topiramat og felbamat kan også øke nedbrytningen av p-piller. For topiramat er det påvist at denne effekten er doseavhengig og klart mindre enn for karbamazepin. Vigabatrin, gabapentin og levetiracetam metaboliseres ikke i leveren og påvirker ikke omsetningen av steroider. Valproat og lamotrigin metaboliseres i lever, men virker ikke 12

enzyminduserende. Omvendt kan imidlertid ethinyløstradiol indusere metabolismen av lamotrigin. Vitenskapelig er disse interaksjonene stort sett bedre dokumentert for nye antiepileptika (markedsført etter 1990) enn for de eldre, men den kliniske erfaringen med p-pillesvikt ved bruk av de eldre preparatene er omfattende. 13

Anbefalinger Perorale hormonpreparater (kombinasjons-og gestagenpreparater) (MerDok) Kvinner som bruker antikonsepsjon i form av systemiske hormonpreparater (p-piller, prevensjonsring eller prevensjonsplaster) bør helst unngå kombinasjon med enzyminduserende antiepileptika (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, oxcarbazepin, felbamat og døgndoser av topiramat over 200 mg) (MerDok). Tidligere anbefalte man p- pille med høyere hormoninnhold (Eugynon ; ethinyløstradiol 50 μg og norgestrel 0,5 mg), men i dag markedsføres ikke p-piller med 50 μg ethinyløstradiol i Norge. Man kan søke om registreringsfritak for Neogynon Schering som inneholder ethinyløstradiol 50 μg og levonorgestrel 250 μg, men dette er kostbart og tungvint. Kombinasjonen av Microgynon (som inneholder ethinyløstradiol 30 μg og levonorgestrel 150 μg) og Loette (som inneholder ethinyløstradiol 20 μg og levonorgestrel 100 μg) har hormoninnhold som tilsvarer Neogynon. Kvinner som bruker lamotrigin og som velger å bruke preparater som inneholder østrogen, bør følges med serumkonsentrasjonsmålinger av lamotrigin og vurdering med henblikk på doseøkning. For p-pille gjelder den generelle regel at den ikke skal gis til røykende kvinner over 35 år eller til kvinner med økt risiko for trombose. Friske kvinner kan bruke p-pille til menopausen. Prevensjon-sprøyte (VårVurd) I kombinasjon med enzyminduserende legemidler anbefales det at intervallet mellom medroxyprogesteron-injeksjoner forkortes fra 12 til 10 uker pga. antatt raskere hormonomsetning (18). Dette rådet er ikke vitenskapelig fundert (VårVurd). P-sprøyte har ingen absolutte kontraindikasjoner, men det advares mot å gi denne formen for prevensjon til de helt unge da det kan hemme skjelettutviklingen med risiko for senere osteoporose. Implantat med gestagen (MerDok) Virkningen av levonorgestrel implantater påvirkes av enzyminduserende antiepileptika og slike kombinasjoner bør ikke brukes (19, 20) (MerDok). Etonogestrel påvirkes sannsynligvis på samme måte. Hormonspiralen (VårVurd) Hormoneffekten av gestagenet levonorgestrel skjer lokalt i uterus og man kan regne med at den ikke påvirkes av farmakokinetiske interaksjoner i leveren. Metoden kan anbefales i kombinasjon med enzyminduserende antiepileptika (Dokumentasjonsnivå 3: VårVurd). Spiral gis fortrinsvist til kvinner som har født, men kan også gis til nullipara hvis man har sikret at det ikke foreligger latent genitalinfeksjon (chlamydia). Vaginal prevensjonsring og prevensjonsplaster (VårVurd) Prevensjonsringen (som inneholder etinyløstradiol og etonorgestrel) er ment å ha både en lokal og en systemisk effekt. Interaksjonsstudier med enzyminduserende legemidler er ikke publisert, men ut fra teorien vil den systemiske effekten bli redusert av slike medikamenter. En kasuistikk viser at den systemiske østrogenkomponenten kan redusere lamotriginkonsentrasjonen (10). Metoden kan ikke anbefales i kombinasjon med enzyminduserende antiepileptika og forsiktighet bør utvises i kombinasjon med lamotrigin. I prinsipp fungerer prevensjonsringen som p-pille og har samme kontraindikasjoner. Det finnes ikke dokumentasjon angående virkning av prevensjonsplaster, men man antar at det kan sidestilles med prevensjonsringen. 14

Interaksjoner mellom antiepileptika og hormonelle prevensjonsmidler Antiepileptika (referanser) Prevensjon Innvirkning på antiepileptika (AUC) Innvirkning på hormonnivå (AUC) Fenobarbital (1) 50μg EE og EE > 50% 250μg LNG Fenytoin (2) 50μg EE og 50% 500μg LNG Karbamazepin (2) 50μg EE og 50% 250μ LNG -------- (3) EE 35μg og EE 42% 1 mg norethindron norethindron 58% Valproat (4) 50μg EE og 500μg LNG Ingen effekt -------- (5) 35μgEE og 1 mg etynodiol acetat (?) En kasuistikk Klonazepam (6) Hormonell Ingen effekt sannsynlig prevensjon Vigabatrin (7) 30μg EE og 150 μg LNG Ingen effekt Lamotrigin (8) 30μg EE og 150 μg LNG Ingen effekt -------- (9, 10) EE og LNG/ >50% desogestrel Felbamat (12) 30μg EE 150 μg gestoden EE 13% gestoden 42% Gabapentin (13) 50 μg EE 2.5μg norethindron Ingen effekt Topiramat EE 35μg og EE upopp til 30% 200-800 mg (14) 1 mg norethindron norethindron 15% ----------- EE 35μg og EE and norethindron <12% > 200 mg (3) 1 mg norethindron Okskarbazepin (15) EE 30-40μg LNG 75-125μg EE 48% LNG 32% ----------- (16) 50μg EE og EE and LNG 47% 500μg LNG Levetiracetam (17) 30μg EE og 150 μg LNG Ingen effekt AUC: EE: LNG: NET: areal under serumkonsentrasjonskurven ethinyløstradiol levonorgestrel norethisteron 15

Referanser, kapittel 2 1. Back DJ, Bates M, Bowden A et al. The interaction of phenobarbital and other convulsants with oral contraceptive steroid therapy. Contraception 1980;22:495-503 2. Crawford P, Chadwick DJ, Martin C et al. The interaction of phenytoin and carbamazepine with combined contraceptive steroids. Br J Clin Pharmacol 1990;30:892-6 3. Doose DR, Wang S-S, Padmanabhan M et al. Effect of topiramate or carbamazepine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and non-obese female subjects. Epilepsia 2003;44:540-9 4. Crawford P, Chadwick DJ, Cleland P et al. The lack of effect of sodium valproate on the pharmacokinetics of oral contraceptive steroids. Contraception 1986;33:23 5. Herzog AG, Farina EL, Blum AS. Serum valproate levels with oral contraceptive use. Epilepsia 2005;46:970-1 6. Sato S, Malow BA. Benzodiazepines Clonazepam. I: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS. Antiepileptic Drugs. New York: Raven Press, 1995:725-34 7. Bartoli, A, Gatti G, Cipolla G et al. A double blind, placebo-controlled study on the effect of vigabatrin on in vivo parameters of hepatic microsomal enzyme induction and on the kinetics of steroid oral contraceptives in healthy female volunteers. Epilepsia 1997;38:702-7 8. Holdich T, Whiteman M, Orme M et al. Effect of lamotrigine on the pharmacology of the combined oral contraceptive pill. Epilepsia 1991;32 Suppl 1:96 (abstract) 9. Sabers A, Öhmann I, Christensen J, Tomson T. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology 2003;61:570-1 10. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinylestradiol, but not gestagens reduces lamotrigine serum concentrationns. Epilepsia 2005; 46; 1414-17 11. Schwenkhagen AM, Stodieck SRG. Interaction between lamotrigine and a progestine-only contraceptive pill containing desogestrel 75 μg (Cerazette R ). Epilepsia 2004; 45, Suppl 7: 144 (abstract) 12. Saano V, Glue P, Banfeld CR et al. Effects of felbamate on the pharmacokinetics of a low-dose combination oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 1995;58:523-31 13. Eldon MA, Underwood BA, Randinitis EJ, Sedman AJ. Gabapentin does not interact with a contraceptive regimen of norethindrone acetate and ethinyl estradiol. Neurology 1998;50:1146-8 14. Rosenfeld WE, Doose DR, Walker SA, Nayak RK. Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsia 1997;38:317-23 15. Klosterskov Jensen P, Saano V, Haring P et al. Possible interaction between oxcarbazepine and an oral contraceptive. Epilepsia 1992;33:1149-52 16. Fattore C, Cipolla G, Gatti G et al. Induction of ethinyl estradiol and levonorgestrel metabolism by oxcarbazepine in healthy women. Epilepsia 1999;40:783-7 17. Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does not alter the pharmacokinetics of an oral contraceptive in healthy women. Epilepsia 2002;43:697-702 18. Crawford P. Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception. CNS Drugs 2002;16:263-72 19. Haukkamaa M. Contraception by Norplant subdermal capsules is not reliable in epileptic patients on anticonvulsant treatment. Contraception 1986:33:559-65 20. Shane-McWhorter L, Cerveny JD, MacFarlane LL, Osborn C. Enhanced metabolism of levonorgestrel during phenobarbital treatment and resultant pregnancy. Pharmacotherapy 1998;18:1360-4 16

Kapittel 3 Epilepsi og svangerskap Innledning I Norge føder årlig ca 200-250 kvinner med epilepsi barn. En fødeavdeling med 2000 fødsler vil ha 6-10 fødende med epilepsi per år. Dette er en heterogen gruppe kvinner der man ved siden av å følge noen generelle prinsipper også må individualisere rådgivning og planlegging. Litteraturlisten inneholder de viktigste internasjonale anbefalingene og henviser til bakgrunnslitteratur: - før svangerskapet - under svangerskapet - under fødselen - etter fødselen Med god oppfølging før, under og etter svangerskapet kan man regne med at over 90 % kan gjennomføre et svangerskap uten vesentlige komplikasjoner. Likeledes kan 60-70 % regne med uendret anfallsfrekvens under svangerskapet (1-10,13-15, 27). Rådgivning og oppfølging under svangerskapet bør foregå i koordinert og nært samarbeid mellom nevrolog og obstetriker. Før svangerskapet Kvinner med epilepsi har som gruppe noe redusert fertilitet og kan komme til å søke hjelp for infertilitet. Det følges da vanlige regler for utredning men anamnesen må særlig vektlegges med tanke på hennes epilepsi og behandlingen av den. Årsaken til den reduserte fertiliteten er multifaktoriell. Alle kvinner med epilepsi bør få tilbud om rådgivning før svangerskapet. I denne veiledningen bør følgende punkter gjennomgås (1-20): 1. God (maksimal) anfallsfrihet i tiden før svangerskapet regnes som den aller viktigste faktor for å redusere risikoen for komplikasjoner under svangerskapet. Man bør sterkt tilråde at svangerskapet utsettes til stabil anfallssituasjon, ideelt sett anfallsfrihet, er oppnådd (MerDok). 2. Monoterapi tilstrebes. Dosering og doseringshyppighet vurderes, inklusive spørsmål om seponering (MerDok). Kvinnen bør gjøres oppmerksom på at kvalme og oppkast kan redusere absorbert medikamentmengde. 3. Kvinnen må informeres om: a) Virkningen av epilepsien på svangerskapet. I over 90 % av tilfellene påvirker ikke epilepsien svangerskapets forløp forutsatt god planlegging og oppfølging. Det er noe økt risiko for vaginale blødninger og hypertensjon. Hos noen kan tilveksten hos fosteret påvirkes. b) Virkningen av graviditeten på epilepsien. Hos flertallet sees ingen endring i anfallshyppighet (27). Hos ca 20 % kan det opptre forverring (særlig hvis dårlig anfallskontroll prekonsepsjonelt). Noen erfarer færre anfall (f. eks. de med katamenial epilepsi). Råd om regelmessig liv og tilstrekkelig søvn (VårVurd). Risikoen for misdannelser/fosterskader bør gjennomgås. I den generelle befolkningen er risikoen for alvorlige misdannelser ca 2-3 % mens hos kvinner som bruker antiepileptika 4-8 %. Risikoen er minst ved monoterapi (28,29) (MerDok). 17

Det kan dreie seg om spina bifida, hjerte-kar-misdannelser, leppe-ganespalte, skjellettmisdannelser, hypospadi og andre urogenitale misdannelser samt større kosmetiske defekter. Valproat og karbamazepin er særlig assosiert med nevralrørs-defekter. Hjertedefekter knyttes noe oftere til fenytoin og barbiturater. Imidlertid: Alle typer misdannelser er funnet ved bruk av alle de vanligste antiepileptika. Valproat har i et par studier vært knyttet til økt risiko for nedsatt kognitiv funksjon og forsinket utvikling (30). Kvinnen bør informeres om hvilke tilbud som gis for prenatal diagnostikk (se nedenfor). Nyere studier gir ikke holdepunkter for at epilepsien i seg selv gir økt risiko for misdannelser (31), men hyppige tonisk-kloniske anfall kan medføre nedsatt kognitiv utvikling og status epileptikus kan medføre spontanabort og senere i svangerskapet fosterdød. 4. Risikoen for at barnet skal utvikle epilepsi avhenger av typen epilepsi. Ved partielle epilepsi-former etter skader på sentralnervesystemet er risikoen neppe økt. Ved mer generaliserte og /eller idiopatiske former, særlig ved familiær forekomst, må man regne med økt risiko. Generelt angis denne til 3-5 %, hvis mor har epilepsi, mindre hvis far har det. Genetisk veiledning kan være aktuelt. 5. Kvinnen må informeres om at tilskudd av folat anbefales. Folat i høy dose (4 mg daglig) bør tas ved graviditetsønske hvis hun bruker valproat eller karbamazepin (18,19,20) (VårVurd).Hvis det er grunn til å tro at det kan gå måneder før graviditet oppnås, reduserer noen dosen til 1 mg daglig inntil svangerskapet er fastlått, hvorpå dosen høynes til 4 mg [VårVurd]. For kvinner med epilepsi som bruker andre medikamenter anbefales 0,4 mg daglig som for gravide generelt. Etter 1. trimester anbefales standarddose med 0,4 mg for alle. Det er kjent at bruken av enkelte antiepileptika påvirker benmetabolismen. Spesielt i svangerskapet er det viktig å få dekket behovet av vitamin D (og kalsium). Internasjonale retningslinjer inneholder ikke slike anbefalinger, men under svangerskapet er vitamin D anbefalt av noen (f.eks som 15 ml tran daglig) [VårVurd]. Kvinnens sosiale og arbeidsmessige situasjon bør gjennomgås og aktuelle tiltak i den forbindelse planlegges (VårVurd). Under svangerskapet Kvinner med epilepsi bør oppfordres til å få gjort graviditetstest så tidlig som mulig ved mistanke om graviditet. Ved mistanke om svangerskap bør pasienten umiddelbart ta folat (0,4/4 mg daglig) hvis hun ikke allerede bruker det (se punkt 5 ovenfor). Så snart svangerskapet er fastslått bør hun så tidlig som mulig sikres tid hos nevrolog og ved fødepoliklinikk (MerDok).Pasienten gis, hvis nødvendig, den informasjon og råd slik som nevnt ovenfor under prekonsepsjonell veiledning. Ved den nevrologiske konsultasjon gjennomgås dosering og doseringshyppighet og det vurderes om plasmanivået (fri fraksjon!) av aktuelle anti-epileptika bør bestemmes (i så fall rett før neste dose). Dette gjelder særlig for lamotrigin og oxcarbacepine idet clearance er funnet å øke hvert trimester med tilsvarende fall i plasmanivå (23,24,27,32). Det legges en plan for videre oppfølging i svangerskapet. Ved fødepoliklinikken gjøres det ultralyd for å fastslå graviditetens lengde (CRL). 18

Pasientens samlede sykehistorie og obstetriske anamnese gjennomgås for å vurdere pasientens totale obstetriske risiko. Det gis informasjon om den praksis som gjelder for prenataldiagnostikk: 1. I norsk praksis får nå alle kvinner med epilepsi tilbud om tidlig ultralydsundersøkelse d.v.s. ved 11-14 ukers graviditet (VårVurd). 2. På grunn av økt risiko for misdannelse tilbys den gravide utvidet ultralydundersøkelse ved 17-18 ukers svangerskap. Dette foretas ved ultralyd laboratorium på universitetssykehus eller ved annen institusjon som har tillatelse til å foreta fosterdiagnostikk. Gravide med epilepsi vil i henhold til gjeldende regelverk kunne få utført fostervannsprøve, hvor det foretas kromosomanalyse og undersøkelse av alfaføtoprotein som er en markør for nevralrørsdefekter. Dette gjøres omkring svangerskapsuke 15. Det er viktig å diskutere med kvinnen/paret risikoen ved selve prøvetakingen (vannavgang, abort) i forhold til sannsynligheten for å finne feil eller avvik og i de fleste tilfeller er det ikke grunnlag for amniocentese. Utvidet ultralydsundersøkelse ved 17-18 uker gir en tilstrekkelig diagnostisk sikkerhet i de aller fleste tilfeller (VårVurd). De fosterdiagnostiske prosedyrer skal, i prinsippet, forutgås av en genetisk veiledning for å gi kvinnen en klar forståelse av prosedyrenes muligheter og begrensninger. Det bør legges en plan for obstetrisk oppfølging basert på en individuell vurdering. Tilvekst-kontroll av fosteret bør planlegges med registrering av andre biofysiske parametere ved 24 uker, 32 uker og 36 uker (VårVurd). Hyppigere hvis spesielle risikoforhold. For øvrig vanlig kontrollhyppighet etter førstegangskontroll og tidlig ultralyd; dvs uke 24, 28, 32, 36, 38, 40 og 41 (33). De kontrollene som ikke inneholder tilvekstkontroll kan gjøres hos fastlegen. Kontroll hos gynekolog kan følge vanlig kontroll-hyppighet (hver 4. uke til 32 uker deretter 2 kontroller til 36 uker og så ukentlig (VårVurd). Med bakgrunn i internasjonale anbefalinger (6,9) gir mange klinikker vit K (phytomenadion) daglig fra 4 uker før forventet forløsning til kvinner som bruker enzyminduserende antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon). Nytten er ikke avklart (21,22) (VårVurd). Når det gjelder kontroll hos nevrolog må dette individualiseres. Vi foreslår 1 gang per trimester samt 3-4 uker etter fødsel, serumspeil av antiepileptika må kontrolleres. Under fødselen Kvinner med epilepsi kan føde vaginalt og indikasjonene for keisersnitt er som for gravide ellers (VårVurd). Fødselen bør foregå ved sykehus der nevrologiske kompetanse er tilgjengelig. Man tilstreber å avvente spontan fødsel. Indikasjonene for induksjon av fødsel er som for andre gravide men man må vurdere forhold som kan gi søvndeprivasjon eller andre stressfaktorer som kan provosere anfall (VårVurd). Det er vesentlig at kvinnen tar sine antiepilepika også under fødselen. Be pasienten ta med seg sine medisiner til fødeavdelingen fordi disse ikke alltid er umiddelbart tilgjengelig. Risikoen for anfall under fødselen er liten (1-3 %) (15). Hvis pasienten kaster opp eller ikke orker å ta noe per os og risikoen for anfall er tilstede, vurderes intravenøs antiepileptika (nevrolog konsulteres), eventuelt gjøres sectio. Det bør alltid være diazepam i beredskap på fødestuen. Pasienten bør ha minst en intravenøs tilgang. 19

Ved akutt anfall gis diazepam 10 mg iv umiddelbart. Differensialdiagnoser overveies og hvis mistanke om eklamptisk anfall gis magnesiumsulfat etter vanlige retningslinjer. Under fødselen bør man så langt som mulig redusere stressfaktorer (VårVurd). Smertelindring tilstrebes (VårVurd). Alle vanlige former for obstetrisk smertelindring kan brukes (25). Imidlertid vil utilsiktet intravenøs injeksjon av lokalanestetika kunne fremkalle kramper (25). Man må sikre at kvinnen ikke blir hypoglykemisk. Under fødselen bør hun generelt spise og drikke. Hyperventilering kan også fremkalle anfall. Stimulering med oksytocin kan brukes etter vanlige retningslinjer. Væsketilførslen bør overveiende bestå i NaCl-holdige væsker for å unngå hyponatremi som øker risikoen for anfall (VårVurd). Ved behov for intravenøs glukose bør derfor volummengden begrenses. Fosteret overvåkes under fødselen etter vanlige obstetriske retningslinjer (VårVurd). Hvis åpningsfasen eller trykkefasen er langvarig og slitsom bør vaginal instrumentell forløsning vurderes tidligere enn hos andre fødende (VårVurd). Man må regne med noe økt risiko for post partum blødninger. Oksytocin (5 IE) gis im eller misoprostol 0,4 mg rectalt og tegn på blødning følges (GodDok). Barnet gis vitamin K (phytomenadion) etter avdelingens rutiner (MerDok). Etter fødselen Tegn på blødning følges også etter overflytting til barselavdeling. Anfall kan også forekomme i barseltiden. Pasienten fortsetter med den vanlige doseringen av antiepileptika. Hvis det har vært foretatt doseendringer under svangerskapet bør nevrolog konsulteres under oppholdet i barselavdelingen og bestemmelse av plasmanivå av antiepileptika vurderes, spesielt for lamotrigin og oxcarbazepine (24,32) (MerDok). Det bør foreligge en plan for videre nevrologisk oppfølging. Kvinner som bruker vanlige antiepileptika kan generelt amme (26) (se også eget kapittel) (MerDok). Ved bruk av barbiturater eller benzodiazepiner bør barnet følges klinisk med tegn på sedasjon. Erfaringen med lamotrigin (og andre nyere antiepilepika) i forhold til amming er begrenset og vurderes individuelt. 20

Anbefalinger (MerDok/VårVurd) Før svangerskapet Er fortsatt behandling nødvendig? Vurder seponering i god tid før svangerskap. Tilstreb alltid monoterapi og lavest mulig dose. Bruk i utgangspunktet det antiepileptikum som gir best effekt i forhold til epilepsien. Hvis mulig unngå valproat og ev. karbamazepin. Hvis valproat og karbamazepin skal brukes, bruk formuleringer med langsom absorpsjon. Unngå nye antiepileptika uten dokumentasjon i forhold til graviditet. Gi 0,4 mg folinsyre daglig til alle. Øk folinsyretilskuddet til 4-5 mg/dag til kvinner som bruker valproat eller karbamazepin. Tilsvarende høyt folinsyretilskudd gis til kvinner som tidligere har født barn med nevralrørsdefekter, har det selv eller har dette i nær slekt. Folinsyretilskuddet startes helst en måned før graviditet, eller så snart som praktisk mulig. Høydose folinsyretilskudd (4-5 mg/dag) skal minst brukes gjennom første trimester. Deretter kan dosen reduseres til 0,4 mg/dag. Under svangerskapet Tilvekst-kontroll og registrering av andre biofysiske parametere ved 24 uker, 32 uker, 36 uker. Kontroll hos gynekolog kan følge vanlig kontroll hyppighet. Kontroll hos nevrolog ca. 1 gang/trimester. Behov for kontroller må dog avgjøres individuelt. Ikke endre doser av antiepileptika etter målinger av totalserumkonsentrasjon, men styr etter klinisk effekt. Ved store endringer (f.eks > 20-30 %): Mål ev. frie fraksjoner og juster dose. Tilbud om ultralydundersøkelse ca.12. og 17. svangerskapsuke. Ved valproat eller karbamazepin: Diskuter mulighet for fostervannsprøve ca. uke 15. Utvidet ultralyd gir tilstrekkelig sikkerhet i de fleste tilfeller. Mange klinikker gir K-vitamin (i hvert fall ved bruk av enzyminduserende legemidler) 10 mg/kg/dag siste svangerskapsmåned (nytteverdi diskuteres). Under fødselen Ikke glem å ta antiepileptika på samme tider som før, også gjennom fødselen. Unngå svært langvarige fødsler. Unngå hyperventilasjon og hypoglykemi. Forsiktighet med petidin, bruk gjerne epidural som anestesi om nødvendig. Gi 1 mg K-vitamin til barnet etter fødselen. Etter fødselen Etterkontroll hos nevrolog etter 6-8 uker. Oppfordre til amming. Pass på tilstrekkelig hvile og søvn for mor. Diskuter sikkerhet ved bæring, bading, mating etc. Ev. stelling på matte på seng eller gulv. Ha noen til stede ved bading. Råd må individualiseres. Hjemmebesøk fra, ev. samtale med, epilepsisykepleier for tett oppfølging ved behov. 21

Referanser, kapittel 3 1. Delgado-Escueta AV, Janz D. Consensus guidelines: preconceptional counselling, management, and care of pregnant women with epilepsy. Neurology 1992; 42:149-60. 2. International League against epilepsy. Guidelines for care of women of childbearing age with epilepsy. Commission on genetics, pregnancy and the child. Epilepsia 1993; 34; 588-9. 3. Tomson T, Gram L Sillanpää M, Johannessen SI. Recommendations for management and care of pregnant women with epilepsy. I: Tomson T, Gram L Sillanpää M, Johannessen SI. Red. Epilepsy and pregnancy. Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing. 1997; 201-8. 4. Committee on Educational Bulletins of the American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG educational Bulletin. Seizures disorders in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 1997; 56:279-86. 5. Samren EB, van Duijin CM, Christiaens GC et al. Antiepileptic drug regimes and major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol 1999; 46:739-46. 6. American Academy of Neurology. Quality standards subcommittee of American Academy of Neurology. Practice parameter: management issues for women with epilepsy. Neurology 1998; 51:944-8. 7. Zahn C. Neurological care of pregnant women with epilepsy. Epilepsia 1998; 39(Suppl 8)26-31. 8. Nakken, KO, Johannessen SI, Henriksen O. Epilepsi og graviditet. Tidsskr Nor Lægeforen 1999; 119:3437-40. 9. Crawford P. Best practice guidelines for the management of women with epilepsy. Epilepsia 2005; 46(suppl 9): 117-24. 10. SIGN. Diagnosis and management of epilepsy in adults: a national clinical guideline recommended for use in Scotland. http://www.sign.ac.uk. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network. 2003. 11. NHS. Newer drugs for epilepsy in adults: http://www.nice.org.uk/pdf/ta076fullguidance.pdf. London: National Institute for clinical Excellence, 2004. 12. Taubøll E, Gjerstad L, Henriksen T, Husby H. Svangerskap og fødsel hos kvinner med epilepsi. Tidssk Nor Lægeforen 2003; 123:1695-7. 13. Hiilesmaa VK, Bardy A, Teramo K, Obstetric outcome in women with epilepsy. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: 499-504. 14. Gjerde IO, Strandjord RE, Ulstein M. The course of epilepsy during pregnancy: A study of 75 cases. Acta Neurol Scand 1988; 78:198-203. 15. Richmond JR, Krishnamoorthy P, Andermann E, Benjamin A. Epilepsy and pregnancy: An obstetric perspective. Am J Obstet Gynecol 2004;190: 371-9. 16. Yerby MS, Kaplan P, Tran T. Risks and management of pregnancy in women with epilepsy. Clevel Clin J Med 2004;71: Suppl 2 S25.S37. 17. Kozer FS, Nulman I, Einarson TR, Koren G. Malformation rates in children of women with untreated epilepsy: a meta-analysis. Drug Saf 2004; 27: 197-202. 18. Morrell MJ. Foloc acid and epilepsy. Epilepsy Currents 2002; 2: 31-4. 19. Yerby MS. Management issues for women with epilepsy: neural tube defects and folic acid supplementation. Neurology. 2003; 61(Suppl 2): S25-37. 20. Report of Quality Standards Subcommittee of American Academy of neurology. Practice parameter: management issues for women with epilepsy. (summary statements) Epilepsia 1998; 39: 1226-31. 21. Kaaja E, Kaaja R, Hiilesmaa V. Enzyme-inducing antiepileptic drugs in pregnancy and the risk of bleeding in the neonate. Neurology 2002; 58: 549-53. 22