Høring - HPV-test i sekundærscreening - forslag til endringer

Helse- og omsorgsdepartementet Postboks 8011 Dep 0030 Oslo E-post: postmottak@hod.dep.no Deres ref.: 201101886-/HMR Vår ref.: 2011/1850-4 Saksbehandler/dir.tlf.: Petra Gabriele Pohl, 776 27488 Dato: 16.06.2011 Høring - HPV-test i sekundærscreening - forslag til endringer Universitetssykehuset Nord Norge HF (UNN HF) har mottatt høringsnotatet med forslag til endringer fra Helse- og omsorgsdepartementet 12.5.2011. Vedlagt oversendes høringssvar fra UNN HF utarbeidet fra Medisinsk klinikk og Diagnostisk klinikk. Med vennlig hilsen Einar Bugge fag- og forskningssjef Petra Gabriele Pohl stabsrådgiver Kopi Klinikksjef Gry Andersen Klinikksjef Markus Rumpsfeld Direktør Tor Ingebrigtsen Vedlegg Høringssvar fra UNN HF (side 2-7) Postadresse: Avdeling: Fag- og forskningssenteret Telefon: 07766 UNN HF Besøksadr.: Internett: www.unn.no 9038 TROMSØ Fakturaadr: UNN HF, c/o Fakturamottak, Postboks 4220, Vika, 8608 Mo i Rana E-post: post@unn.no Org.nr

VEDLEGG Side 2 av 2 Høringssvar fra Universitetssykehuset Nord Norge HF ved Medisinsk og Diagnostisk klinikk Angående høring HPV-test i sekundærscreening. Forslag til endring i forskrift utgifter til poliklinisk helsehjelp og forskrift om dekning av laboratorieutgifter mv. Universitetssykehuset Nord-Norge HF (UNN HF) ved Medisinsk klinikk og Diagnostisk klinikk har vurdert høringsnotatet og forslaget om endring av takst. Høringsnotatet er upresist og inneholder påstander som er ikke er dokumentert, det innholder også uriktige opplysninger. Dette er svært uheldig. Medisinsk klinikk og Diagnostisk klinikk på UNN har valgt å kommentere enkelte av utsagnene i høringsnotatet. Sammendrag og anbefaling I Norge brukes HPV-test til oppfølging av kvinner med usikre og lavgradige celleforandringer. Det blir utført HPV-test hos mindre enn fire prosent av alle kvinner med celleprøve. Med dagens praksis vil HPV-testing forebygge rundt 20 flere tilfeller av livmorhalskreft per år enn ved hjelp av celleprøve alene. Slik HPV DNA og HPV mrna test brukes i Norge vil forskjellen mellom testene utgjøre totre tilfeller av kreft per år. Foreløpig tall fra Kreftregisteret indikerer at denne forskjellen er i favør av HPV mrna test. Det vil koste rundt 11 MNOK i investeringer, innkjøring, kvalitetssikring og validering dersom fem sykehus må bytte fra HPV mrna.til HPV DNA test. Beregninger fra Danmark viser at dersom alle sykehus i Norge bruker HPV DNA test vil dette medføre 5,5 MNOK høyere utgifter pr år enn dersom alle brukte HPV mrna test. HPV-test i primærscreening kan forebygge rundt 100 flere tilfeller av livmorhalskreft per år enn ved bruk av celleprøve. Sykehus som bruker HPV mrna test har bare gode erfaringer med denne testen. Medisinsk klinikk og Diagnostisk klinikk anbefaler at dagens praksis opprettholdes og at eventuelle endringer av dagens takstsystem avventes til data fra Kreftregisteret er blitt endelig evaluert. Det er misbruk av helseressurser å pålegge fem sykehus å bytte test. Innledning Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft er basert på celleprøver. Etter innføring av organisert screening i 1995 har antall tilfeller av livmorhalskreft blitt redusert med 30 prosent og dødeligheten redusert med 50 prosent. Hensikten med masseundersøkelsen mot livmorhalskreft er å oppdage behandlingstrengende forstadier (CIN2/3), behandle disse, og derav forebygge videre utvikling til kreft. Høygradige forstadier er 10-15 ganger hyppigere enn kreft. Det foregår i dag en massiv overbehandling av forstadier fordi man ikke har diagnostiske metoder som skiller de farlige forstadiene fra de mindre farlige forstadiene med hensyn til kreftutvikling. Årlig blir over 3.000 kvinner behandlet med konisering for å forebygge 300 tilfeller av livmorhalskreft. Slik behandling med konisering gir økt risiko for senaborter og premature fødsler. Så langt har man trodd at utvikling fra forstadier til kreft er en kontinuerlig utvikling og at alle forstadier har potensiale til kreft. Dette er lite trolig da forekomsten av forstadier til alle tider har vært langt hyppigere enn kreft. Kunnskapen om infeksjon med Humant papillomavirus, fra den normale celle til forstadier, og hva man finner av HPV-typer i kreftvev har gitt ny kunnskap om progresjonshastighet fra den normale celle til behandlingstrengende forstadier. De aller fleste HPV-infeksjoner

VEDLEGG Side 3 av 3 medfører ingen eller kun lette celleforandringer. De fleste HPV-infeksjoner kurerer kroppen selv i løpet av 12-18 måneder. Ved persisterende infeksjon med HPV 16 i livmorhalsen utvikler ca 20 % behandlingstrengende forstadier i løpet av 10-års observasjonstid. Man antar at det vanligvis tar minst 10-15 år med persisterende infeksjon av HPV 16 før kreft utvikles. De andre HPV-typene er mindre aggressive enn HPV 16 med tanke på utvikling av forstadier. I denne sammenhengen er HPV 18 mer aggressiv enn for eksempel 31, 33 og 45. For de andre såkalt onkogene HPV-typene er potensialet til å utvikle behandlingstrengende forstadier langt mindre. Det stilles strenge krav til kausalitet i medisinsk forskning. Det er ikke nok at det påvises DNA-sekvenser av ulike typer HPV i vev fra livmorhalskreft. For mange av de lavprevalente HPV-typene, som er blitt definert som onkogene fordi de påvises i kreftvev, er det mer trolig at de lavprevalente HPV-typene er blindpassasjerer som onkogene. I en metaanalyse som sammenstiller prevalens av HPV-typer i normale celler og forstadier, og sammenlikner prevalens av HPV-typer i forstadier med prevalens av HPV-typer i livmorhalskreftvev, er det kun HPV 16 som får en odds ratio over 1,0. For alle de andre typene er odds ratio lavere enn 1, og for de lavprevalente såkalte onkogene HPV-typene er odds ratio lavere enn 0,10. I vanlig medisinsk forskning ville man konkludere med at de lavprevalente HPV-typene beskytter mot kreft i HPV-verdenen er negativ assosiasjon et uttrykk for kausalitet. Krav til HPV-test Vi vil i det følgende diskutere krav til HPV-tester som skal brukes i sekundær screening. Ønsker vi å bruke kunnskap om HPV til å predikere de farlige forstadiene og derav redusere overbehandlingen, eller ønsker vi å øke overbehandlingen med HPV-tester som påviser at det er HPV DNA tilstede, et uttrykk for infeksjon, men ingen aktivering av onkogene proteiner som HPV-genomet koder for i E6/E7 områdene? Er det tilstrekkelig kunnskap om de ulike HPV-typenes egenskaper for progresjon av normale celler til behandlingskrevende CIN2+? For HPV 16 er dette tilstrekkelig dokumentert, i noen mindre grad for HPV 18, og i langt mindre grad for HPV 31,-33 og -45. For de øvrige såkalte onkogene typene er dette langt dårligere dokumentert. På grunnlag av dette bør man bruke HPV-tester som identifiser få HPV-typer, de typene hvor det er god, mindre eller noe dokumentasjon for at de har potensiale til progresjon til kreft. Hvor det er høygradige celleforandringer og ikke farlige HPV-typer, kan man observere for å studere videre forløp. Dette lar seg gjennomføre gjennom alle data som Kreftregisteret fortløpende samler inn. I tilfeller med lavgradige celleforandringer (ASC-US / LSIL) bør man vurdere om bare kvinner som er HPV 16 positive, skal direkte til kolposkopi/biopsi. Med dette utgangspunktet utnytter man kunnskapen man har om hva de ulike cytologiske celleforandringene sammen med HPV-type for progresjon til høygradige celleforandringer (CIN2+). Slik dette praktiseres i dag tar man liten hensyn til de lavgradige celleforandringenes dynamiske prosess og varigheten av en vanlig HPV-infeksjon. HPV-test for lavgradige celleforandringer burde utsettes til 12-18 måneder. Konsekvensen vil være at man reduserer overbehandlingen av CIN2, og man bruker kunnskapen om HPV-typenes aggressive natur til å predikere de som bør oppdages tidligst mulig. I Kvalitetsmanualen for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft inkluderes HPV mrna test på lik linje med andre tester. Denne HPV-testen brukes i henhold til fagmiljøets konsensus anbefalinger med ekstra celleprøvekontroll for en liten gruppe kvinner, på lik linje med det som er praksis for de som bruker DNA-tester.

VEDLEGG Side 4 av 4 I sekundærscreening utføres HPV-testen som et resultat av forutgående unormale celleprøver. HPV-test blir tatt samtidig med en ny celleprøve, og det er en samlet vurdering av både HPV-test og celleprøve som avgjør videre oppfølging. Det vil si at den samlede sensitiviteten for CIN2+ av HPV-test og celleprøve, vil være høyere enn celleprøve alene. Det avgjørende er hvor stor risikoen er for behandlingstrengende celleforandringer i gruppen med negativ HPV-prøve og unormal/tidligere unormal celleprøve. Våre erfaringer fra UNN og foreløpige resultater fra Kreftregisteret viser at kvinner med normal celleprøve og negativ HPV-test har svært lav risiko for CIN2+ uavhengig av hvilken HPV-test som er brukt. Kommentarer til høringsnotatet Hensikten med innføring av HPV-test I høringsnotatet står det: I 2005 ble derfor HPV-testing tatt inn i Livmorhalsscreeningprogrammet, der HPV-test inngikk som sekundærscreening i tilfeller der celleprøve ikke var tilstrekkelig konklusiv. Hensikten med å HPV-teste kvinner i screeningprogrammet er at de kvinner som har negativ HPV-test kan gå tilbake til 3-års screeningkontroller. For å gi økt trygghet for at CIN2+ ikke er tilstede ved tilbakeføring av kvinner til ordinær screening, ble HPV-testing innført. Dette er ikke riktig ifølge Kvalitetsmanualen for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft (side 13): «3.1.5 HPV-testing. HPV-testing har vært foreslått til forebyggingen av livmorhalskreft. HPV-test kan tas som en tilleggsundersøkelse for å identifisere kvinner med lavgradig eller uegnet prøve som trenger oppfølging» Hvert år blir det tatt 400.000 celleprøver. Omtrent 95 prosent av alle celleprøvene er normale. Rundt en prosent av celleprøvene viser høygradige celleforandringer. Disse kvinnene blir henvist til gynekolog for kolposkopi og biopsi. Rundt halvparten av disse viser seg å ha behandlingskrevende celleforandringer (CIN2+). Det er omtrent fire prosent (16.000) av alle celleprøver som viser usikre (ASC-US) eller lavgradige forandringer (LSIL). Det er kvinner i denne gruppen som skal følges opp med ny celleprøve og HPV-test etter 6-12 måneder. Av kvinner med ASC-US / LSIL er det 10-12 prosent som har CIN2+. Utfordringen er å finne disse 10-12 prosentene. Det blir årlig utført 11.000 HPV-tester per år. Det er beregnet at HPV-test i sekundærscreening årlig kan forebygge rundt 20 tilfeller av kreft slik at det totale antallet kan reduseres fra 300 til 280. Forskjellen mellom HPV DNA og HPV mrna test utgjør to-tre tilfeller pr år. Foreløpige resultater fra Kreftregisteret viser at denne forskjellen er i favør av HPV mrna test. Oppfølging av kvinner med uklare cellefunn I høringsnotatet står det Tidligere måtte alle uklare cellefunn, i følge kvalitetsmanualen og Livmorhalsscreeningprogrammet, kontrolleres med ny cytologi etter 6-12 måneder. Alle kvinner med uklare cellefunn (ASC-US / LSIL) blir fremdeles fulgt opp med ny cytologi etter 6-12 måneder, men etter 2005 er det blitt tatt HPV-test i tillegg til cytologisk kontrollprøve. I høringsnotatet står det: I Norge brukes HPV-test kun i triage ved oppfølging av kvinner med ASC-US (atypiske celleforandringer) eller LSIL (lavgradige celleforandringer). Dette gjøres for å sikre at man ikke overser mer alvorlige celleforandringer, CIN2+ (høygradige celleforandringer) eller cervixcancer i den cytologiske celleprøven som tas primært. Dersom man ønsker å avdekke CIN2+ i celleprøven som blir tatt primært, bør HPV-test utføres umiddelbart slik praksis er i de fleste andre land. I Norge blir ikke HPV-test utført i

VEDLEGG Side 5 av 5 indeksprøven, men i kontrollprøven tatt etter 6-12 måneder. Årsaken til dette er at mange HPV-infeksjoner går tilbake av seg selv i løpet av 6-12 måneder, og det er ønskelig å unngå overbehandling. Problemet med å vente med HPV-testing er at noen kvinner med kreftsykdom vil få diagnose og behandling forsinket med 6-12 måneder. I et materiale fra UNN (Sørbye 2010) var det 0,6 prosent (13/2099) av alle kvinner med ASC-US / LSIL, og 3,0 prosent av kvinner med positiv HPV mrna test som viste seg å ha kreft. Noen av disse kvinnene kunne trolig unngått sin kreftsykdom dersom HPV-test var blitt utført sammen med den cytologiske celleprøven som ble tatt primært i stedet for å vente 6-12 måneder. Primærscreening og sekundærscreening I høringsnotatet står det: En HPV-tests funksjon, slik den fungerer i Norge i dag, er ikke å selektere pasienter for videre behandling ved positiv cytologi (ASC-US/ LSIL) i en indeksprøve, men for å sikre at kvinner med ASC-US eller LSIL i indeksprøve trygt kan tilbakeføres til ordinær screening hvis cytologien er normal ved en oppfølgende prøve. I dag er det bioingeniørenes arbeid med celleprøver som representerer primærscreeningen. Hensikten med sekundærscreeningen vil først og fremst være å finne de kvinnene som trenger videre utredning med kolposkopi/biopsi, ikke å foreta en primærscreening nummer to av utplukkede prøver. I høringsnotatet står det: På dette grunnlag anbefalte styringsgruppen at krav til sensitivitet er like viktig ved bruk i sekundærscreening som i primærscreening, da formålet er å skille ut de HPV-negative kvinnene. Dette strider med alle prinsipper for screening. I primærscreening vil HPV-test erstatte celleprøve. I primærscreening er høy sensitivitet viktig. I sekundærscreening blir HPV-test tatt sammen med celleprøve. I sekundærscreening er høy spesifisitet viktig. En triage-test brukes for å finne kvinner som skal henvises til kolposkopi/biopsi umiddelbart og hvilke kvinner som kan følges med cytologi slik praksis var tidligere. Alle kvinner med celleforandringer bør følges opp også ved negativ HPV-test, uansett type HPV-test. En langtidsoppfølging av 20.000 kvinner med HPV mrna test i 2003-2004 viser samme lave risiko for CIN2+ blant de HPV mrna negative tilsvarende det som er vist for HPV DNA tester (Sørbye, Eurogin 2011). Dette indikerer at en HPV mrna test med fem genotyper også kan brukes i primærscreening. Screeningsalgoritmen I høringsnotatet står det: Helsedirektoratet peker på at det i Norge har utviklet seg en praksis der HPV-tester har vært brukt for andre formål enn det som har vært definert som indikasjon i det nasjonale screeningprogrammet. Dette medfører ikke riktighet. Alle sykehus bruker HPV-test som en tilleggsundersøkelse for å identifisere kvinner med uavklart celleprøve som trenger oppfølging (jamfør Kvalitetsmanualen side 13). I høringsnotatet står det: Videre peker direktoratet på at hvis den nasjonale screeningalgoritmen ble fulgt, betyr dette at et ikke ubetydelig antall falskt negative HPV-tester ville føre til at kvinner ble sendt tilbake til 3-års screeningkontroller og at kvinner på grunn av dette kunne komme i fare for ikke å bli fanget opp tidsnok for adekvat behandling. Dette er en udokumentert påstand. En foreløpig analyse av data fra Kreftregisteret viser at sykehus som bruker HPV mrna test finner 50 prosent flere tilfeller av kreft enn sykehus

VEDLEGG Side 6 av 6 som bruker HPV DNA test. Jo flere krefttilfeller som blir funnet i første screeningrunde, desto færre tilfeller er det igjen til neste screeningrunde. Analysen viser at sykehus som bruker HPV DNA test mister flere kvinner med CIN2+ enn sykehus som bruker HPV mrna test dersom sistnevnte følger opp kvinner med gjentatte celleforandringer (ASC-US / LSIL x 2) også ved negativ HPV-test. Samtidig må sykehus som bruker HPV DNA test følge opp flere kvinner totalt på grunn av falskt positive prøvesvar. Testenes egnethet I høringsnotatet står det: Helsedirektoratet tilrår at høyest mulig sensitivitet for påvisning av CIN2+ og tryggest mulig tilbakeføring til screening ved normal cytologi og negativ HPV-test må legges til grunn når en velger HPV-test i screeningprogrammet. En foreløpig analyse av tall fra Kreftregisteret viser at kvinner med normal cytologi og negativ HPV-test har samme lave risiko for CIN2+ uavhengig av hvilken HPV-test som brukes. I høringsnotatet står det: Anbefales endret til: Takst 701k kan kreves ved cytologisk diagnose ASC-US eller LSIL og som sekundær test 12 md. etter normal cytologi og positiv HPV-test i triage. Taksten kan bare kreves for kvinner mellom 25 og 69 år. En HPV DNA test er uegnet i triage av kvinner med LSIL og uegnet hos kvinner under 35 år på grunn av alt for mange positive prøvesvar. En HPV mrna test med fem genotyper kan imidlertid brukes uavhengig av alder og uavhengig av cytologisk diagnose (se danske retningslinjer, Sørbye 2010a, Sørbye 2010b). I høringsnotatet står det: Hovedmålsettingen for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft er å redusere sykelighet og dødelighet av livmorhalskreft med minst 50 prosent. Dette kan oppnås ved høy deltakelse, og ved at prøvetaking og aktuelle analyser er av høy kvalitet. Omtrent halvparten av kvinner som utvikler livmorhalskreft er blant de 20 prosent som ikke har fulgt screeningprogrammet som anbefalt. Tiltak som kan bedre deltakelse vil være viktigere enn valg av HPV-test i triage som utføres hos mindre enn 4 prosent av alle kvinner med celleprøve. De færreste av de som utvikler kreft til tross for screening tilhører kvinner med indikasjon for HPV-test. I høringsnotatet står det: Det finnes flere HPV-tester på markedet. Disse har forskjellig sensitivitet og kan gjennom dette gi en falsk trygghet ved negativt prøvesvar. Det er derfor avdekket at det for enkelte tester synes nødvendig å fravike fra screeningalgoritmen for ikke å påføre kvinner i programmet unødig risiko for utvikling av kreft. Departementet er derfor bekymret for at kvinner som er i risikosonen for å utvikle kreft kan komme i fare for ikke å bli fanget opp tidsnok for adekvat behandling. Screeningalgoritmen åpner for individuell vurdering av kvinner med gjentatte celleforandringer (ASC-US / LSIL x 2). Oppfølging med ekstra celleprøve etter 12 måneder gjøres i 57 prosent av tilfellene for de seks sykehusene som bruker HPV DNA test og i 75 prosent av tilfellene for de fem sykehusene som bruker HPV mrna test. Risiko for CIN2+ ved tredje celleprøve er omtrent den samme uavhengig av HPV-test. Alle HPV-tester har omtrent samme sensitivitet for kvinner med kreft. Dette betyr at screeningalgoritmen fra 2005 medfører risiko for kreftutvikling uavhengig av HPV-test dersom kvinner med gjentatte celleforandringer ikke blir fulgt opp ved negativt prøvesvar. Dersom tidlig behandling av kvinner med kreft er et større poeng enn å unngå

VEDLEGG Side 7 av 7 overbehandling, bør HPV-testing utføres ved første unormale celleprøve slik det gjøres i andre land, og ikke vente 6-12 måneder slik de norske retningslinjer anbefaler. Økonomi I høringsnotatet står det: De foreslåtte endringene antas ikke å medføre administrative eller økonomiske konsekvenser for pasienten, offentlige helseinstitusjoner, helseinstitusjoner som mottar driftstilskudd fra regionale helseforetaket, private laboratorievirksomheter og staten som refunderer taksten. I høringsnotatet til HOD er det beskrevet at omleggingen fra HPV mrna til HPV DNA test vil være kostnadsnøytral (provenynøytral). Dette er ikke riktig. Økt antall kontroller på grunn av falskt positive prøvesvar vil medføre både administrative og økonomiske konsekvenser både for pasient, offentlige helseinstitusjoner, helseinstitusjoner som mottar driftstilskudd fra regionale helseforetaket, private laboratorievirksomheter og staten. Økt antall kolposkopier/biopsier medfører økt belastning på pasient, spesialisthelsetjenester og laboratorier. Bruk av HPV DNA test vil føre til unødvendig oppfølging av langt flere friske kvinner enn ved bruk av HPV mrna test. Den danske Sunhedsstyrelsen har beregnet at det ved oppfølging av 1.000 kvinner med ASC-US / LSIL koster 0,5 MNOK mer å bruke HPV DNA test sammenlignet med bruk av HPV mrna test, tilsvarende 5,5 MNOK pr år ved 11.000 HPVprøver pr år. Det er fem sykehus som i dag bruker HPV mrna test. Det er ikke mulig å bruke de samme analysemaskinene til å utføre HPV DNA testing. Innkjøp av nytt utstyr vil koste rundt en MNOK per sykehus. I tillegg vil det ta omtrent ett år å etablere ny metode ved hvert enkelt sykehus, tilsvarende ytterligere en MNOK pr sykehus. I en periode kan det være nødvendig å utføre begge typer tester inntil alle kvinner kan testes ved ny metode, tilsvarende en MNOK samlet for de fem sykehusene, til sammen etableringskostnader på 11 MNOK. I løpet av få år er det mulig at det vil bli HPV-testing i primærscreening i Norge. Dette krever større helautomatiserte analysemaskiner for å kunne ta unna et mye større prøvevolum enn det som kreves i sekundærscreening. Det vil si at mye av investeringskostnadene nå vil være bortkastet når det likevel må investeres i nytt utstyr om få år. Helsegevinst Et annet poeng er at det ikke foreligger noen dokumentasjon på at det vil foreligge helsegevinst av å innføre krav til HPV-tester som utelukker en HPV test som mange sykehus har gode erfaringer med. De ulike testene har vist samme sensitivitet for kvinner med kreft, og det er nettopp kreftsykdom som skal forebygges. Foreløpige tall fra Kreftregisteret viser at sykehus som bruker HPV mrna test har funnet 50 prosent flere kvinner med kreft enn sykehus som bruker HPV DNA test. Jo flere kvinner med kreft som blir oppdaget, desto færre kvinner vil slippe igjennom screeningalgoritmen til neste screeningrunde. Det er viktig å oppdage kvinner med kreft så tidlig som mulig. Det er ikke et poeng i å behandle celleforandringer som vil gå i spontan regresjon uten behandling, og flere studier viser at det nettopp er mange slike celleforandringer som blir oppdaget ved hjelp av HPV DNA test hos kvinner med normal celleprøve. Vennlig hilsen Markus Rumpsfeld Klinikksjef Medisinsk klinikk UNN HF Gry Andersen Klinikksjef Diagnostisk klinikk UNN HF gry.andersen@unn.no