1 METABOLISME AV HEME Stadium IB Førsteamanuensis Ingunn Bakke Institutt for kreftforskning og molekylær medisin Det medisinske fakultet, NTNU 2 Læringsmål IB 7.1.10 gjøre rede for jernmetabolismen, metabolismen av heme og hematopoiesen 7.1.13 gjøre rede for leverens funksjon 10.1.7 definere og gi en enkel karakteristikk av: gallesteinssykdom Kunnskapsmål på nivå 1-3 (4) (Blooms taksonomi): Nivå 1 (Hukommelse) gjenfortelle, med lærebokas ord og uttrykk Nivå 2 (Forståelse) gjengi lærestoffet med egne ord, trekke sammenbindende linjer Nivå 3 (Anvendelse) bruke innlært stoff til å løse enkle oppgaver Nivå 4 (Analyse) å kunne se sammenhenger, bruke innlært stoff til å skille og løse delproblemer hver for seg 1
3 Hemeproteiner Heme som prostetisk gruppe en kjemisk komponent som ikke er aminosyrer, men som er viktig for proteinets biologiske funksjon bundet til sine apoproteiner med ulike bindinger inneholder en porfyrinstruktur av fire pyrrolringer, bundet til jern Porfyrin Heme 4 Alle vev i kroppen har endogen syntese av heme etter behov Ingen transport mellom organer 1. Hemoglobin utgjør den største mengden ca 80% av total syntese ca 300 mg heme syntetiseres i beinmarg daglig 2. Nest største mengde finnes i lever utgjør ca 15% av total syntese mye catalase, peroxidase og p450-cytokromer 3. Også noe i muskulatur myoglobin 2
5 Vanligste hemoglobin hos voksne består av to -kjeder og to -kjeder Hver av kjedene har bundet én hemegruppe som utgjør den oksygenbindende delen av proteinet 6 Biosyntese av heme Hele hemegruppen syntetiseres fra kun - acetat - aminosyren glysin - jern Fe 2+ 3
7 Lang rekke enzymer delvis i mitokondrier og i cytosol 8 MITOCHONDRIA CYTOSOL Trinn 1 Trinn 2 ALA-SYNTASE x2 x4 Trinn 3 4
9 Oppsummert: Trinn 1: Succinyl (ravsyre)-coa + glysin -aminolevulinat ( -ALA) Trinn 2: 2x -ALA porfobilinogen Trinn 3: 4x porfobilinogen heme - via mange mellomtrinn - forandringer av sidekjeder - inkorporering av jern 10 Regulering av hemebiosyntesen Hemesyntesen er en komplisert og velregulert prosess mange ulike mekanismer i ulike organ Syntese for hemoglobin i røde blodceller egen erytroid-spesifikk ALA syntase (ALAS2) nøye kontrollert sammen med transport av jern inn i cellene og produksjon av globinkjeder Heme Fe αβ globin Hemoglobin 5
11 Syntese for cytochromer og andre leverenzymer (hepatocytter) negativ feedback av sluttproduktet heme på ALA syntase (ALAS1) regulerer aktivitet, syntese (enzymet har kort halveringstid 1-3 timer) og transport inn i mitokondrier Negativ feedback 12 Porfyri av gresk «porphyros» = purple Arvelige og ervervede tilstander som skyldes nedsatt aktivitet i enzym i hemesyntesen Kong Georg III av England Urinprøver 6
13 Mange ulike former og bredt spekter av ulike symptomer viktig differensialdiagnose ofte anfall med akutte symptomer - magesmerter, kvalme, oppkast, nevrologiske og psykiske symptom (forvirring, hallusinasjoner, kramper) unormal lysømfintlighet - blemmer, sår, solforbrenning av huden rødaktig farge på urin (rosa fluorescence i UV-lys) Akutt intermedierende porfyri Insidens 1-2/100 000 i Europa 600/100 000 i Saltdalen Porfyria cutanea tarda 14 PDT(fotodynamisk terapi) Behandling av f. eks. overfladisk kreft i hud og slimhinner Induserer "lokal porfyri": applikasjon av fotosensibiliserende krem (5-ALA) opphopning i metabolsk aktive celler av fotoaktive porfyrin-metabolitter fototoksisitet ved eksponering av lys som gir direkte skade av cellene 7
15 Nedbrytning av heme Store mengder heme brytes ned i kroppen daglig 80% av dette kommer fra hemoglobin (turnover ca 6 g/dag) RBC lever ca 120 dager fra de kommer ut fra beinmarg Gamle og ødelagte RBC tas opp av det retikuloendoteliale system (RES) makrofager diffust spredt i ulike vev som milt, lymfeknuter, tonsiller, lever, beinmarg og bindevev Også noe hemolyse i blodbanen 16 I RES brytes hemoglobin ned til globiner, heme og Fe 2+ globinene brytes ned til sine aminosyrer Fe 2+ transporteres i plasma til andre celler bundet til transferrin heme brytes ned til pigmentstoffene biliverdin og bilirubin Blodsirkulasjonen 8
17 Inngår i kroppens jernbalanse: Ukonjugert bilirubin ut i blodsirkulasjonen Aminosyrer Globiner = RES 2+ 18 Rødblått pigmentstoff Heme oxygenase Grønt pigmentstoff Biliverdin reduktase Gult pigmentstoff 9
19 Ukonjugert bilirubin fraktes i plasma tett bundet til albumin ukonjugert bilirubin er fettløselig ingen filtrasjon i nyrene, vanskelig for kroppen å bli kvitt Ukonjugert bilirubin tas opp av hepatocytter via ulike mekanismer med høy kapasitet i hepatocyttene konjugeres bilirubin til glukuronat og kalles da konjugert bilirubin (fase II reaksjon) 20 Konjugert bilirubin skilles ut i gallen via en aktiv pumpemekanisme i hepatocyttcellemembranen til gallekanalikuli (MRP2) viktig hastighetsbestemmende trinn i utskillelse av bilirubin BT MRP2 Corpechot et al, Am J Gastroenterol 2006 BT BT bilirubin transporter MRP2 MRP2 multidrug resistance-associated protein 2 10
21 Konjugert bilirubin skilles ut i duodenum via galle og omdannes av bakterieenzymer i tarmen til urobilinogen: 1. Ca.90 % urobilinogen omdannes videre og skilles ut med avføringen oksideres via sterkobilinogen til gulbrunfarget sterkobilin som gir farge til avføringen 2. Ca.10% urobilinogen reabsorberes fra terminale ileum og kolon tilbake til portalveneblodet det meste tas opp av hepatocytter og resirkuleres tilbake til gallen (enterohepatisk sirkulasjon) resten går ut i blodsirkulasjonen hvor det tas opp av nyre, oksideres til gulaktig urobilin og skilles ut i urinen (1-4 %) 22 11
23 Ikterus "Gulfarging av hud/slimhinner på grunn av opphopning av gallefargestoff i blod og vev" Normalt små mengder ukonjugert bilirubin i plasma (<20 M totalt) Økning = hyperbilirubinemi = ikterus = gulsott 24 Eksempler på årsaker: Prehepatisk økt hemolyse økt ukonjugert bilirubin, normal avføring + urin Hepatisk nedsatt leverfunksjon økt ukonjugert og/eller konjugert bilirubin, ofte endringer i avføring + urin Posthepatisk blokkering av galleveien økt konjugert bilirubin, lys avføring + mørk urin 12