Parkinsons sykdom og psykiatri Svein Ivar Bekkelund Dopamin er en viktig kjemisk forbindelse i hjernen som gjør at vi kan bevege oss normalt, men er også viktig for psykiske funksjoner. Dopaminproduksjonen er nøye regulert, og ubalanse kan gi parkinsonsymptomer, psykose, avhengighet og tvangspregede handlinger. Lenge trodde man at informasjon mellom hjerneceller bare skjedde ved hjelp av elektriske impulser, mens dopamin bare var et mellomstadium i kjemiske reaksjoner for å danne adrenalin og noradrenalin. På 1950-tallet oppdaget svenske forskere at rotter som ble behandlet med en medisin som blokkerte dopamin og adrenalin, mistet bevegelsesevnen. Når dyrene deretter ble behandlet med levodopa som er et forstadium til dopamin fikk de normal bevegelighet igjen. Levodopa er det samme stoffet som brukes i behandlingen av Parkinsons sykdom. Omtrent samtidig oppdaget man at medikamenter som hemmet dannelsen av dopamin kunne gi parkinsonsymptomer. 32 Denne artikkelen gir en oversikt over de viktigste sykdommene i hjernen der dopamin spiller en sentral rolle, og hvordan skadelig påvirkning av dopaminholdige nerveceller inntreffer. Parkinsons sykdom vil bli omtalt spesielt, men schizofreni og narkotiske stoffer som påvirker dopaminbalansen i hjernen, spesielt kokain og amfetamin, omtales også. Det kjemiske stoffet dopamin er nødvendig for å overføre informasjon mellom cellene i hjernen. Det var altså ikke tilstrekkelig med elektriske impulser. Denne forskningen ble Å gå turer i skog og mark kan etter hvert bli vanskelig for pasienter med Parkinsons sykdom. Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no.
Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no. belønnet med Nobelprisen i medisin i 2000. Dopamin og andre signalstoffer, eller transmittorer som de også kalles, skilles ut fra nervecellene til det væskefylte mellomrommet mellom cellene. Dette rommet kalles en spalte eller en synapse. For at kjemiske stoffer i hjernen skal kunne fungere som en transmittor, kreves det at dopamin eller andre signalstoffer utvikles i nervecellene og lagres i hulrom inne i nerven. I tillegg må transmittorene kunne skilles ut i enden av nerven for å påvirke andre nerver i omgivelsene. Dette skjer ved at molekylene fester seg på nabocellen, og transporteres videre til neste nerve. Det er også en forutsetning at denne aktiviteten utløser en respons fra nabocellen. Siden nervecellene danner et nettverk av forgreninger, vil de kjemiske signalstoffene kunne utøve en omfattende påvirkning på nervesystemet. Et viktig område som dopamin utøver sin funksjon på er basalgangliene, som er ansamlinger av nerveceller dypt inne mot midten av hjernen. Basalgangliene står i nær forbindelse med hjernebarken, som bestemmer når en bevegelse skal starte. Lillehjernen, som planlegger, kontrollerer og koordinerer bevegelser, står også i nær forbindelse med basalgangliene. Viktige nerver til basalgangliene kommer fra et område i nærheten som heter den svarte substans (Substansa nigra). Den svarte fargen kommer av et pigment som er det samme som dannes i huden når man soler seg. Nerver fra den svarte substans lager dopamin som transporteres til basalgangliene. Denne leveransen av dopamin er svært viktig for at Parkinsons sykdom Den nest vanligste degenerative hjernesykdom blant voksne, etter Alzheimers sykdom Forekomsten er 100 150 tilfeller per 100.000, og det er 10 15 nye tilfeller per 100.000 per år Sykdommen starter oftest mellom 50 70 år, og sjelden under 40 år. Ca. 1 % over 65 år har sykdommen Det er lik forekomst av sykdommen i den vestlige verden 6000 har Parkinsons sykdom i Norge Mangel på dopamin i hjernen som følge av økt celledød skaper symptomer Det er lite opphoping av sykdommen blant familiemedlemmene, men feil i arveanlegget kan være årsak til sykdommen hos noen Medikamenter mot Parkinsons sykdom øker tilgjengeligheten av dopamin i hjernen Den medisinske behandlingen av Parkinsons sykdom påvirker nervenes signaloverføring av dopamin. Behandlingen er effektiv, men påvirker ikke sykdomsutviklingen. Den mest effektive behandlingen er levodopa som omdannes til dopamin i hjernen. Siden hjernen har stor reservekapasitet, vil man få symptomer først etter at 70 80 % av nervecellene har gått tapt. Medikamentet stimulerer dopaminproduksjonen i de nervecellene som er igjen. Et annet medikament virker ved å stimulere opptaket av dopamin i nabocellen. Fordelen med denne behandlingen er at virkningen av medisinen varer lenger, og man kan ofte klare seg med en dose per dag. Ulempen er at effekten er noe dårligere enn levodopa, og faren for bivirkninger noe større. Den tredje medikamentgruppen virker ved å hemme nedbrytingen av dopamin i spalten mellom nervecellene. I mange tilfeller er det hensiktsmessig å kombinere disse medikamentene for å oppnå stabil effekt. 33
mennesker skal kunne bevege seg normalt. Det er særlig i dette området at sykdomsforandringer ved Parkinsons sykdom oppstår. I nærheten går det også viktige nervebaner til den fremre delen av hjernen og til lystsenteret, som også kalles det limbiske system. Forstyrrelser i dette systemet kan bidra til å skape avhengighet, eller medvirke til at en person utvikler tvangshandlinger. Tradisjonelt har dette systemet blitt kalt «belønningssystemet». Kunnskapen om hva som skjer i «belønningssenteret» er fortsatt mangelfull, og senere forskning har vist at måten dopamin bidrar til motivasjon av ulike handlinger på er komplisert. På en måte kan man si at kjemiske signalstoffer som for eksempel 34 Urolige bein En vanlig årsak til forstyrret nattesøvn i befolkningen er urolige bein. Dette oppleves som en ubehagelig kribling i beina som oftest kommer etter at man har lagt seg. Sykdommen utvikler seg gradvis, og de aller fleste vil oppleve å bli bedre når de starter med medisiner. Tilstanden er vanligere ved blant annet Parkinsons sykdom, jermangel og nyresvikt, og behandles med dopamin eller dopaminlignende medikamenter. Vi vet ikke hvilke forandringer som eventuelt foregår i hjernen ved urolige bein, men dette er et eksempel på en mindre alvorlig tilstand som kan behandles med dopamintilførsel. Hvis en person har både Parkinsons sykdom og dopamin, bestemmer funksjonen i de aktuelle områdene de befinner seg i. Samtidig er det slik at det samme signalstoffet kan skape ulike fysiske eller psykiske reaksjoner avhengig av hvilke nerver som produserer signalstoffet. Disse forskjellene styres blant annet av bindingssteder eller reseptorer. Parkinsons sykdom fra diagnose til behandling En 60 år gammel tidligere frisk mann merket gradvis økende skjelving i høyre hånd. Skjelvingen kom først periodevis, men etter hvert merket han skjelvingen urolige bein, kan man forsøke å gi dopaminlignende medikamenter før sengetid, gjerne en medisin som virker gjennom hele natten. daglig. Det var ingen i familien som hadde hatt lignende plager. Han hadde lagt merke til at skjelvingen forverret seg når han skulle gå i butikken og handle, rekke bussen eller hvis han ble stresset. Skjelvingen var mest tydelig når han holdt hånden i ro, og forsvant nesten helt når han brukte hånden. I tillegg hadde han merket litt stivhet i armer og bein, og syntes det tok litt lengre tid å kle på seg klærne om morgenen. Denne fortellingen er et typisk eksempel på hvordan en person opplever å få Parkinsons sykdom. Det vanligste er at skjelving kommer først, deretter andre symptomer som stivhet i muskulaturen eller langsomme bevegelser. Minst to av symptomene må være til stede for å stille diagnosen. Ustøhet regnes også for å være et typisk kjennetegn på sykdommen. Skjelvingen starter nesten alltid på den ene siden av kroppen, gjerne i en hånd, og vil hos de fleste senere utvikle seg også på den andre siden. Man kan også få skjelving i beina, og en sjelden gang i tunga, stemmen eller hodet, men ikke alle får skjelving. Skjelving er også det symptomet som er vanskeligst å behandle med medikamenter. Andre symptomer som kan opptre er mimikkfattighet, hakkete håndskrift, lavmælt monoton stemme, fremoverlutende kroppsholdning, kort skrittlengde eller trippende gange. En rekke andre symptomer kan også forekomme, som for eksempel treg mage, blodtrykksfall og svimmelhet, depresjon, nedsatt hukommelse og demens og trøtthet. Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no.
Illustrasjon fra impuls: Roy A. Lyså, UiT. Langtkommet Parkinsons sykdom Vår pasient fikk diagnosen Parkinsons sykdom. På sykehuset ble pasienten anbefalt behandling med en dopaminlignende medisin som øker opptaket av dopamin i nervecellene. Etter 3 års behandling hadde skjelvingen økt på, og var nå også tydelig på motsatt side. Han hadde også litt skjelvinger i beina, og merket at stivheten i kroppen hadde forverret seg. Fremdeles var han sprek, og gikk lange turer i skog og mark sammen med kona. Han klarte seg også fint i hverdagen, men følte seg litt mer trøtt enn tidligere. Det var litt plundrete å knyte skolisser og kneppe knapper i skjorta, og han hadde begynt å merke at virkningen av medisinen hadde blitt litt dårligere. Etter å ha konferert med lege, ble dosen økt. Ett år senere var det igjen behov for å ta mer medisiner, og man valgte da å gi levodopa som tilleggsmedisin for å få best mulig virkning. Funksjonen var fremdeles bra, men balansen begynte å bli litt dårligere. Skrittene var også blitt kortere. Etter hvert ble symptomene mer tydelige og det var behov for mer medisiner. En dag merket han ufrivillige bevegelser i kroppen kort tid etter at han tok morgenmedisinen. 35
Det er vanlig at effekten av parkinsonmedisiner avtar etter lengre tids sykdom, og svingninger i symptomene kan komme. Variasjon av symptomer er vanligere når man bruker levodopa. Når reservelagrene av dopamin minsker som følge av sykdommen, vil effekten av levodopa variere fordi medisinen har kort virketid. Det er en fin balanse mellom produksjon og nedbryting av dopamin i hjernen. Både for mye og for lite dopaminaktivitet i nervecellene kan gi symptomer. Tar man for høy dose levodopa, risikerer man å få ufrivillige bevegelser i kroppen. Er dosen for lav, får man sjenerende parkinsonsymptomer. Forskjellen mellom overbehandling og underbehandling blir mindre med tiden, og det kan være vanskelig å beregne riktig dose dersom man bare bruker levodopa. Det er i slike tilfeller man ofte forsøker å kombinere ulike medikamenter for å skape en mest mulig stabil behandlingseffekt. Å kombinere en medisin som virker kort med en annen som virker lenger kan ofte være gunstig. Utskillelsen av dopamin i nervespalten foregår kontinuerlig og rytmisk. En jevn tilførsel av medisiner vil derfor etterligne kroppens eget system, og gi en mer stabil effekt. Noen ganger er det vanskelig å oppnå målet om stabil effekt av medikamentene. I slike tilfeller bør man vurdere innsetting av hjernestimulator, det vil si at strømførende elektroder føres inn i et bestemt område i basalgangliene. Dette er en god behandling for noen få utvalgte personer med plagsomme svingninger i symptomene, dersom de ellers har god nytte av den medisinske behandlingen i de gode periodene. Andre kan ha nytte av å få tilført medisiner gjennom en pumpe. Man gir da enten et dopaminlignende medikament som stimulerer opptaket av dopamin i nervespalten eller levodopa i flytende form gjennom en slange til tolvfingertarmen. Ved å gi jevn tilførsel av dopamin med god individuell tilpasning av dosen, vil ofte svingningene avta. De senere år har jevn dopaminerg stimulering blitt en viktig Vibrasjonsterapi var den første behandlingen som ble tilbudt pasienter med Parkinsons sykdom. Bildet viser vibrasjonsstolen dr. Jean- Martin Charcot brukte. Charcot er kreditert som den første som brukte begrepet Parkinsons sykdom. Ideen om å bruke vibrasjon i behandlingen, ble forlatt etter Charcots død i 1893. behandlingsstrategi i behandlingen av personer med langtkommet sykdom. En svært sjelden komplikasjon til behandlingen kan inntreffe dersom fallet i dopaminnivået i hjernen skjer brått. Det kan skje hvis en person plutselig slutter å ta parkinsonmedisinene, eller hvis man starter med medisiner mot psykose. Effekten ved flere av disse medikamentene skyldes at dopamin blokkeres slik at dopaminmengden i hjernen faller. Som oftest går det bra, men tilstanden kan i enkelte tilfeller være alvorlig. Symptomer man skal være oppmerksom på er økt kroppstemperatur, svekket bevissthet, stivhet i muskulaturen og forhøyede nivå av hvite blodceller og kreatin kinase som er en blodprøve på muskelfunksjon. Man tror at et fall i hjernens dopamininnhold kan påvirke senteret i hjernen som heter thalamus, hvor blant annet reguleringen av kroppstemperaturen foregår. Psykiatrisk sykdom Etter flere års behandling for Parkinsons sykdom, øker sjansen for å få psykotiske symptomer. Det vanligste symptomet er hallusinasjoner. Årsaken til dette kan enten være medikamentbivirkning, sykdommen i seg selv, eller en kombinasjon. I første omgang er det vanlig å redusere dopamindosen litt, for å se om det er nok for å unngå å få hallusinasjoner. Andre ganger bør man vurdere å skifte til en annen behandling. Ved mildere former for hallusinasjoner vil personen være klar over hva som skjer. Man oppfatter at en person, et dyr 36
Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no. eller skygge av gjenstander viser seg i synsfeltet. Sjeldnere kan det inntreffe illusjoner, for eksempel ved at en stokk oppleves som en slange. De psykotiske symptomene er mer alvorlige dersom selvinnsikten er redusert. Da kommer gjerne atferdsproblemer i tillegg, og det er viktig å undersøke om det kan foreligge demens. Det er også en erfaring at medikamenter mot Parkinsons sykdom kan gi psykose som bivirkning, mens medikamenter mot psykose kan gi parkinsonsymptomer. Det kan være en utfordring å behandle en person med Parkinsons sykdom som samtidig har psykotiske symptomer. Likeså er det vanskelig å lindre parkinsonsymptomer hos en person som er avhengig av psykosemedisin. I praksis forsøker man å redusere dosen litt og jevne ut behandlingen, eller bytte ut et medikament med et annet. Forstyrrelser i nervebaner som går fra midtre til fremre del av hjernen, og «lystsenteret», har lenge vært foreslått som en mulig årsak til sykdommen schizofreni. En bakgrunn for denne antakelsen var at amfetamin, som stimulerer adrenalin og dermed dopamin, kan gi psykotiske symptomer av samme type som ved schizofreni. Dette ble observert ved overdoser av amfetamin, og de psykotiske symptomene ble derfor satt i sammenheng med dopamin- systemet. En annen Parkinsons sykdom starter oftest mellom 50 70 år, og sjelden under 40 år. Ca. 1 % over 65 år har sykdommen. observasjon var at medisiner som virket mot psykose samtidig hadde evne til å binde seg til bindingsstedet for dopamin. Avhengighet På 1970- og 1980-tallet utviklet flere unge narkomane i USA alvorlige parkinsonsymptomer. I motsetning til Parkinsons sykdom som utvikler seg langsomt, fikk de narkomane parkinsonsymptomer i løpet av noen få dager. Det viste seg at disse personene hadde tatt et narkotisk stoff som var syntetisk fremstilt. De som laget stoffet hadde tatt en snarvei i produksjonsprosessen, og stoffet som ble laget drepte nerveceller som inneholdt dopamin. Dette skjedde fordi cellene forvekslet dopamin med giftstoffet ved signaloverføringen. I stedet for dopamin fikk cellene tilført syntetisk narkotika som forårsaket uopprettelig skade, omtrent som en datamaskin som blir angrepet av et datavirus. Senere har man vist at dette syntetiske narkotiske stoffet kunne utløse programmert celledød av nerveceller i den svarte substans. Denne ulykksalige hendelsen skapte forventninger om at årsaken til Parkinsons sykdom skyldtes ytre skademekanismer. Forskere har frem til i dag ikke klart å identifisere slike skadelige stoffer, men spørsmålet om dopaminholdige nerveceller begår «selvmord» er fortsatt en aktuell måte å forklare hva som skjer med nervene, men man vet ennå ikke hva som utløser prosessen. Studier av hvordan kroppen reagerer på stoffer som skaper avhengighet kan også gi kunnskap om motivasjon. En rekke stoffer er kjent for å skape avhengighet. Noen stoffer stimulerer dopaminfrigjøring fra nervecellene, som 37
for eksempel nikotin og heroin, mens kokain og amfetamin påvirker dopaminet i spalten mellom nervecellene. Alle disse stoffene øker dopamininnholdet i hjernen på ulike måter, og gir ulike psykiske reaksjoner hos brukeren. Nikotin og heroin påvirker primært andre signalstoffer, men har også effekt på dopamin på grunn av nettverket som nervetrådene danner med hverandre. Dyreforsøk har vist at dopaminmangel i hjernen hos forsøksdyr gjør at dyrene viser at de er interessert i mat, men at de ikke har lyst på maten. Det kan derfor virke som om hjernen skiller mellom å «like» på den ene siden, og «ønske» på den annen. Selv om mesteparten av forskningen på dette området er gjort på forsøksdyr, kan man nærme seg en bedre forståelse av hvordan avhengighet kan utvikle seg til å bli en tvangshandling. Vanligvis vil mennesker oppleve «like» og «ønske» som to sider av samme sak, men man kan tenke seg at disse to litt ulike sider ved motivasjonen kan skille lag. Det kan skje ved at hjernen blir mer sensitiv for påvirkning av for eksempel et narkotisk stoff. Sensitivisering betyr at hjernen reagerer sterkere på en stimulus enn normalt. Dersom en sensitiv hjerne stimuleres med et stoff som øker mengden dopamin, kan den overreagere med å endre adferd for eksempel i form av tvangshandlinger. En person kan dermed «ønske» et stoff uten å «like» det. Personen blir avhengig fordi hjernen blir påvirket til å skape tvangshandlinger. 38 Konklusjon Dopamin påvirker en rekke av hjernens funksjoner, og bare en liten del av dette er forstått i dag. Selv om tap av nerveceller med dopamininnhold er en viktig årsak til at parkinsonpasientene får nedsatte motoriske ferdigheter, vet man at sykdommen også påvirker andre funksjoner i hjernen som reguleres av andre kjemiske forbindelser. Et eksempel på det er demens, som er vanligere hos de med Parkinsons sykdom. Demens lar seg ikke behandle med dopamin, og det kreves mer kunnskap for å forstå sammenhengen mellom demens og Parkinsons sykdom. Mye av forskningsinteressen er konsentrert om å påvise tidlige sykdomsforandringer, det vil si før symptomene oppstår. Da først kan man komme videre mot målet om å utvikle medisiner som kan bremse eller stoppe sykdommen. Det foregår også mye forskning som har som mål å lindre parkinsonsymptomer. Et eksempel på det er to studier som viser at dopaminlignende medisiner også kan ha effekt ved depresjon hos de med Parkinsons sykdom. På hvilken måte dopamin griper inn i hjernens funksjoner i denne sammenheng er mer uvisst, men reiser interessante spørsmål om de ulike funksjonene til dopamin. Litteratur: Artikkelen bygger på litteratur hentet fra medisinsk forskning gjennom søkemotoren PubMed. M. Horstink m.fl.: Review of the therapeutic management of Parkinson s disease (..) EFNS task force article, 2006. K. Seppi m.fl.: The movement disorder society evidence-based medicine review update: Treatments for the non-motor symptoms of parkinson s disease. Movement Disorders, 2011. J. Salamone: The mysterious motivational functions of mesolimbic dopamine. Neuron, 2012. M. Bear m.fl.: Neuroscience. Exploring the brain. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. Forfatteren: Svein Ivar Bekkelund er lege og spesialist i nevrologi. Bekkelund jobber som nevrolog og avdelingsleder ved nevrologisk- og nevrofysiologisk avdeling ved Universitetssykehuset Nord-Norge og er professor ved Helsefak, UiT Norges arktiske universitet E-post: svein.ivar.bekkelund@unn.no Forfatterfoto: Privat.