-En oppdatering -Hvilken betydning har de for traume- og akuttpasienter? BEST 11.11.15 R.Lindås, hematologisk seksjon, med. avd.

-En oppdatering -Hvilken betydning har de for traume- og akuttpasienter? BEST 11.11.15 R.Lindås, hematologisk seksjon, med. avd., HUS

Antikoagulasjonsbehandling ATRIEFLIMMER VENØS TROMBOEMBOLISME Trombofili TIA og hjerneinfarkt Ve. ventrikkel trombe Etter hjerteinfarkt ANTIKOAGULASJON Hjertesvikt Mekanisk hjerteventil Dilatert kardiomyopati

Salg av blodfortynnende legemidler Definerte døgndoser (DDD)/måned År/måned Farmastat

Bruk av NOAK og warfarin i Norge Antall brukere i 2012 Antall brukere i 2013 Antall brukere i 2014 Dabigatran 4102 13 871 20 801 Rivaroksaban 1332 13 404 15 363 Apiksaban 335 2 253 8 647 Warfarin 94709 87 944 77 768 Totalt 100478 117472 122 579* *7092 pasienter byttet behandling i 2014. Dette tallet viser antall pasienter som fikk utlevert minst ett antikoagulasjonsmiddel i 2014.

Antikoagulantia historie

Antikoagulantia historie The story begins in 1933, when a farmer from Deer Park, Wis., paid an unexpected visit to Professor Karl Paul Link s laboratory in UWMadison s School of Agriculture. The farmer s cows had been dying, and he suspected it had something to do with the sweet clover hay the cows had been eating. For that reason, the farmer had brought samples of the clover feed and container of non-coagulated blood from one of his cows to Link s lab. Fra University of Wisconsin-Madison: UW-Madison Research Yields the Most Widely Prescribed Blood Thinner.

Antikoagulasjon-historie Warfarin(Marevan) -1930 tallet, Wisconsin -Wisconsin Alumni Research Foundation -1955 første kliniske studie -1962 markedsføringstillatelse Norge Heparin -1916 Howell og McLean, Johns Hopkins, Baltimore -1930-40 tallet, klinisk bruk

Antikoagulantia- historie (fra Perzborn E. et al. Nature Reviews Drug Discovery 10,61-75(Jan 2011)

Nye perorale antikoagulasjonsmidler Direkte trombinhemmere: Dabigatran(Pradaxa) Direkte faktor Xa hemmere: Rivaroksaban(Xarelto) Apixaban(Eliquis)

Koagulasjonssystemet Indre system Ytre system XII vevsskade XI XIIa XIa IX TF Vit K-avhengig heparin VIIIa-IXa trombin VIII TF-VIIa VII VII Ca 2+ X Virkn Xa Ca 2+ V Va Ca t 2+ trombin protrombin Felles system Ca 2+ trombin Ca 2+ XIIIa Fibrinogen fibrin fibrin polymer

Indikasjoner: Tromboseprofylakse etter elektiv hofte- og kneleddskirurgi Forebygging av slag og systemisk embolisme ved ikkevalvulær atrieflimmer Behandling av dyp venetrombose og lungeemboli, og sekundærprofylakse etter venøs trombose

Perorale antikoagulasjonsmidler Virkestoff Virkningsmekanisme Dose juste ring Farmakokineti ske interaksjoner Warfarin Vitamin K-antagonist Ja CYP 2C9 (Faktor II, VII, IX, X) CYP 3A4 P-glykoprotein Dabigatran Direkte trombinhemmer Ja P-glykoprotein Rivaroxaban Faktor Xa-hemmer Ja CYP 3A4, P-glykoprotein Apixaban Faktor Xa-hemmer Ja CYP 3A4 P-glykoprotein

Multidose Ja Sidemedisin Ja Sidemedi Indikasjon Bruk av antikoagulasjon Apixaba n Dabigatr an Rivaroksab an Warfari n Atrieflimmer Ja Ja Ja Ja Tromboseprofylakse, ortopedi Venetrombose og lungeemboli Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Koronarsykdom Nei Nei Ja Ja Elektrokonvertering Ja Ja Ja Ja Mekanisk ventil Nei Nei Nei Ja

Farmakokinetikk Virkestoff Dosering Halveringstid Utskillelse Apiksaban 2,5 mg x 2 12 timer 27 % utskilles i urinen Dabigatran 150 mg x 1 220 mg x 1 110 mg x 2 150 mg x 2 Rivaroksaban 10 mg x 1 15 mg x 2 20 mg x 1 12-14 timer 85 % utskilles i urinen 7-11 timer 33 % utskilles i urinen

Kontraindikasjoner Graviditet og amming Mekanisk hjerteventil Maligne svulster med høy blødn. risiko Alvorlig nedsatt leverfunksjon og tegn til koagulopati

Nyrefunksjon Virkestoff GFR 30-60 GFR 15-30 GFR <15 GFRmåling før start Apiksaban Vanlig dose Forsiktighet Ikke anbefalt Nei Rivaroksab an Redusert dose (GFR 30-49) Forsiktighet Ikke anbefalt Nei Dabigatran Redusert dose ved høy blødningsrisk (GFR 30-50) Kontraindisert Kontraindisert Ja Warfarin Styres etter INR Styres etter INR Styres etter INR Nei

Interaksjoner Virkestoff Farmakokinetikk Farmakodynamikk Apiksaban Rivaroksab. Anbefales ikke sammen med ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol og HIV-proteasehemmere Anbefales ikke sammen med ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol eller HIVproteasehemmere Samtidig bruk av rivaroksaban og fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesurt kan gi redusert effekt Økt blødningsfare med NSAIDs og platehemmere Dabigatran Ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol,

Forsiktighetsregler Pasienter med forventet dårlig etterlevelse Dosereduksjon hos eldre pas.>80år pga redusert nyrefunksjon og generelt økt blødningsrisiko

Pasientinformasjon/oppfølging Pasientkort Ikke beskyttet hvis 1-2 doser ikke tatt Medikamentet må tas til samme tidspunkt på døgnet Pas. må følges for blødningsrisiko, nyrefunksjon og etterlevelse Blodprøver før oppstart: Hb, TPK, INR,APTT, kreat, ALAT, GT.

Hvem kan få nye antikoagulasjonsmidler? Alle som faller inn under godkjent indikasjon Unngå ekstrapolering til andre pasientgrupper Kunnskapen vil øke i årene som kommer Pasienter som har problemer med innstilling av INR Respektere kontraindikasjoner og forsiktighetsregler Følg opp pasientene Husk nødvendig dosejustering etter alder, blødningsrisiko, interaksjoner og nyrefunksjon

Andre bivirkninger fra godkjenning(lmv) 35 30 25 20 Xarelto Pradaxa Eliquis 15 10 5 0

Rapporter og dødsfall 120 100 107 103 Meldinger totalt 2013 Fatale 2013 80 60 40 20 0 46 21 57 33 Meldinger totalt 2014 64 Fatale 2014 49 28 10 9 9 14 4 1 Warfarin Dabigatran Rivaroksaban Apiksaban 7

Oppsummering DOAK Vær nøye på indikasjon Sjekk forsiktighetsregler og kontraindikasjoner Etterlevelse(compliance) Nyrefunksjon Interaksjoner Melde bivirkninger: www.legemiddelverket.no/meldeskjema www.relis.no/meldeskjema www.legemiddelverket.no/pasientmelding

DOAK/NOAK hos traume og akuttpasienter Hvor finnes informasjon /veiledning? Er det mulig å måle antikoagulasjonsgrad? Blir antidoter snart tilgjengelige? Hvordan behandle blødninger/reversere effekten av DOAK? Har DOAK noen plass i profylakse av DVT hos traume og akuttpasienter?

Nye perorale antikoagulasjonsmidler (NOAC/DOAC) Direkte trombinhemmere: Dabigatran(Pradaxa). Direkte faktor Xa hemmere: Rivaroksaban(Xarelto) Apixaban(Eliquis)

Helsedirektoratet-info.

Ref. Helsedirektoratet (November -2013)

Fra helsedirektoratets veileder Klinisk situasjon Dabigatran Rivaroksaban Apixaban Warfarin Tabell 4 Kirurgi (kan oftest utføres når medikamentet har vært seponert svarende til minst en halveringstid) Generelle tiltak før kirurgi Mål Hb, trombocytter, kreatinin, ALAT, gamma- GT, egfr, APTT5, INR5 Identifiser tid fra siste dose Er APTT og INR forhøyet, vurdér PCC. Normal APTT tyder på ingen eller lav konsentrasjon Mål Hb, trombocytter, kreatinin, ALAT, gamma- GT, egfr, APTT, INR Identifiser tid fra siste dose Usikker nytte av APTT og INR, høy konsentrasjon kan foreligge selv ved normal APTT og INR 5) APTT og INR i første rekke aktuelt før større kirurgiske inngrep Mål Hb, trombocytter, kreatinin, ALAT, gamma- GT, egfr, APTT, INR Identifiser tid fra siste dose Usikker nytte av APTT og INR, høy konsentrasjon kan foreligge selv ved normal APTT og INR Mål Hb, trombocytter, kreatinin, ALAT, gamma- GT, egfr, APTT, INR

Fra helsedirektoratets veileder Klinisk situasjon Dabigatran Rivaroksaban Apixaban Warfarin Tabell 4 Kirurgi (kan oftest utføres når medikamentet har vært seponert svarende til minst en halveringstid) Øhj kirurgi, akutt Generelle tiltak før kirurgi Operasjonen bør utsettes, helst én halveringstid (avhengig av nyrefunksjon) eller til APTT er normalisert Vurdér PCC Generelle tiltak før kirurgi Operasjonen bør utsettes, helst én halveringstid. Usikker nytte av APTT og INR (se over) Vurdér PCC Generelle tiltak før kirurgi Operasjonen bør utsettes, helst én halveringstid. Usikker nytte av APTT og INR (se over) Vurdér PCC Dersom INR er for høy for aktuelt inngrep gis PCC, evt vitamin K i tillegg (1-3 mg)

Elektiv kirurgi-dabigatran( etter D.Keeling, Oxford) Nyrefunksjon Estimert t 1/2 Stoppe dabigatran før elektiv kirurgi CrCl ml/min Timer Større kirurgi eller høy blødningsrisiko Stoppe dabigatran før elektiv kirurgi Mindre kirurgi og standard risiko Større enn 80 13 2 dager før 24 timer før 50-80 15 2-3 dager før 1-2 dager før 30-50 -28 4 dager før 2-3 dager før

Situasjoner der det kan være nyttig å måle antikoagulasjonsgraden Blødning under behandlingen Akutt kirurgi Alvorlig traume Mistanke om overdosering/intoksikasjon* Mistanke om legemiddelinteraksjon (som kan gi økt blødningsrisiko)

Måling av antikoagulasjonsgrad Spesifikke koagulasjonstester ikkje tilgjengelig på HUS, kanskje innen et år. Rikshospitalet har analyser som kan estimere grad av IIa hemming og Xa hemming, men ikkje som ø.h. Apiksaban og rivaroksaban: INR og APTT kan være normale ved terapeutisk bruk. Hvis man får høye verdier av INR og APTT må man mistenke overdosering. Dabigatran: APTT stiger med økende konsentrasjon. INR ofte normal 1,2-1,3. Ved APTT over 90-100 sekunder mistenkes høy konsentrasjon. Viktig å ha utgangsverdi for å kunne tolke verdier

Måling av antikoagulasjonsgrad Hvis man har en pasient som står på rivaroksaban eller abixaban og lurer på om medikamentet er ute av kroppen kan man bestille anti-xa. Hvis anti-xa er normal, under 0,1 IU/ml er «alt» medikamentet ute av kroppen. Trombintid kan brukes tilsvarende for dabigatran. (stiger med en gang man har dabigatran i blodet). Testen planlegges satt opp på Haukeland. Anti-Xa og trombintid som er forhøyet forteller bare at medikamentet er tilstede blodet, men ikke noe om konsentrasjon.

Antidot mot dabigatran Godkjent FDA oktober 2015 Statens legemiddelverk: 1. februar 2016 antidot mot dabigran i salg i Norge: Idarucizumab-Praxbind Sannsynlig at det kommer antidoter for de to andre DOAK også.

Original Article Idarucizumab for Dabigatran Reversal Charles V. Pollack, Jr., M.D., Paul A. Reilly, Ph.D., John Eikelboom, M.B., B.S., Stephan Glund, Ph.D., Peter Verhamme, M.D., Richard A. Bernstein, M.D., Ph.D., Robert Dubiel, Pharm.D., Menno V. Huisman, M.D., Ph.D., Elaine M. Hylek, M.D., Pieter W. Kamphuisen, M.D., Ph.D., Jörg Kreuzer, M.D., Jerrold H. Levy, M.D., Frank W. Sellke, M.D., Joachim Stangier, Ph.D., Thorsten Steiner, M.D., M.M.E., Bushi Wang, Ph.D., Chak- Wah Kam, M.D., and Jeffrey I. Weitz, M.D. N Engl J Med Volume 373(6):511-520 August 6, 2015

Conclusions Idarucizumab completely reversed the anticoagulant effect of dabigatran within minutes.

Idarucizumab som binder til dabigatran Schiele et al Blood 2013;121:3554-3562

Idarucizumab Monoklonalt muse antistoff utviklet med høy dabigatran bindings affinitet Monoklonalt antistoff ble så humanisert og direkte uttrykt som et Fab fragment i mammalske celler

Andexanet-en spesifikk antidot for Xa inhibitorer Fase III studier, ikke godjent En trunkert inaktiv rekombinant faktor Xa Mangler GLA domene og er katalytisk inaktivt pga mutasjon (S419A) i den katalytiske triade. Uklart når det kommer antidot for faktor Xa inhibitorer.

Behandling av større blødning Antidot? Mekaniske/kirurgiske/radiologiske tiltak Væske/blodprodukter og hemodynamisk støtte Ta Hb, TPK, kreat, GFR, ALAT, GT, APTT, INR. Estimere mengde sirkulerende medikament og ta med i beregningen tidspunkt for siste dose og nyrefunksjon, egfr og kreatinin clearence. Vurdere kull hvis inntak < 2t siden Tranexamic acid( cycklokapron) Hemodialyse for dabigatran

Behandling av blødning Aktivert Prothrombinkomplekskonsentrat(aPCC), FEIBA. Ved dabigatran. Dosering 50-80 enheter/kg. Hvis man ikke har FEIBA gir man PCC. Protrombinkomplekskonsentrat(PCC). Confidex, Octaplex, Octapharma, Prothromplex. Ved rivaroksaban og apixaban. Dosering 30-50 enheter/kg.

Behandling av pas. med blødning på DOAK/NOAK-oppsummering - Mild blødning Moderat-alvorlig blødning Livstruende blødning Utsett neste dose eller stopp behandlingen -Antidot? -Symptomatisk behandling -Mekanisk kompresjon -Kirurgisk intervensjon -Væske og hemodynamisk støtte -Blod produkt transfusjon -Oralt kull(hvis dabigatran tatt < 2 t før) -Hemodialyse(dabigatran)? -Antidot? -Hemodynamisk og hemostatisk resuscitering -Vurdere PCC -aktivert PCC -rfviia?

Oppsummering DOAK Helsedirektoratets veileder Antidot mot dabigatran snart tilgjengelig: Praxbind Behandling av alvorlige blødninger: PCC, FEIBA ved dabigatran DOAK har ikke indikasjon tromboseprofylakse etter kirurgi (bortsett fra elektiv kneledd og hoftekirurgi)

Referanser: 1. Tidsskr Nor Legeforen nr. 9, 2014; 134;921-2. 2. www.nsth.no 3. Helsedirektoratet 2015: Informasjon om warfarin og de direkte virkende perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apixaban 4. Forelesning David Keeling, Oxford Haemophilia and thrombosis. Imperial College, London oktober 2015. 5. Steinar Madsen, Statens legemiddelverk.