Smertestillende legemidler I svangerskapet og ved amming Hva kan brukes?? Roar Dyrkorn spes. i allmennmedisin og klinisk farmakologi Avd. for klinisk farmakologi Nonsens-tekster Svangerskapet Passerer placenta, og det bør derfor utvises vanlig forsiktighet ved bruk under svangerskap, særlig i 1. trimester Passerer placenta. Før bruk hos gravide må mulig risiko for fosteret tas i betraktning Bør kun gis når den terapeutiske fordelen for pasienten oppveier en potensiell risiko for fosteret Epidemiologi 2-4 % av alle nyfødte har en eller annen medfødt defekt Rundt 50 % (?) av alle kvinner bruker legemidler under graviditeten Kasuistikker Når er det bevist at et legemiddel er trygt eller at det er farlig? Risikovurdering Med stor sannsynlighet IKKE teratogent 1. gen. antihistaminer Hepariner Penicilliner Jernpreparater Folat Antacida Usikkert De fleste! Sikkert/overveiende sannsynlig teratogent Talidomid Retinoider Cytostatika Vurdering av risiko Medikament Tidspunkt for eksponering Dose Varighet av eksponering Halveringstid Kumulativ effekt av forskjellige medikamenter Genetisk sårbarhet Widnes og Schjøtt: Advice on drug safety in pregnancy: are there differences between commonly used sources of information? Drug Safety; 2008, 31 799-806 : A total of 443 drug. 208 (47%) of the drugs, advice differed between the Drug Information Centres in Norway and Felleskatalogen. Advice from the FK was significantly (p < 0.01) more restrictive than advice from the DICs. Effekter på fosteret Strukturelle misdannelser For tidlig født / lav fødselsvekt Effekter på det nyfødte barnet Langtidsvirkninger 1
Effekten på fosteret avhenger av Medikament, dose, tidspunkt og halveringstid Tidlig i 1. trimester: Alt eller ingenting Senere i 1. trimester: Teratogene effekter I 2. og 3. trimester: Fysiologisk påvirkning/ langtidseffekter Sent i 3. trimester: Effekter de første dagene etter fødselen Simonsen et al, Illustrert Farmakologi, 2. utgave Spesielle farmakokinetiske forhold hos gravide Endringer både i forhold til absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminasjon GI-motilitet økt opptak av legemidler fra tarm Plasma- og ekstracellulærvæskevolum Levermetabolisme og renal utskillelse Lavere plasmakonsentrasjon hos gravide Serumkonsentrasjon Lavere totalkonsentrasjon, men ikke nødvendigvis så mye lavere konsentrasjon av fritt, aktivt legemiddel, fordi konsentrasjonen av serumproteiner faller Serumkonsentrasjonsmåling gir totalkonsentrasjon t t av legemiddel Norsk legemiddelhåndbok: sjelden grunn til å øke dosene utover dem som brukes hos ikke-gravide, med visse unntak Farmakokinetiske forhold over placenta Passiv diffusjon av ubundet legemiddel Konsentrasjonsgradient Diffusjonskonstant Molekylvekt Lipid- / vannløslighet Ioniseringsgrad / ph Proteinbinding Tid Økt nivå av albumin og alfa-1-surt glykoprotein hos fosteret fører til økt bindingskapasitet og økt diffusjon av legemidler over placenta Etter hvert konsentrasjonslikevekt med mor Farmakokinetiske forhold i fosteret Fra 12.uke har fosterets lever en viss aktivitet Men metabolisme/detoksifisering er på et lavt nivå Produktene skilles ut i fostervannet og blir igjen drukket av fosteret Lang halveringstid og/eller aktive metabolitter har derfor en betydning for eventuell akkumulering En ufullstendig utviklet blod/hjerne-barriere er også av betydning for føtotoksiske effekter av legemidler 2
P-glycoprotein = ABCB1= MDR1 Smertestillende hos gravide P-glykoprotein er en sekretorisk pumpe som regulerer eksponering av mange legemidler både systemisk og lokalt, foreksempel i sentralnervesystemet, placenta, tarm og testis Individuelle forskjeller i P- glykoproteinkapasitet k it t (fenotype) som følge av interaksjoner, eventuelt også genetiske variasjoner, er en årsak til at pasienter erfarer ulik effekt eller bivirkning av standarddoser av mange legemidler www.medscape.com Hva med NSAIDS?? Hva med ibuprofen (Ibux )? I det svenske medisinske fødselsregisteret finnes mer enn 12000 barn hvis mødre brukte ibuprofen tidlig i svangerskapet (2008) 3,7 % hadde en misdannelsesdiagnose mot forventet 3,5 % Tilfeldig bruk av ibuprofen tidlig i svangerskapet medfører sannsynligvis ingen økt risiko Ved behov for NSAID peroralt er ibuprofen førstevalg Ibuprofen og ketoprofen gel kan brukes lokalt, plasmakonsentrasjon 30-60 gg lavere enn ved peroral administrasjon (Janus Info 2009) Migrene hos gravide? Anfallsbehandling Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) should be avoided during a conception cycle, as they may interfere with implantation. They may be used from the time of a positive pregnancy test until 24 weeks of gestation, as there is no evidence that these medications increase the risk of congenital anomalies. After 24 weeks, these medications may cause premature closure of the ductus arteriosus and should therefore be avoided. Paracetamol er førstevalg ved anfallsbehandling hos gravide (og kvinner som ammer.) Evt tillegg av ibuprofen i 1. og 2. trimester. Dersom triptaner vurderes, bør dette skje på klar indikasjon, og sumatriptan bør foretrekkes på bakgrunn av mest dokumentasjon og klinisk erfaring. Tilgjengelige data tyder ikke på økt risiko for misdannelser ved bruk av sumatriptan/triptaner i svangerskapet. RELIS database 2011 3
OBS!! Gravide kan bruke forebyggende migrenemedisin eller blodtrykksmedisin. ACE-hemmere og AT-II antagonister er teratogene hos mennesker,og er derfor absolutt kontraindisert under svangerskap. Risiko for blant annet nyreskade hos fosteret (renal dysplasi), vekstrestriksjon og fosterdød, spesielt ved eksponering i 2. eller 3. trimester, er dokumentert. Nye data tyder også på at bruk i første trimester kan øke risikoen for misdannelser Praktiske råd Bruk gamle/velprøvde legemidler Bruk minste effektive dose Er lokalbehandling mulig? Kan serumkonsentrasjonen måles? Samarbeid med pasienten Innhent supplerende informasjon Studie fra Bergen: Uoverensstemmelse i 47 % av tilfellene Amming er bra Reduserer risikoen for infeksjoner Reduserer risikoen for atopi/allergi Reduserer risikoen for brystcancer Forbedrer den psykososiale mor/barn- relasjonen Billig og hygienisk Farmakokinetikk Mors dose Barnets dose (peroralt) Absorpsjon, distribusjon, metabolisme, ekskresjon Absorpsjon, distribusjon, Metabolisme, ekskresjon Likevekt mellom plasma og melk Effekt Farmakokinetikk Barnets metaboliske kapasitet ofte lav CYP-enzymene modnes vanligvis i løpet av 3 måneder, varierer for konjugerende enzymer Barnets ekskresjonskapasitet ofte lav GFR normal i løpet av 3-5 måneder, tubulær sekresjon normal i løpet av 6-9 måneder Høy proteinbinding gir lavere konsentrasjon i melk Stort distribusjonsvolum gir lavere konsentrasjon i melk Enkelte legemidler kan konsentreres i melkens lipidfase. Fettinnholdet i melken forandrer seg under det enkelte måltid og i de ulike faser i ammeperioden. OBS ved evt prøvetaking! 4
Halveringstider Hva er M/P-ratio? Voksne Nyfødte Paracetamol 2,5 2,8 Salisylsyre 2-3 5-12 Morfin 2-3 3-14 Petidin 2-4 6-32 (63) Diazepam 20-65 20-400 Melk/plasma-konsentrasjonsratio Er vanligvis (grovt sett) rundt 1 Noe høyere for lipidløselige midler Noe lavere for vannløselige li midler Sier lite om eksponeringsgraden Kan brukes for å beregne barnets dose hvis mors plasmakonsentrasjon er kjent Hvor mye får barnet i seg? Hva er relativ dose? Eksempel: Konsentrasjonen av citalopram hos mor er er 50 ng/ml M/P-ratio er 2 Konsentrasjonen i melk er 100 ng/ml Barnet drikker 150 ml/kg på et døgn Dosen blir 15000 ng/kg = 15 μg/kg Hvis barnet veier 5 kg, blir totaldosen 75 μg eller 0,075 mg Den dosen barnet får i seg per kg kroppsvekt, sett i forhold til den dosen som moren inntar per kg kroppsvekt Er ofte bare noen få prosent Under 10 prosent regnes som sikkert hvis man ser bort fra svært toksiske midler Relativ dose, eksempel Moren veier 60 kg og behandles med 20 mg citalopram per dag Morens dose per kg kroppsvekt er 20 mg/60 kg = 0,333 mg/kg g Barnets relative dose er 5 prosent Barnets dose blir 0,333 mg/kg x 5 % = 0,0167 mg/kg Hvis barnet veier 5 kg, blir dosen 0,083 mg Legemiddelbruk hos barn Fra: GL Kearns, SM Abdel-Rahman, SW Alander, DL Blowey, JS Leeder and RE Kauffman: Developmental Pharmacology - Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 2003;349:1157-67. 5
Ibuprofen vs. Paralgin Forte? Number needed to treat (NNT) for minst 50% smertelindring i 4-6 timer Ibuprofen 400mg NNT 2,5 (95 % CI 2,4-2,6) Kodein 60mg + paracetamol 1000mg NNT 2,2 ( 95% CI 1,8-2,9) Moore RA, et.al, Single dose analgetics for acute postoperativepain in adultscochrane Database 2011, Issue 9 Smertestillende hos ammende Paracetamol er førstevalg Ibuprofen (Ibux ) kan også brukes relativ barnedose er kun 04% 0,4 Vurdere morsmelktillegg eller morsmelk fra bank hvis behov for sterkere medikamenter Legemidler og amming Farmakologiske/toksiske effekter hos barnet kan skyldes høy overgang av legemidlet til morsmelk og liten terapeutisk bredde, eller langvarig tilførsel av små doser legemiddel Nesten 80 % av de bivirkningene som er rapportert hos brysternærte barn, har vært hos nyfødte og spedbarn under 2 måneder. NB Premature! Lancet 2006; 368:704 Frisk barn født til termin: 7 dager gammel: vanskelig med ammingen 12 dager gammel : grå i huden, tok mindre melk 13 dager gammel: funnet død Ingen funn ved obduksjon, men det ble målt en morfin konsentrasjon i blod på 70 ng/ml. (normalt 0-2,2 ng/ml) Lancet 2006; 368:704 Studie fra Bergen: Uoverensstemmelse i 47 % av tilfellene Forklaring: Mor fikk smertestillende for epistomi smerter. 60 mg kodein og 1000 mg paracetamol x 2 i to dager 30 mg kodein og paracetamol 500 mg x 2 i to uker Morfin konsentrasjon i lagret morsmelk: 87 ng/ml (normalt 1,9-20,5 ng/ml) CYP2D6 genotyping hos mor viste at hun var ultra rapid omsetter av CYP2D6 (kodein til morfin) Husk legemidler i svangerskapet og ved amming er ferskvare, stadig nye anbefalinger! Sjekk: www.relis.no Eller www.janusinfo.se 6
Annengenerasjons antihistamin til systemisk bruk, RELIS 2011 Never give up Substans Handelsnavn Bruk under graviditet Bruk under amming Loratadin Clarityn Ja Ja Desloratadin Aerius Ja Ja Ebastin Kestine Ja 1 2 Feksofenadin Telfast Ja 1 Ja Cetirizin Zyrtec, Reactine Ja 2 Levocetirizin Xyzal Ja 2 1 Ansees som trygt, men noe mindre dokumentasjon foreligger enn for øvrige annengenerasjons antihistaminer. 2 Data på overgang i morsmelk mangler og ansees som andre valg etter loratadin/desloratadin og feksofenadin ved amming. 7