Referat fra møte i Blåreseptnemnda 10. mars 2010 Tilstede fra nemnda: Anne Elise Eggen (leder), Lars Slørdal (nestleder), Bjarne Robberstad, Eline Aas, Lars Småbrekke, Frøydis Ulvin (FFO), Margaret Sandøy Ramberg (FFO) Forfall: Sture Rognstad, Hilde Beate Gudim, Ivar Sønbø Kristiansen Tilstede fra Legemiddelverket: Elisabeth Bryn, Kristin Svanqvist, Lars Granum, Krystyna Hviding, Sigurd Hortemo Inviterte eksperter: Christian Syvertsen, forsker, Vaksineseksjonen, SLV Gunnar Kristensen, overlege, Radiumhospitalet Berit Feiring, fungerende divisjonsdirektør for Avd. for vaksine, Folkehelseinstituttet (FHI). Møteagenda 1. Formøte med leder med avklaring av habilitet. 2. Refusjonsverdighet av Gardasil (HPV vaksine) for jenter 13-17 år. 3. Skjema for vurdering av egenerklæring 4. Eventuelt 5. Nemndas møteevaluering 1. Formøte i Blåreseptnemnda Alle medlemmene erklærte seg habile. De forelagte habilitetserklæringene fra de inviterte ekspertene ble tatt til etterretning. Lars Slørdal bes om å legge fram et forslag til en prinsipiell avklaring av grenser for nemndmedlemmenes habilitet, gjerne i samarbeid med andre i nemnda. 2. Vurdering av refusjonsverdighet av Gardasil Legemiddelverket har mottatt søknad om forhåndsgodkjentrefusjon for human papilloma virus (HPV) vaksine Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) til bruk hos jenter i alderen 13-17 år. Gardasil ble valgt til bruk i nasjonal barnevaksinasjonsprogram med start skoleåret 2009/2010. Vaksinasjonsprogrammet er et tilbud om vaksinering med Gardasil til alle jenter i 7. klassetrinn (12-13 år). Anbefalingene fra FHI inkluderte også innhentingsvaksinasjon av alle jenter 13-17 år. Det søkes nå om generell refusjon for den aldersgruppen som ikke ble inkludert i barnevaksinasjonsprogrammet, dvs. innhentingsvaksinasjon av jentene 13-17 år. Per i dag må jenter i den aldersgruppen eller eldre som ønsker å vaksinere seg med HPV vaksinene Gardasil eller Cervarix betale utgiftene til legemiddel og vaksinering selv. Saken har prinsipiell betydning da det er første gang at det søkes om generell refusjon for en vaksine som i utgangspunktet omfattes av det generelle, nasjonale massevaksinasjonsprogrammet. Søknaden gjelder kun innhentingsvaksinasjonen, og er begrenset til en fireårsperiode. 1
Søkeren foreslår en avgrensning i den godkjente indikasjonen til: Forebyggende behandling med Gardasil refunderes til jenter fra 13 til 17 år som ikke er vaksinert gjennom det offentlige vaksinasjonsprogrammet tilbudt gjennom skolehelsetjenesten. Det betyr at generell refusjon skal avgrenses til en fireårsperiode til alle jenter i første kullet som har mottatt vaksinetilbud på skolen har fylt 17 år, dvs. fra og med våren 2010 og til og med 2013. Estimerte utgifter til folketrygden i år fem utgjør om lag 1,5 mill. kroner, men er betydelige høyere i de første fire år. Sammenlagt forventede utgifter for Folketrygden vil beløpe seg til om lag 49 mill. kroner. SLV har også nettopp mottatt søknad om refusjon for Cervarix, som er en alternativ vaksine til den FHI har valgt i barnevaksinasjonsprogrammet, også denne som innhentingsvaksine til jenter i alderen 13-17 år. Underlag for diskusjon Bakgrunnsnotat Nemndas medlemmer mottok før møtet et notat med en oppsummering av eksisterende klinisk dokumentasjon og helseøkonomiske evalueringer for Gardasil HPV- vaksinen Vaksinen gis i tre doser i løpet av 6-12 måneder. Notatet redegjorde for helsemyndighetenes valg og anbefalingene fra FHI. Faglige innlegg Gunnar Kristensen innledet med presentasjon av de alvorligste konsekvensene av HPV infeksjon. Vedvarende HPV-infeksjon er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig forutsetning for utvikling av de celleforandringene som kan føre til livmorhalskreft, en prosess som kan ta opptil 15-20 år. Forstadiene til livmorhalskreft, cervikal intraepitelial neoplasi (CIN), graderes etter alvorlighetsgrad (CIN 1-3). Vedvarende genital HPV-infeksjon er også sterkt assosiert med andre, sjeldnere kreftformer som kreft i vulva, vagina, anus, penis og halsregionen. 12 HPV-genotyper er klassifisert som kreftfremkallende. Lavrisiko HPV-typer påvises hos kvinner uten celleforandringer eller med lavgradige celleforandringer som går over av seg selv, og i forbindelse med kjønnsvorter (kondylomer). HPV-16 og HPV-18 er til sammen årsak til ca. 70 % av alle tilfeller av livmorhalskreft, mens lavrisikotypene HPV-6 og HPV-11 påvises i 90 % av alle kjønnsvorter. På verdensbasis er livmorhalskreft den nest hyppigste kreftformen hos kvinner. Livmorhalskreft har vært rapporteringspliktig i Norge siden Kreftregisteret ble etablert i 1952. De siste årene har det vært rapportert 250-300 nye tilfeller årlig (livstidsrisiko på 0,9 %). Til tross for relativ lav livstidsrisiko er livmorhalskreft er den vanligste kreftformen blant kvinner under 35 år og om lag 40 % av dem som får diagnosen er under 45 år. Hvert år får rundt 300 norske kvinner diagnosen invasiv livmorhalskreft. Gundersen redegjorde for diagnostiske metoder og ulike behandlingsmetoder og hvordan sykdommen og behandlingen påvirker pasientens livskvalitet. Det antas at 2/3 deler av kvinner har vesentlige seksuelle problemer som følge av stråling, mange sliter med vannlatingsproblemer og de som overlever sykdommen har nedsatt livskvalitet. Det finnes ikke noe sentralt register over forekomsten av kjønnsvorter. I de land som har rapporteringsplikt, er det påvist en betydelig økning de siste tiårene. Norske kvinner har ca 10 % livstidsrisiko for å få kjønnsvorter. Kjønnsvorter forekommer også hos menn, men det er ikke vist tilsvarende sammenheng mellom HPV infeksjon og forekomsten av kreft hos menn som vist hos kvinner. 2
Christian Syvertsen oppsummerte klinisk dokumentasjon for effekt av Gardasil hos jenter i aldersgruppen 13-17 år. Vaksinen er fremstilt av høyrensede virusliknende partikler (VLP) og inneholder ikke virus-dna og kan derfor ikke infisere celler, reproduseres eller forårsake sykdom. Vaksinen er vurdert som effektiv mot HPV virus infeksjon av type HPV 16 og 18 samt 6 og 11 i sentralprosedyre i EMEA. Bruk av HPV-vaksine i Norge er utredet av FHI. Gardasil skal beskytte mot kreft og forstadier til kreft i livmorhalsen, samt mot forstadier til kreft i ytre kjønnsorganer og vagina, og mot kjønnsvorter. Varighet av beskyttelsen etter primærvaksinasjon er ukjent, fordi samlet observasjonstid er 4-6 år. Behovet for boosterdoser er ikke klarlagt. Det er ikke utført nye studier med jenter i aldersgruppen 13-17 år som det søkes refusjon for. Alle kliniske effektdata som benyttes for å modellere kostnadseffektivitet av Gardasil som innhentingsvaksine er hentet fra tidligere studier. Vurderingen av Gardasils effekt i aldersgruppen 9-15 år er avgrenset til immunrespons. Totalt 3 400 jenter og gutter deltok i immunogenisitetstudien. Antistoffnivåer kan ikke forutsi effekt mot klinisk sykdom eller hvor lenge beskyttelsen vil vare. Det finnes ingen standardmetoder for å evaluere immunresponsen som dannes etter HPV-vaksinasjon. Beskyttelseseffekt er ikke evaluert hos menn. Berit Feiring redegjorde for anbefalingen av at vaksinen mot HPV burde innføres i det nasjonale barnevaksinasjonsprogrammet fast for jenter 11-12 års alder, samt ved innhentingsvaksinasjon av jenter 13-17 år som et viktig forebyggende tiltak mot livmorhalskreft. Det forelå ikke dokumentasjon som kunne underbygge en anbefaling av generell vaksinasjon av gutter. FHI anbefalte derfor at vaksiner av gutter i alderen 9-15 år kunne gis på individuell basis. På verdensbasis er det hittil solgt 59 mill. doser Gardasil med antall vaksinerte rundt 20 mill. personer. Vaksinasjonsgrad med HPV-vaksine i Norge varierer fra 30-70 % i kommunene, med et gjennomsnitt i overkant av 50 %. Dette regner en vil endre seg vesentlig framover, siden influensavaksinasjonen har tatt mye av oppmerksomheten i kommunehelsetjenesten. Legemiddelverket har gjennom spontanmeldingssystemet innført utvidet rapportering av bivirkninger av HPV-vaksiner. Fra 1. september 2009 og i ett år framover er helsepersonell bedt om å melde alle bivirkninger etter vaksinasjon. Alle uønskede hendelser etter vaksinasjon skal meldes FHI, ikke bare de meldingspliktige. Melding skal sendes uansett om hendelsen opptrer i eller utenfor barnevaksinasjonsprogrammet. Innrapporterte bivirkninger så langt er lite alvorlige (97 %), og gir ingen grunn til å endre på gjeldende anbefalinger. Presentasjon av den helseøkonomiske analysen av E Aas og B Robberstad Det forventes at dekningsgraden for et 4-årig innhentingsprogram vil være om lag 25 %, dvs. ca. 25 000 av jentene i denne aldersgruppen vil få vaksine. Base case for den legemiddeløkonomiske analysen forutsetter en dekningsgrad på 30 %. Modellen bygger på en dynamisk transmisjonsmodell som beregner den kliniske effekten av forskjellige vaksinasjonsstrategier ved bruk av Gardasil. Modellen gjør det mulig å inkludere effekten av flokkimmunitet. Den inkluderer både livmorhalskreft og kjønnsvorter, mens den inkluderer ikke potensielle effekter på 3
andre sykdommer (som f eks vulvacancer og vaginale krefttilfeller) eller den potensielle kryssbeskyttende effekten av vaksinen. Modellen har en demografisk del som spesifiserer den modellerte populasjonens demografiske karakteristika, samt inngang, aldring og utgang fra modellen. I tillegg er det en epidemiologisk del som simulerer HPV-smitte og forekomsten av celleforandringer, utvikling av livmorhalskreft og kjønnsvorter. Modellen legger til grunn parametre knyttet til demografiske, epidemiologiske, vaksinerelaterte og økonomiske forhold. Den naturlige smitte- og sykdomsutviklingen er basert på internasjonale data slik disse ble benyttet i den opprinnelige modellen. Norske data er benyttet for å tilpasse modellen til norske forhold ved å ta hensyn til norske rater for seksuell aktivitet, smitterater for HPV, dødelighet for livmorhalskreft, norske behandlingstradisjoner og behandlingskostnader. Ulike vaksinasjonsscenarioer ble testet ut i modellen for å vurdere kostnadseffektiviteten av å tilby innhentingsvaksine til relevante årskull. Det ble gjennomført tilleggsanalyser basert på de relevante, tilgjengelige aldersintervallene i modellen, som er 12-14 og 12-17 år for å belyse kostnadseffektiviteten av å inkludere jenter som er i alderen 12-17 år. Parametrene som driver modellen ble belyst, slik som i hvilken utstrekning Gardasil gir flokkimmunitet, vaksinens forventet dekningsgrad og i hvilken utstrekning vaksinering beskytter mot livmorhalskreft, siden det i modellen antas at vaksinering gir 100 % beskyttelse. 4
Spørsmål til Blåreseptnemnda (svar fra nemnda i kursiv) 1. Hva mener Blåreseptnemnda at Legemiddelverket særlig skal vektlegge og fokusere på i arbeidet med refusjonssøknaden? Pasientpopulasjon Pasientpopulasjonen synes relevant ut fra det man vet om HPV-spredning og sammenhenger mellom HPV-infeksjon og induksjon av cancer og kjønnsvorter. Det finnes lite dokumentasjon for vaksinasjonseffektene hos gutter/menn. Effektmål Se nedenfor Annen informasjonsinnhenting/ analyser med mer. Se nedenfor 2. Hvor pålitelig og relevant er dokumentasjonen og dataene i refusjonssøknaden/ legemiddeløkonomiske analysen for henholdsvis Effekt og nytte? Bivirkninger? Kostnader? Disse tre faktorene må ses i sammenheng. Nemnda vil presisere at de studiene som foreligger anvender surrogatendepunkter i form av antistofftitre og forekomst av forstadier til kreft. Det finnes kun data som dekker en liten del av den relevante tidshorisonten for assosiasjonen HPV og livmorhalskreft. Det ble pekt på at det per i dag ikke finnes noen dokumentasjon for vaksinens effekt på det man primært ønsker å redusere, nemlig forekomst av livmorhalskreft. Analysene synes i stor grad å bygge på per protocol -tilnærminger i stedet for intention to treat. Det ble reist spørsmål om holdbarheten ved å ekstrapolere funn ned i lavere aldersgrupper ved fravær av harde endepunktsdata. Det er lite tilfredsstillende at sikkerhetsvurderinger i stor grad synes å være basert på spontanrapportering alene. Samlet betyr dette at de økonomiske analysene må være beheftet med en rekke usikkerhetsmomenter. Ikke minst gjelder dette i forhold til modellering av flokkimmunitet, som dels er utilstrekkelig beskrevet i dokumentasjon, og som dels gir kontraintuitive resultater i form av relativt høyere flokkimmunitet ved lav vaksinedekning. Samlet sett virker konklusjonene til de økonomiske analysene likevel å være innenfor allment akseptable grenser for ulike kombinasjoner av forutsetninger når det gjelder vaksineeffektivitet, dekningsgrad og tidsperspektiv. Det er derimot usikkert i hvilken grad ulike forutsetninger om flokkimmunitet vil 5
kunne endre konklusjonen om at tiltaket er kostnadseffektivt, da det verken er presentert disaggregerte resultater med/uten indirekte effekter, eller er utført sensitivitetsanalyse for slike effekter. Som følge av at ingen analyser har livmorhalskreft som endepunkt, kan det være en streng forutsetning at vaksinen gir 100 % dekning for livmorhalskreft (utviklet fra HPV-16 og HPV-18). Det tas ikke høyde for at andre virus kan oppstå. En lavere dekningsgrad vil påvirke både kostnadssiden i form av høyere behandlingskostnader ved kreft og effektsiden i form av død og redusert livskvalitet. 3. Er det andre forhold som nemnda ønsker å kommentere? Beslutningen om å ta i bruk HPV-vaksinen til jenter er allerede tatt av helsemyndighetene. Det har ikke vært Blåreseptnemndas oppgave å gjøre en ny vurdering av vaksinens plass i barnevaksinasjonsprogrammet. I så måte kommer saksframlegget overfor Blåreseptnemnda post festum, i den betydning at dette neppe vil gjøre noen forskjell for de unge jentene som nå er i eller i framtida trer inn i den relevante alderskohorten for å bli vaksinert. Beslutningen som er tatt om kun å vaksinere jenter i 7. klasse (alder 12-13 år) framstår i utgangspunktet som inkomplett og ikke i samsvar med premissene, hvis man samtidig utelater å gjennomføre innhentingsvaksinasjon av eldre jenter som med betydelig sannsynlighet ikke har debutert seksuelt. Dette innebærer at jenter i aldersgruppen 13 til og med 16 år bør tilbys vaksinasjon. Premissene som ligger til grunn for beslutningen om å ta HPV-vaksinen i bruk tilsier at innhentingsvaksinasjon bør skje i det vedtatte barnevaksinasjonsprogrammet. Blåreseptnemnda vil peke spesielt på at å ekskludere 13 til 16-åringene fra programmet, slik at vaksine for disse vedkommende blir gjort avhengig av personlig initiativ, vil kunne få en uheldig sosial profil. 3. Skjema for vurdering av egenerklæring om habilitet Legemiddelverket har laget nytt skjema for egenerklæring av habilitet for både medlemmer i nemnda og for inviterte eksperter. På grunn av tidsnød ble ikke skjemaet diskutert ferdig og godkjent. Saken utsettes til neste møte. 4. Eventuelt Nemndas leder inviterte Helle Campbell, jurist fra Legemiddelverket til å legge fram en generell tolkning av habilitet slik den anvendes ved Legemiddelverket. Campbell understreket at i de tilfellene hvor det ikke foreligger klar inhabilitet, hvor den det gjelder må tre ut av saken, så er det at gruppen har tillit til vedkommende og personen selv vurderer seg selv som habil vanligvis tilstrekkelig. Neste møte i nemnda er 2. juni 2010. 6
5. Møteevaluering Rutinemessig møteevaluering av gjennomført møte ble avholdt, med beslutning om at leder sender skriftlig tilbakemelding til Legemiddelverket. 7