Mannich, Konvenagel, Claisen mm. C&SB, kap 2, del 3, s

Transkript

1 Mannich, Konvenagel, Claisen mm. C&SB, kap 2, del 3, s Versjon: Bård elge off Forelesning: 12/ Kap 2, del 3 1

2 Innhold Mannich reaksjonen: b-aminoketoner Knovenagel kondensasjon Claisen kondensasjon Dieckmann kondensasjoner Acyleringer Mg enolater Format estere som elektrofiler Dialkylkarbonater som elektrofiler Kap 2, del 3 2

3 2.2 Addisjons reaksjoner med iminer og iminum ioner X X X X X X C N X C X C N X C Imin Karbonyl: aldehyde/ketone Iminium ion Protonert karbonyl Iminer og iminium ioner er nitrogen analoger av karbonyl forbindelsen Iminer og iminium ioner er elektrofile og gjennomgår kondensasjonsreaksjoner Imin kondensasjoner er ofte gjort under sure betingelser for å få økt reaktivitet Kap 2, del 3 3

4 Keton-imin-iminium ion likevekt + N 2-2 N + N N Imin Iminium ion Aminer reagerer med karbonylforbindelser og gir iminer Iminer kan protoneres til iminium ioner I vandig løsning ligger likevekten sterk mot venstre På tross av dette kan iminium ionet være den reaktive komponent Kap 2, del 3 4

5 ep: Syrekatalysert enolisering: Ketoner er i likevekt med sin enol form. Enoliseringen kan katalyseres vha syre eller base Teoretisk er dette behandlet i Part A s For enkle ketoner og aldehyder ligger likevekten langt mot karbonyl siden, men for 1,3-dikarbonyler er det mer av enol formen Kap 2, del 3 5

6 Keto-enol (likevektskonstanter) Keto Enol K enol/keto 3 C C 3 3 C C 2 Vann CCl 4 1,3*10-8 Me C 3 Me C 2 3,2* ,3* C 2 C 2 5.4*10-2 Keto enol likevekt Kap 2, del 3 6

7 Mannich reaksjonen: -aminoketoner (140) Kondensasjon av enolater/enoler/enolat ekvivalenter til iminer eller iminium ioner gir - aminoketoner Kap 2, del 3 7

8 ne-pot Mannich reaksjon Mannich reaksjonen kan gjøres ved å blande de tre komponentene Formaldehyd og aminet reagerer til iminium ion Iminium ionet angripes av enolformen av karbonylforbindelsen. esultat: forlenger kjeden med et C, får inn amin i β-posisjon Eventuelt: varming av aminet gir -umettet keton ved eliminering av amin Kap 2, del 3 8

9 Mekanisme: iminium ion dannelse EP Amin reagerer med formaldehyd og gir et iminium ion eversible reaksjoner Kap 2, del 3 9

10 Mekanisme: Mannich 1 Enol fomen av ketonet N + 1 N N N Enolen er en svak nukleofil, men iminium ionet er en sterk elektrofil Iminium ionet angripes av enol formen av ketonet Produktet er en -amino-karbonyl forbindelse Kap 2, del 3 10

11 Mannich: alternativ strategi Enolatet lages først med base Tilsetter iminium ionet (er kommersielt Eschenmoser salt) Enolatet angriper iminium ionet Produktet bli et -aminoketon (Dersom ønskelig kan en eliminere aminet og få den -umettede forbindelsen) Kap 2, del 3 11

12 Mannich : andre reagenser Formaldehyd ekvivalenter: Bis(dimetylamino)metan Eschenmosher salt Bis(dimethylamino)methane Me Me N 2 C N Me Me Eschenmosers salt Me Me N + Br- C 2 CF 3 C 2 F 3 C Me Me N 2 C N Me Me Me 2 C N + CF 3 C 2 - Me Kap 2, del 3 12

13 Muligheter med primær aminer Primære aminer i Mannich reaksjonen gir dialkylering Kan være et problem, men kan også utnyttes syntetisk C 2 - N 2 Me C - 2 C NMe Co 2 - Dekarboksylering +, NMe Me N C - 2 C - 2 C - 2 C - 2 C NMe C N + Me C 2 - N + Me C 2 - Kap 2, del 3 13

14 Viktighet av Mannich reaksjonen 1 2 N Varme 1 + N 2 Lage -aminokarbonyl forbindelser Når Mannich produktet behandles med varme elimineres aminet -Umettede karbonyl forbindelser som kan brukes videre: Dienofil i Diels Alder reaksjon Elektrofil i konjugert addisjon/michael addisjon obinson annulering Funksjonalisering: hydroksylering, epoksydering, bromering etc Kap 2, del 3 14

15 Asymmetrisk Mannich reaksjon (ikke pensum) eaksjon mellom aryliminer og trimetylsilyl enol etere katalysert av Ag+ og kiralt kompleks Josephsohn, JACS (2004), 126(12), Kap 2, del 3 15

16 Asymmetrisk Mannich reaksjon (ikke pensum) Trost Barry M; Terrell Lamont A direct catalytic asymmetric mannich-type reaction to syn-amino alcohols. Journal of the American Chemical Society (2003), 125(2), Kap 2, del 3 16

17 2.2.2 Addisjon til N-acyl iminium ioner (ikke pensum) mest reaktiv minst reaktiv N + N + N + Endosyklisk- N-acyl iminium ion Fig s 145 Exosykliskk- N-acyl iminium ion Iminium ion N-acyl iminium ioner er mere reaktive enn iminium ioner Endosykliske N-acyl iminium ioner er mest reaktive 5 ringer mere reaktive enn 6 ringer Kap 2, del 3 17

18 2.2.3 Knovenagel kondensasjon: amin katalysert Aldol Brutto reaksjon: Kondensasjon mellom ketoner/aldehyder og karbonylforbindelser med sure proton Aminets rolle: (Kunne tenkt seg at aminet er base, men...) Aminet danner et iminium ion ved reaksjon med aldehydet (god elektrofil) x betingelser: blanding av amin og en svak syre (buffer løsning) Må ha surt proton i nukleofil: malonat estere etc, dinitrometan Kap 2, del 3 18

19 Nukleofiler i Knovenagel Må ha surt proton slik at del av stoffet foreligger på enol form eller enolat form i buffer løsningen (NB: når p= pka er 50% av forbindelsen deprotonert) 1,3-dikarbonyler 1,3-cyanoforbindelser Nitroalkaner Må ha surt proton for at eliminering skal gå pka 11 Me Et pka 13 Et 2 N N 2 pka= 3.6 NC CN pka= 11.2 Nukleofiler i Knovenagel kond. Kap 2, del 3 19

20 Mekanisme: Knovenagel Aldehydet reagerer med amin og gir imin Iminet protoneres til et iminium ion og blir mere elektrofilt Iminium ionet angripes av et enol eller et enolat Det protonerte aminet er en god utgående gruppe og base kat. eliminasjon gir alkenet Kap 2, del 3 20

21 Knovenagel og Dekarboksylering 1,3-Dikarboksylsyrer og 1,3-ketosyrer vil dekarboksylere relativt lett N + 2 C Enol form av syra N C 2 + Foreslått mekanisme: 1). Iminium ionet angripes av enolformen av 1,3-karboksylsyren 2.) Base i blandingen tar protonet på karbonylgruppa 3.) Dekarboksylering kan skje med en concerted (alt i ett) mekanisme (man kan også tenke seg at syre og base i blandingen gjør tilsvarende jobb 4.) Tap av C 2 og amin gir alkenet N 2 N -C 2 -N 2 C 2 Kap 2, del 3 21

22 Dekarboksylering med pyridin Spesial kunnskap Man har funnet ut at pyridin er gunstig i dekarboksyleringssteget Pyridin- adderer til dobbeltbåndet og dekarboksylering skjer i et concerted steg Kap 2, del 3 22

23 Eksempel Knovenagel N + 4 -Ac + N 2 NC + N 2 + Iminium ion Enol form av syra CN N 2 +N 3 +C 2 CN CN Ammonium acetat utgjør buffersystemet Addisjon av enolformen av syra Dekarboksylering Kap 2, del 3 23

24 Acylering og acylgrupper En acyl-gruppe er en samlebetegnelse for en karbonylgruppe med karbon substituenter Innsetting av slike grupper kalles for acylering Kap 2, del 3 24

25 2.3 Acylering av karbon nukleofiler EWG C 2 X X= Et X= Cl, Br X= C EWG = elektron withdrawing group (C, CN, N 2 etc) X 2 EWG Fire-koordinert mellomprodukt 2 EWG +X - Acylering: karbon nukleofilen adderer til en karbonyl-grupp som har utgående grupper Utgående grupper (X): (estere), Br, Cl, F (syre halider), C 2, (anhydrider) og imidazoler Mekanisme; Det dannes et fire-koordinert mellomprodukt. Den beste utgående gruppe (minst basisk) skyves ut. Kap 2, del 3 25

26 Claisen kondensasjon Et NaEt Et - Na + + +Et Et Et - C 3 Et Tetrahedralt mellomprodukt 3 C Et +Et- Et- 3 C Claisen kondensasjon er en kondensasjon med estere er: syntese av etyl acetoacetat (etyl 3-ketobutanat) Alle steg er reversible unntatt siste steg Deprotonering til stabilt karbanion driver likevekten over: 1 eq av base trengs. Base må være den samme som esteren (for å unngå omestring) Stabilisert anion Et + (opparbeidelse) 3 C Et Kap 2, del 3 26

27 Alkoksid baser i Claisen kondensasjon Vanlig å bruke alkoksider ( - Na + ) Sterk nok og relativt billig Alkohol delen av basen må være den samme som for esteren for å unngå omestring og produktblanding mestringsreaksjoner er som oftes uønsket og kompliserer analyse og rensing Kap 2, del 3 27

28 Claisen og -substituerte estere For -disubstituerte estere: sterkere base må benyttes da likevekten ikke trekkes over vha deprotoneringssteget vist under C 2 Et Et- C - C 2 Et Stabilisert anion Et Ingen sure proton, ikke mulig å trekke likevekt over 1 C 2 Kap 2, del 3 28

29 Dieckmann kondensasjon- intramol. Claisen Intramolekylær ester kondensasjon Alle trinn reversible, unntatt nest siste steg Det stabiliserte enolat driver likevekten over 1 ekvivalent av base trengs pga siste steg Kap 2, del 3 29

30 Dieckmann kondensasjon: to muligheter - - Et Et - Me Et Me Me Et Me Et +NaEt Me Et Et Mulig dannelse av et stabilt produkt enolat gjør at likevekten trekkes over mot dette stoffet Et - Et Me Et Et +Et- C Et Stabilt enolat Me C 2 Me Me C 2 Me Kan ikke danne stabilt anion To enolater kan lages her Når det ene enolat reagerer dannes et stabilt produkt enolat eversible reaksjoner Likevekten trekkes over mot det stabile enolat Kap 2, del 3 30

31 2.3.2 Acylering av enolater og andre karbon nukleofiler med veldig reaktive elektrofiler (s 150) Elektrofiler (veldig reaktive) Syreklorider (bromider og fluorider) Karboksylsyre anhydrider Blandede anhydrider Acyl imidazoler Typiske rx betingelser: Vannfrie betingelser Ingen andre nukleofiler Deprotonering: LDA Lav temperatur Addere acyleringsmiddelet kontrollert Problem er -alkylering istedenfor C-alkylering Mg-enolater 3 3 Kap 2, del 3 31

32 Mekanisme for syreklorid dannelse Kap 2, del 3 32

33 Eksempler 2 N C 2-3 C N N 1) 65 o C, 16 timer 2) + (opparbeidelse) 2 N 80 % utbytte C 3 NB: tetrahedrale mellomprodukter er ikke vist Kap 2, del 3 33

34 Magnesium i enolat addisjon Magnesium enolater favoriserer C-alkylering Base: Et + Mg= Mg(Et) Elektrofil her: blandet anhydrid Kap 2, del 3 34

35 Magnesium i enolat addisjon Mono estere av malonsyre reagerer med to ekvivalenter av Grignard reagenser til chelaterte enolat Enolatet reagerer med syreklorider og acyl imidazoler Kap 2, del 3 35

36 Karboksylering av ketoner og estere eaksjon mellom karbonyl forbindelsen og magnesium saltet av monometyl karbonat (Stiles reagens) (Fire-koordinert mellomprodukt ikke vist) Kap 2, del 3 36

37 Fremstilling av 1,3-ketoaldehyder Enolat reaksjon med format estere gir -ketoaldehyder -Ketoaldehyder foreligger hovedsaklig på enolformen - Na + - Et Na + Et Tetrahedralt mellomprodukt Aldehyd/enol likevekt Kap 2, del 3 37

38 1,3-Ketoestere fra enolater Enolater reagerer med dietyl karbonat eller dietyl oxalat - M Et Et Et diethyl carbonate Et 1,3-ketoester Et Tetrahedralt mellomprodukt - M + Et Et - Et Et C 2 Et diethyl oxalate Kap 2, del 3 38

39 B-ketosulfoksider Sulfoksider kan deprotoneres: lager et enolat Enolatet kan reagere med estere og gi acylert produkt (Fra DMS til b-ketosulfoksider) 3 C S DMS C 3 Na 3 C S C 2 - Na + Anion av dimetyl sulfoksid 1 3 C S C S (NB: sjekk øving 2 for andre reaksjoner med anionet av dimethylsulfoksid) Kap 2, del 3 39

40 Alkylering og fjerning av sulfoksid B-keto sulfoksider er relativt sure og kan deprotoneres og alkyleres Sulfoksid gruppen kan fjernes vha Zn-g reduksjon S C 3 Na C S C 3 C 3 I S C 3 C 3 e - Zn g Fig s157, sulfoksid C 3 Kap 2, del 3 40

41 Magnesium og vann Magnesium burns in steam to produce magnesium oxide and hydrogen. Very clean magnesium has a very slight reaction with cold water. The reaction soon stops because the magnesium hydroxide formed is almost insoluble in water and forms a barrier on the magnesium preventing further reaction. Note: As a general rule, if a metal reacts with cold water, you get the metal hydroxide. If it reacts with steam, the metal oxide is formed. This is because the metal hydroxides thermally decompose (split up on heating) to give the oxide and water. Kap 2, del 3 41

42 Summary N C + Mannich rx N 2 C + C Mannich reaksjonen gir tilgang på -ketoaminer og -umettede karbonylforbindelser Kan gjøres som en trekomponents reaksjon Via enolatet og addere et kommersielt/ eller laget imimium ion-salt Kap 2, del 3 42

43 Summary Knovenagel Amin katalysert aldol reaksjon Mekanistisk skjer reaksjonen over et iminium ion Surt proton trengs for nukleofil addisjon og eliminering Kap 2, del 3 43

44 Summary Kondensasjoner med estere: Claisen kondensasjon Dieckman kondensasjon av sykliske ester Dannelse av produkt enolat drar likevekt over Kap 2, del 3 44

45 Summary Acyleringer med syreklorider, anhydrider og imidazoler -alkylering et problem Mg enolater er nyttig for C-alkylering eaksjoner med format estere gir -ketoaldehyder som foreligger på enolformen eaksjoner med dialkylkarbonater eller dietyl oksalat gir 1,3-ketoestere Kan få karboksylering vha Stiles reagens Sulfoksider Kan deprotoneres og alkyleres Kan fjernes vha Zn/g reduksjon Kap 2, del 3 45

46 etrosyntese Mannich Knovenagel Claisen Dieckmann Kap 2, del 3 46

47 etrosyntese Kap 2, del 3 47