C&SB Kap 11:TKJ4155 Aromatisk substitusjon reaksjoner: elektrofil substitusjon

Transkript

1 C&SB Kap 11:TKJ4155 Aromatisk substitusjon reaksjoner: elektrofil substitusjon Del 1 Versjon: Bård Helge Hoff C&SB kap 11, del 1 1

2 Introduksjon Kap 11 del 1 Elektrofil aromatisk substitusjon: Alle reaksjoner går over et arenium ion Kan bytte ut hydrogen med: N 2 Halid (F, Cl, Br, I) Alkyl Acyl, formyl Sulfonyl grupper (ikke behandlet) Charles Friedel (Frankrike) C&SB kap 11, del 1 2

3 Elektrofil aromatisk substitusjon (EAS) Aromater reagerer med et elektronfattig molekyl (elektrofil) Reaksjonen går over et arenium ion (resonans stabilisert). Dannelsen av arenium ionet er det hastighetsbestemmende trinn Elektrondonerende grupper øker reaksjonshastigheten (stabiliserer arenium ion) Elektrontiltrekkende grupper senker rx hastigheten C&SB kap 11, del 1 3

4 EAS: aktivering og dirrigering rto- para rettende Meta rettende Sterkt aktiverende: ved konjugasjon -NR 2, -R Deaktiverende: ved induktiv effekt -NR 3+,-CF 3, -CCl 3 Svakt aktiverende: ve induktive effekt -CH 3, alkyl, -Ph Sterkt deaktiverende: ved konjugasjon -N 2, -CN, -S 3 R, -CR Svakt deaktiverende: donasjon ved konjgasjon/ tiltrekking ved induktiv effekt -F, -Cl, -Br, -I C&SB kap 11, del 1 4

5 Aromater og reaktivitet i EAS Finnes mange heterosykliske derivater EAS er en reaksjonstype for elektronrike aromater C&SB kap 11, del 1 5

6 Nitrering av aromater Svært viktig reaksjon industrielt: Sprengstoff industrien (TNT) Legemidler Fargestoffer Plantevernmidler Nitro-gruppen kan omdannes til bla. aminer og diazonium ioner 2 N H N 2 - NH 4 + N 2 N 2 2 N N 2 N 2 H 3 C N 2 C&SB kap 11, del 1 6

7 Nitrering av aromater: HN 3 Salpetersyre (HN 3 ) er det mest brukte reagens for nitrering Nitreringskomponenten er N 2 + N 2+ foreligger i likevekt med HN 3 HN 3 er mer effektiv når den kombineres med en annen sterk syre Sterk syre presser likevektet over mot mere N 2 + Svovelsyre er mest vanlig C&SB kap 11, del 1 7

8 Nitrering med salpetersyre og svovelsyre BS!! En aktiverende para rettende gruppe blir deaktiverende under reaksjonsbetingelsene: aminet protoneres Reaksjon mellom aromatet og N 2 + til arenium ion (resonans-stabilisert) Eliminering gjendanner aromaten H 3 C N CH 3 H 3 C H N + CH 3 H 3 C H N + CH 3 H 3 C N CH 3 H 2 S 4 HN 3 N + H HS N + - ca 60 % N 2 Arenium ion C&SB kap 11, del 1 8

9 Dinitrering med salpetersyre og svovelsyre Innsetting av ei nitro-gruppe deaktiverier ringen for EAS Forlenget reaksjonstid/mer reaktanter/høyere temperatur kan gi opphav til dinitrerte produkter Polynitrerte stoffer er farlige, og sikkerhetstesting bør gjøres før prosesser oppskaleres (MN 3 + syre reagerer analogt som HN 3 ) (Eddiksyre er et vanlig løsningsmiddel) C&SB kap 11, del 1 9

10 Nitrering med acetyl nitrater Reaksjon mellom HN 3 + eddiksyre anhydrid/trifluoreddiksyre anhydrid gir acyl nitrater som er det aktive nitreringsreagenset Kan bruke salpetersyra eller korresponderende salt: NaN 3. (Gir ofte høyt orto/para forhold) C&SB kap 11, del 1 10

11 Nitrering med acetyl nitrater Acetyl nitrat gir ofte overskudd av orto-produkt (Det lave totale utbyttet her skyldes trolig oksidering av aldehydet under reaksjonsbetingelsene+ para produkt) C&SB kap 11, del 1 11

12 Acylnitrater og zeoliter Zeoliter kan brukes i nitreringer (og halogenering) Gir gir mer para produkt Teori: størrelsene på Zeolite porene gjøre at det er vanskeligere å komme til i orto posisjon. Eks. Zeolite C&SB kap 11, del 1 12

13 Zeolite (Fra Wikipedia) Zeolites (Greek, zein, "to boil"; lithos, "a stone") are hydrated aluminosilicate minerals and have a micro-porous structure. More than 150 zeolite types have been synthesized and 48 naturally occurring zeolites are known. Zeolites have an "open" structure that can accommodate a wide variety of cations, such as Na+, K+, Ca2+, Mg2+ and others. These positive ions are rather loosely held and can readily be exchanged for others in a contact solution. C&SB kap 11, del 1 13

14 Nitrering med bruk av lanthanider Lanthanider/actinider katalyserer dannelsen av N 2 + fra HN 3. Fordel er at en trenger bare en ekvivalent av HN 3 og unngår sure betingelser (og dekomponeringsreaksjoner som følge av dette) Katalysatorer: Yb(S 2 CF 3 ) 3 Bakdel kan være pris og tilgjengelighet til lantanidene - +3 Ln N + - N + C&SB kap 11, del 1 14

15 Nitrering med N 2 BF 4 N 2 BF 4 kan brukes i nitreringer på to måter 1. N 2 BF 4 reagerer med nitrogen i heterosykler og danner N- nitrosalter N-nitrosalter er reagens i transfer nitreringsreaksjoner C&SB kap 11, del 1 15

16 Nitrering med N 2 BF 4 2. N 2 BF 4 kan også brukes som en vanlig N 2 + donor NB: fare for korrosjon av stål og glass dersom HF frigis C&SB kap 11, del 1 16

17 Elektrofil halogenering av aromater Innsetting av F, Cl, Br, I på aromaten Ulike metoder må benyttes for de ulike halogenene Anvendelse av halogenerte aromater: >20 % av alle legemidler inneholder fluor Halogenerte aromater benyttes mye i plantevernmidler Mellomprodukter (videre funksjonalisering med substitusjonsreaksjoner Monomerer i polymersyntese Cl Cl H H Hjerte-kar lidelser Cl Cl Dacthal ) plantevernmiddel C&SB kap 11, del 1 17

18 Noen fluorerte legemidler Kreft behandling: Redusere bieffekter Hjerte-kar Fluconazole: sopp C&SB kap 11, del 1 18

19 Elektrofil arom. klorering og bromering: Cl 2 /Br 2 reagerer med aromater ved syre katalyse Lewis syrer eller protiske syrer benyttes for å aktivere reaksjonen Hjelper til i klyvingen av Cl-Cl-båndet Aromaten angriper> arenium ion> re-aromatisering vha base C&SB kap 11, del 1 19

20 Syrens rolle Syrene koordinerer og polariserer Cl-Cl eller Br-Br bindingen Lewis syre katalyse : FeCl 3 og ZnCl 2, AlCl 3,, etc Protiske syrer: HBr, HCl, AcH Viktig å benytte samme mot-ion på Lewis-syren som halidet som skal settes inn!! NB: Økt hastighet i polare løsningsmidler (stabiliserer ionisk overgangstilstanden) C&SB kap 11, del 1 20

21 Eksempler: halogeneringer med Cl 2 F F F F Cl 2 AlCl 3 Cl + + Figur: % 73 % 2 % Cl Cl Fluor er en svakt deaktiverende og o/p rettende gruppe Klor er en gass og litt vanskeligere å håndtere enn brom som er en væske Para er favorisert ved bromering og klorering Selelktivitet kan økes ved valg av rett temperatur, solvent etc. C&SB kap 11, del 1 21

22 Eksempler: halogeneringer med Br 2 Godt utbytte siden begge gruppene styrer mot samme posisjon Metyl gruppen retter o/p Nitro-gruppen retter meta Produktet er litt mindre aktivert for bromering enn substratet C&SB kap 11, del 1 22

23 Halogering med NBS/NCS N-Bromsuksinimid og N-klorsuksinimid er halogeneringsmidler Elektronrike aromater reagerer med NBS og NCS uten syre katalyse Mange N-X type reagenser finnes på markedet H N Br N Cl Cl NBS NCS Perklorsyre C&SB kap 11, del 1 23

24 Ring bromering med NBS Figur: Br N NBS + Acetonitril + NBS Br H C + N - 94 % Br 1- Methoxy naphthalene er elektronrik Reagerer med NBS og NCS uten ekstra aktivering C&SB kap 11, del 1 24

25 NBS/NCS og syrekatalyse Elektronfattige aromater klarer ikke reagere direkte med NBS/NCS 2 Lewis syre katalyse kan hjelpe i halogeneringen-svekker N-Br bindingen C&SB kap 11, del 1 25

26 Aktivering vha perklorsyre N Cl + H Cl N H + - Cl + Cl NCS Perklorsyre - Cl + C + H Cl - Cl Cl Cl NCS og perklorsyre reagerer i en syre-base reaksjon Perklorsyre brukes fordi den har høy løselighet i organisk medium C&SB kap 11, del 1 26

27 Kvikksølv acetate/trifluoroacetate Kvikksølv acetat og kvikksølv trifluoroacetat reagerer med molekylært brom og klor til hypohalit Trifluoroacetyl derivatet er mest reaktive Disse reagensene kan bromere veldig elektronfattige aromater Bruk av kvikksølv reagenser er ikke ønskelig miljømessig C&SB kap 11, del 1 27

28 Elektrofil fluorinering av aromater: F 2 F 2 kan fluorere aromater svært exoterm reaksjon C-F båndet er mye mer stabilt enn C-H båndet, det må frigis energi i denne omdannelsen Hvordan dette løses: F 2 fortynnes i inert-gass (N 2 eller argon) Sakte tilsats Avkjøling This chemistry is only performed by experts! C 2 H F F 2 H 2 S 4 C 2 H F F H C 2 H F 84 % F F F H S H Ref: Chambers s 299 C&SB kap 11, del 1 28

29 Aromatisk fluorering: N-F reagenser En rekke N-F reagenser er utviklet Kommersielt tilgjengelig Nedsatt reaktivitet sammenliknet med F 2 Lettere å håndtere enn F 2. Bakdel er lav orto/para selektivitet Her: N-Fluoro-bis(trifluorometanesulfonylamine) fungerer som elektrofil F+ kilde. C&SB kap 11, del 1 29

30 Mest populære reagens: Selectfluor TM Selectfluor TM er kilde for F+ Fluorerer aromatiske stoffer, alkener og ketoner Ufarlig Kommersielt tilgjengelig C&SB kap 11, del 1 30

31 Aromatisk fluorering: acetyl hypofluorit Acetyl hypofluorit er en kilde til F+ Acetyl hypofluorit er orto selektivitet når x er heteroatom Me Me Me H 3 C F Acetyl hypofluorit F Hovedprodukt F C&SB kap 11, del 1 31

32 Elektrofil aromatisk jodinering Molekylært jod er lite reaktivt mot aromater: Aromatiske ioderinger skjer med molekylært jod og en oksidant: -ksidanter genererer I + Vanlige oksidanter: HI 4, N 2, Ce(NH 3 ) 2 (N 3 ) 6. C&SB kap 11, del 1 32

33 GE Healthcare Norske selskaper jobber med iodering Produserer kontrastmidler for røntgen C&SB kap 11, del 1 33

34 N-iodosuccinimide (NIS) Iodering kan gjøres med NIS og syrekatalyse. Zhang, Y.;. Synlett 2005, (18),

35 Aromatisk iodinering: andre reagenser Andre reagenser: I 2 og Hg (CR) 2 I 2 og Ag(CR) 2 I+ kilder: ICl I + (pyridine) 2 *BF 4 - F 3 C I C&SB kap 11, del 1 35

36 Konkurranse situasjon Aromatisk halogenering kan være i konkurranse med halogereing av andre funksjonaliteter: Halgenering av ketoner Halognering av dobbeltbånd Benzylisk bromering C&SB kap 11, del 1 36

37 Friedel-Crafts alkyleringer Metode for å sette på karbon substituenter på aromater Mekanisme: elektrofil aromatisk substitusjon Karbokationer er elektrofilen i disse reaksjonene: C&SB kap 11, del 1 37

38 Friedel-Crafts alkyleringer: elektrofiler Karbokationer fra: Lewis syre katalysert ionisering av alkyl halider Syre katalysert dehydrering av alkoholer Alkener protoneres av syrer til kationer R X + AlCl 3 d- R X AlCl 3 R + + XAlCl 3 - RH + H + + R H R + + H 2 R R H CH 2 + H + C + CH 3 H H C&SB kap 11, del 1 38

39 FC alkyleringer: eksempler Kation genereres fra alkyl halid med Lewis-syre Aromaten angriper kation og gir et arenium ion En svak base i systemet eliminerer hydrogen slik at aromaten gjendannes C&SB kap 11, del 1 39

40 FC alkylering H 3 C + H 2 S 4 H 3 C HS 4 - ClH 2 C ClH 2 C C + CH 3 C + Figur: H 3 C H CH 3 H 3 C CH 3 CH 2 Cl CH 2 Cl ca 70% Dannelse av kation fra alken (Markovnikov addisjon for å danne mest stabile kation) Aromaten angriper kationet og det dannes et arenium ion Arenium ionet deprotoneres til produkt C&SB kap 11, del 1 40

41 mleiringer i FC alkylering Fordi FC-alkylering går over kation er omleiring et vanlig problem mleiring minimeres ved å bruke mildere Lewis-syrer. C&SB kap 11, del 1 41

42 FC alkyleringer: omleiring på ringen Alkyl grupper kan vandre fra en posisjon til en annen på ringen (Krever nærvær av Lewis-syre) Termodynamisk kontrollert Drivkraften er å minimere steriske interaksjoner C&SB kap 11, del 1 42

43 Lewis-syre styrke Sterke: AlCl 3, AlBr 3 Middels sterke InCl 3, FeCl 3, FeBr 3, BF 3 Milde: BCl 3, SnCl 4, TiCl 4,TiBr 4, FeCl 2 Milde Lewis-syrer reduserer problemer med omleiringer (Tabell s 1015) C&SB kap 11, del 1 43

44 Andre utfordringer: FC alkylering går ikke med elektrontiltrekkende grupper (CN, N 2, karbonyl derivater) For svak nukleofil Arenium ionet har høy energi C&SB kap 11, del 1 44

45 Polyalkylering: Polyalkylering: En alkylering aktiverer den aromatiske ring mer for enda en alkylering Få monoalkylert: triks er å benytte overskudd av aromaten C&SB kap 11, del 1 45

46 Bruk av Sc( 3 SF 3 ) 3: Foreleses ikke 2014 Sc( 3 SF 3 lager stabile kationer fra benzyliske og allyliske alkoholer Disse kationene kan angripes i FC-alkyleringsreaksjoner C&SB kap 11, del 1 46

47 Intramolekylær FC-alkylering FC alkylering kan skje intramolekylært og gir 6 ringer Lettere å danne 6 ringer enn 5 ringer C&SB kap 11, del 1 47

48 Intramolekylær FC-alkylering: 5 ring Ring-slutting for 5 ringer går seinere enn for 6 ringer mleiring av kation skjer raskere enn ring dannelse Her; kationet dehydreres til alkene ved E1 mekanisme C&SB kap 11, del 1 48

49 Intramolekylær FC alkylering Dersom et karbokation kan gjennomgå et H-skift eller et alkyl skift skjer dette raskere enn dannelse av 5-ring C&SB kap 11, del 1 49

50 Summary Elektrofil aromatisk substitusjon Aromat er nukleofil og reagerer med elektrofil Reaksjonen går over et arenium ion Hastighetsbestemmende Faktorer som stabiliserer arenium ion øker hastighet Elektron-donerende substituenter Polart løsningsmiddel Katalysatorer E+ Sakte Hastighetsbestemmende H C + H E Arenium ion :B Raskt E +BH C&SB kap 11, del 1 50

51 Summary Aktivering og dirigering: Grupper som donerer elektroner ved induktiv effekt eller vha resonans er aktiverende og orto/para dirigerende Me E Me E Me E Me E Grupper som trekker på elektroner er deaktiverende og meta dirigerende C&SB kap 11, del 1 51

52 Summary Nitrering HN 3 /H 2 S 4 er standardsystem N 2+ er aktive reagens HN 3 og AcAc> acetyl nitrat: HN 3 og TFAA> trifluoracetyl nitrat: N 2 BF 4 Lanthanider katalyserer dekomonering av HN3. Muliggjør milde betingelser Nitrering kan skje på deaktiverte aromater 2 N N 2 H 3 C N 2 N + Acetyl nitrat - C&SB kap 11, del 1 52

53 Summary halogenering Br2/Cl2 Protisk syre/lewis acid NBS/NCS Elektronrike stoffer uten syre katalyse NBS N Br F2: eksoterm og må kontrolleres N-F elektrofile reagenser Selectfluor N Cl Iodering med I 2 krever oksidativ hjelp for å lage I+ NIC+ syrekatalyser NCS N + N + CH 2 Cl - BF 4 F BF 4 - C&SB kap 11, del 1 53

54 Summary: FC alkylering FC alkylering: Metode for å lage C-C bånd Aromater reagerer med kationer Intramolekylære varianter gir 6 ring Utfordringer: mleiringer i utgangsstoff og produkt Polyalkyleringer Deaktiverte aromater reagerer ikke C&SB kap 11, del 1 54

55 Nucleophilicity of aromatic compounds C&SB kap 11, del 1 55

56 Bakke-nitrering av pyridin C&SB kap 11, del 1 56

57 Bakke-nitrering (NTNU: Jan Bakke) Pyridin blir omdannet til N-nitropyridinium kationet, som er svært elektrofilt i posisjon 4. Bruker N 2 5 eller N 2 +BF 4 - i nærvær av to ekvivalenter S 2 N-N 2 må lages før nukleofil tilsettes Posisjon 4 angripes av nukleofil og gir et dihydropyridin HS 3 - er den beste nukleofilen, adderer raskt og elimineres lett Dihydropyridinet omleires sponant til 3-nitro isomeren, som gjendanner aromat ved eliminasjon av H-Nu. C&SB kap 11, del 1 57

58 Bakke nitrering Preface til Advanced rganic Chemistry-reactions and mechanisms, 2 utgave, Bernard Miller C&SB kap 11, del 1 58

59 C&SB kap 11, del 1 59