Nasjonalt register for alvorlige allergiske reaksjoner på mat

Transkript

1 2011 Nasjonalt register for alvorlige allergiske reaksjoner på mat The National Register of Severe Allergic Reactions to Food Ellen Namork Berit A. Stensby Martinus Løvik

2 !

3 Nasjonalt register for alvorlige allergiske reaksjoner på mat National Register of Severe Allergic Reactions to Food Ellen Namork Berit A. Stensby Martinus Løvik

4 2 Divisjon for Miljømedisin Avdeling for Miljøimmunologi Desember 2011 Tittel: Nasjonalt register for alvorlige allergiske reaksjoner på mat National Register of Severe Allergic Reactions to Food Forfattere: Ellen Namork Martinus Løvik Bestilling: Rapporten kan lastes ned som pdf Rapporten kan også bestilles fra Postboks 4404 Nydalen NO-0403 Oslo Telefaks 05 Design omslag: Per Kristian Svendsen og Grete Søimer Opplag: 200 Foto omslag: Colourbox ISBN trykt ISBN elektronisk versjon

5 3 Innhold Sammendrag... 4 English Summary... 4 Innledning... 5 Matallergiregisteret... 5 Metoder og Analyser... 6 Spesifikke IgE antistoffer... 6 ImmunoCap... 6 Makromatrise... 6 Matanalyser... Rapporter og tilbakemeldinger... Statistikk Resultater og kommentarer... 7 Meldefrekvens... Kjønnsfordeling... 9 Aldersfordeling... 9 Serologi de vanligste matallergenene Matprøver Erfaringer etter 10 års drift Introduction Methods and analysis Specific IgE antibodies ImmunoCap Macromatrix Analysis of food Statistics Results and comments Report frequency... Gender distribution Age distribution Serology Food samples Onset of reaction and treatment Experiences after 10 years of operation... 22

6 4 Sammendrag For å øke kunnskapen om alvorlige allergiske reaksjoner på mat i Norge, ble det i 2000 etablert et nasjonalt Matallergiregister. Registeret, som bygger på et frivillig meldesystem for alvorlige reaksjoner på mat, er et permanent tiltak finansiert av helsemyndighetene. Matallergiregisteret er et samarbeid mellom Folkehelseinstituttet, Mattilsynet og Veterinærinstituttet, der Folkehelseinstituttet er ansvarlig for registerfunksjonen og den daglige driften. Tilfeller av alvorlige reaksjoner på mat meldes inn av leger, ved hjelp av et skjema på èn side. Fullblod/serumprøve av pasienten kan sendes med til analyse av spesifikke IgE antistoffer. Registeret hadde ved utgangen av 2010, mottatt 877 meldinger. To aldersgrupper, små barn og unge voksne, er funnet å være overrepresenterte med hensyn til reaksjoner på mat. Kjønnsfordelingen når det gjelder alvorlige reaksjoner på mat er 60:40 kvinner: menn. Hos barna er det oftest egg og melk som gir allergireaksjoner, mens det hos voksne er nøtter og peanøtter. Det er også mange voksne som reagerer med spesifikt IgE på hvete og skalldyr, mens det er få som reagerer på fisk. Pollenallergi ser ut til å ha blitt mer vanlig enn før, hvilket kan føre til flere kryssreaksjoner mot plantemat som frukt, rå grønnsaker og trenøtter og peanøtter. Belgfruktene lupin og bukkhornskløver har blitt identifisert som to nye allergener i matprodukter i Norge, og flere tilfeller av kontaminering og feil i produksjonen av mat har blitt avslørt. Resultatene fra Matallergiregisteret viser hvor viktig et nasjonalt register er for å kunne gi informasjon til helsemyndighetene og for å sikre trygg mat for matallergikere. Summary The Norwegian Food Allergy Register was established at the Norwegian Institute of Public Health in 2000, in collaboration with the Norwegian Food Safety Authority and the Veterinary Institute. The Register is government funded on a permanent basis and constitutes a nationwide voluntary system for severe allergic reactions to food. The purpose of the register is to gain information about severe allergic reactions to food in Norway. Cases are reported on a one-page form by first line doctors, and submitted together with a serum sample for specific IgE analysis. The register had received 877 reports by the end of Two age groups, small children and young adults, were overrepresented and the gender distribution with respect to severe reactions to food is 60: 40 female: male. For the small children the most common offending foods are egg and milk, while for adults it is tree nuts and peanuts. Shellfish and wheat are also common foods causing allergy in adults, while reactions to fish are rarely reported. Allergies to pollens seem to be more common with following cross-sensitisations to plant foods such as fruits, raw vegetables and tree nuts and peanuts. The legumes lupine and fenugreek have been identified as two new allergens of importance in processed foods in Norway and several cases of food contamination and errors in the production of processed foods have been revealed. The results from the Food Allergy Register show the usefulness of population based national food allergy registers in providing information for health authorities and securing safe food for individuals with food allergies.

7 5 Innledning I Europa og USA rapporteres IgE-mediert matallergi å ramme 3-4 % voksne og 6-8 % små barn, med en økende tendens i forekomsten hos barn [1, 2]. Data over hvor utbredt matallergi er og hvilke typer reaksjoner som oppstår er usikre fordi det er vanskelig å påvise og bekrefte en diagnose. Det er generelt mange flere som selv opplever å reagere allergisk på en eller flere matvarer enn det man er i stand til å påvise med de metodene man har tilgjengelig [3-5]. Allikevel regnes matallergi for å utgjøre et betydelig folkehelseproblem. Reaksjoner ved matallergi kan variere fra milde eller moderate reaksjoner med kløe, utslett, hevelser og pusteproblemer, til livstruende anafylaktiske reaksjoner ( allergisjokk ). Regionale og geografiske forskjeller i forekomst av matallergi er godt dokumentert. Det mangler imidlertid informasjon om forekomst av alvorlige reaksjoner, risikosituasjoner for reaksjoner, hva slags mat som kan gi allergiske reaksjoner og hvilke allergener i maten som utløser reaksjoner. Nasjonale og regionale registre finnes i Europa [6], men strukturen og driften varierer i stor grad. De fleste nasjonale oversikter baserer seg på telefonintervjuer og spørreskjemaer som ofte omfatter ett allergen, eller en bestemt gruppe mennesker og som kun gir et tidsbegrenset bilde av situasjonen. Da matvanene våre stadig er i endring og import av ny eksotisk mat til butikker og spisesteder øker, blir vi utsatt for mange nye stoffer som kan gi allergi. Like viktig er det kanskje at vi nå sjeldnere enn før lager maten fra grunnen av, og i stedet baserer oss på hel- og halvfabrikata. Forekomsten av matallergi i Norge er lite kjent, så vel som hvilke allergener eller matvarer som oftest utløser en reaksjon, eller om det er forskjell i alders- og kjønnsfordeling. For å øke kunnskapen om allergiske reaksjoner på mat i Norge ble det 1. juli 2000 satt i drift et nasjonalt melderegister for alvorlige reaksjoner på mat - Matallergiregisteret. Hensikten med registeret er å skaffe bedre oversikt over matallergi i Norge, og å kartlegge matallergenene med hensyn på forekomst av alvorlige reaksjoner, med tanke på informasjon og merking av de allergenene som ofte gir alvorlige reaksjoner. Det overordnede målet er å sikre trygg mat for personer med matallergi i Norge. Matallergiregisteret Matallergiregisteret ble ved opprettelsen 1. juli, 2000 finansiert på årlig basis via helse-og sosialdepartementets tiltaksplan mot Astma, Allergi og relaterte sykdommer fra inneluft. Nå er Matallergiregisteret finansiert over det ordinære statsbudsjettet på permanent basis og er et samarbeid mellom Nasjonalt folkehelseinstitutt som står for den daglige driften, Veterinærinstituttet som står for analyser av innsendte matprøver og Mattilsynet som håndterer eventuelle uregelmessigheter ved administrativ kontakt med produsenten. Resultater og beskrivelse av oppbyggingen og formålet med Matallergiregisteret er publisert [7, 8]. Matallergiregisteret er et landsomfattende og frivillig register for rapportering av alvorlige allergiske reaksjoner på mat, der alvorlig er definert som at medisinsk hjelp søkes innen 24 timer etter inntaket av maten som mistenkes for å ha gitt reaksjon. Reaksjonene meldes av leger i relevant praksis; fastleger, spesialister, leger på sykehus eller akuttmottak. Det er ønskelig at reaksjonen meldes på mistanke uten å vente på en videre undersøkelse eller diagnose. Hvert kasus meldes ved å fylle ut et skjema på en side der det gis opplysninger om pasienten; personlige data, sykehistorie, det aktuelle tilfellet, samt behandling og videre oppfølging. Det gis anledning til å legge ved supplerende opplysninger. Vi ber også om blod/serumprøve av pasienten som sendes sammen med skjemaet og som analyseres for spesifikke IgE antistoffer mot et panel av matallergener. Ved spesiell mistanke kan det også sendes med en matprøve som analyseres for innhold av bestemte allergener. Det må da foreligge en spesifikk mistanke til ett

8 6 eller flere allergener enten på grunn av sykehistorien (kjent allergi? reagert flere ganger mot samme matvare?) eller blodprøven (spesifikt IgE). Pasienten må undertegne en samtykkeerklæring som gir oss lov til å registrere opplysningene i en database etter koding av personidentitet. Informasjonsmateriale og skjemaer sendes ut til alle landets leger hvert andre eller tredje år og finnes dessuten på instituttets internettside ( Metoder og Analyser Spesifikke IgE antistoffer ImmunoCap Matallergiregisteret analyserer serumprøver i ImmunoCap 100, et automatisk system fra Phadia (Phadia AB, Uppsala, Sweden; nå Thermo Fisher Scientific), mot et standardpanel som består av 12 av de vanligste matallergenene og 2 pollenallergener. For tiden består de 12 matallergenene av melk, egg, hvete, erter, soya, peanøtter, bukkhornskløver, hasselnøtter, selleri, reker, torsk og laks. De to pollenallergenene er bjørk og timotei. I tillegg blir spesifikt IgE mot flere andre allergener undersøkt hos de pasientene der det er relevant. Analysesvarene er nyttige i forbindelse med diagnostikk av pasientene og bidrar til viktig statistisk informasjoner. Styrken på den spesifikke IgE bindingen er gitt i ku/l og som klasser fra 1-6 ( >100 ku/l), der 1-6 representerer alle med målbart IgE, 2-6 representerer sera med spesifikt IgE som kan ha klinisk betydning og 3-6 representerer sera med høye nivåer av spesifikke IgE-antistoffer med stor sannsynlighet for klinisk reaksjon. Makromatrise Som et supplement til ImmunoCap blir alle sera også analysert med hensyn på binding av spesifikke IgE antistoffer til 170 forskjellige matekstrakter i en dot-blot metode [9]. Matekstrakter, 1 µl, settes på et nitrocellulosepapir i en matrise med 16x12 flekker, inkuberes med pasientserum og merkes med anti-humant IgE konjugert med HRP (Horse Raddish Peroxidase). HRP sender ut lys ved inkubasjon med et oksydasjonsmiddel (Luminol) der antistoffet har bundet seg til allergenet. Lyset detekteres med kjemiluminisense (Figur 1A) i et geldokumentasjonsutstyr (Kodak Image Station 2000R) og den gjennomsnittelige lysintensitet i hver flekk blir målt. Verdiene overføres til et regneark og plottes i et stolpediagram (Figur 1B). A 25,0000 B 20, ,0000 Eggehvite 10,0000 Egg 5,0000 Eggeplomme 0, , ,0000 Figur 1. A) Dot-blot: Kjemiluminiscens av matrise på 16x12 matekstrakter inkubert med pasientserum. De lysende flekkene 19, 20 og 21 viser binding med spesifikke IgE antistoffer i

9 pasientserumet mot egg, eggeplomme og eggehvite. B) Graf: gjennomsnittsverdiene av hver lysende flekk viser tilsvarende utslag mot egg. (Flekkene fra i figur 1A, er positiv kontroll i duplikat og i økende konsentrasjon) Utslag med spesifikt IgE i matrisen mot matallergener som ikke er i standardpanelet, blir verifisert ved å sette opp pasientserumet i ImmunoCap mot det aktuelle allergenet. Laboratorieanalysene er viktige av hensyn til Matallergiregisteret, men gir også anledning til å sende nyttige tilbakemeldinger til rapporterende lege, noe som er en forutsetning for at legene skal rapportere inn tilfeller. Matanalyser Ved mistanke om at maten inneholder et allergen som er deklarert å ikke være tilstede, enten på grunn av feilproduksjon, feil merking eller kontaminasjon, kan Veterinærinstituttet utføre analyse av den mistenkte maten for å påvise eventuelle allergener. Til dette arbeidet brukes ELISA, gel-elektroforese og Western blotting. I tilfelle uregelmessigheter blir Mattilsynet varslet, som tar kontakt med produsenten. Rapporter og tilbakemeldinger til legen De innsendte rapportene inneholder opplysninger om pasienten slik som kjønn, alder, bosted, kjente allergier, tidligere reaksjoner, bruk av medisiner og forhold ved reaksjonen i det aktuelle tilfellet slik som all inntatt mat og drikke de siste timene, alkoholinntak og fysisk aktivitet, tidsforløp, symptomer og behandling. Legen som rapporterer vil skriftlig motta resultatene fra de serologiske analysene og matanalysene når dette foreligger, samt en grundig gjennomgåelse og diskusjon av hvert enkelt tilfelle. Diskusjonen fokuserer på de relevante matallergenene og eventuelle allergier, kryssreaksjoner, symptomer og risikomat. Legen opplyses alltid om at positiv serologi ikke nødvendigvis betyr at pasienten har en matallergi, og at matallergidiagnosen først og fremst bygger på sykehistorien. Serologi, matinntak og sykehistorie må stemme overens, og sykehistorien over tid må vurderes. Det poengteres at mat ikke bør fjernes fra kostholdet bare på grunn av serologien. Det understrekes også at Matallergiregisteret kun er et supplement til den videre oppfølgingen og diagnostiseringen som blir utført på hjemstedet. Laboratorieanalysene og diskusjonen av hvert enkelt tilfelle ytes som en service til den rapporterende legen og pasienten og er gratis. Statistikk PASW Statistics 17.0 og SigmaPlot 11.0 er brukt til frekvensanalyser og til å lage grafer av dataene fra Matallergiregisteret. Resultater og kommentarer Meldefrekvens Matallergiregisteret har mottatt mellom 70 og 100 meldinger per år (Figur 2), som til sammen utgjorde 877 meldinger per 31.desember Antall meldinger gjenspeiler til en viss grad legenes og pasientenes kjennskap til matallergiregisteret på grunnlag av informasjon gitt i mediene og utsendte brosjyrer og informasjonsmateriell gjennom posten. Det siste er trolig grunnen til den betydelige økningen i antall meldinger i 2005 (Figur 2), da informasjonsmateriell ble sendt ut til alle landets leger i egen praksis eller i klinikker og på sykehus (ca 6500). Det motsatte ligger sannsynligvis til grunn for det noe lavere antall meldinger i 2010, da det var en stund siden informasjonsmateriell hadde blitt sendt ut. Mange av

10 de samme legene melder inn reaksjoner år etter år, hvilket tyder på at de finner matallergiregisteret nyttig, men dette indikerer samtidig at det er stor underrapportering fra leger i andre praksiser, klinikker og hospitaler. Matallergiregisteret har imidlertid mottatt mange meldinger fra de største akuttmottakene (f. eks. Oslo Legevakt, se Figur 3) og sykehusene over hele landet slik at materialet likevel kan regnes å være representativt for Norge. Figur 2. Antall registrerte meldinger per år fra 1. juli 2000 til 31. desember 2010 Man ville forvente at meldefrekvensen var høyest i de største byene som Oslo, Bergen og Trondheim. Det viser seg imidlertid at leger i Trondheim, som har det laveste innbyggertallet av de tre byene, melder inn reaksjoner til registeret med høyest frekvens på 68 meldinger/ innbygger. I Oslo meldes det med en frekvens på 55 meldinger/ innbygger, mens det i Bergen bare meldes med en frekvens på 6.5meldinger/ innbygger. Forskjellen i meldefrekvens reflekteres derfor ikke bare av antall innbyggere, men kan også forklares ved forskjeller i grafisk beliggenhet, matvaner og livsstil og i tillegg hvilken tilgang til allergidiagnostikk som finnes lokalt. Andre årsaker kan være de forskjellige legenes engasjement i å bidra til et nasjonalt register og hvordan pasientene selv opplever at de håndterer sin allergi. Oslo Oslo Oslo emergency Legevakt ward Figur 3. Grafisk framstilling av variasjon i meldefrekvens (Oslo og Oslo Legevakt utgjør til sammen litt under 40 % av totalt antall meldinger)

11 9 Forskjellen i den geografiske meldefrekvensen (Figur 3) tyder på en betydelig underrapportering i landet for øvrig som gjør det vanskelig å anslå det faktiske antall alvorlige allergiske reaksjoner i Norge. En økning i antall meldinger behøver derfor ikke å reflektere annet enn en økning i meldefrekvens og ikke nødvendigvis en økning i antall allergiske reaksjoner. Kjønnsfordeling Resultatene viser en aldersavhengig kjønnsforskjell. Fra tenåringsalderen er det et konstant forhold på 60:40 kvinner: menn, mens det hos små barn viser et omvendt forhold 40:60 jenter: gutter. Lignende forskjeller er rapportert i flere studier fra andre land [10, 11] og forklares gjerne, hos de voksne, med at kvinner oppsøker lege oftere og at de har en større grad av selvdiagnostisert allergi. Da Matallergiregisteret baserer seg på alvorlige reaksjoner der lege oppsøkes innen 24 timer, indikerer dette et reelt behov for medisinsk hjelp. Den høyere forekomsten av allergi hos kvinner har derfor sannsynligvis en fysiologisk årsak. Den omvendte kjønnsratio som ble funnet hos barn med matallergi, er lik det som er rapportert for astma, høysnue og atopi, der gutter er funnet å ha høyere forekomst enn jenter. Funnene indikerer at kjønnshormoner er involvert, noe som generelt har stor betydning for forekomsten av allergiske sykdommer [12]. Aldersfordeling Aldersdistribusjonen av det totale antallet mottatte meldinger viser to risikogrupper som består av små barn (0-5år) og unge voksne (20-30 år) (Figur 4). Matallergi hos barn er ikke uvanlig og starter i løpet av de to første leveårene, men de fleste vokser den av seg innen skolealder. At unge voksne representerer en risikogruppe har man først blitt oppmerksom på i de senere årene, og dette har også blitt rapportert i andre studier fra andre land [13, 14]. Mulige forklaringer på at unge voksne utgjør en risikogruppe for alvorlige reaksjoner på mat, kan være at foreldrene ikke lenger passer på hva de spiser, men at de utforsker både restaurant- og selskapslivet på egen hånd. De har derved liten oversikt over ingrediensene i maten de spiser. De drikker også ofte alkohol sammen med maten som man vet kan forsterke allergiske reaksjoner. Allergi mot pollenallergener etableres i tillegg ofte i tenårene som igjen øker risikoen for krysssensibilisering mot plantemat som rå grønnsaker, frukt bær, nøtter og peanøtter. Matallergi hos unge voksne synes å være et oversett helseproblem i Norge. Figur 4. Aldersgruppene 0-5 år og år utgjør to risikogrupper for alvorlige reaksjoner på mat

12 10 Serologi de vanligste matallergenene Blodprøve eller serumprøve sendes med meldeskjemaet i 90 % av tilfellene. Hvilke allergener seraene er positive overfor, dvs utslag med spesifikke IgE antistoffer, er forskjellig i de to risikogruppene. I Matallergiregisteret finner vi som i de fleste rapporter fra Europa og USA, at små barn fra 0-5 år oftest reagerer mot allergener i egg, melk, nøtter og peanøtter [15-17]. De matallergenene som oftest gir utslag med spesifikke IgE antistoffer fra tenåringsalder og oppover, er imidlertid hasselnøtter, peanøtter, hvete og selleri, mens reaksjoner mot fisk er sjelden (Figur 5). Den høye forekomsten av IgE-reaksjoner mot hvete i Norge, kan skyldes kryss-sensibilisering på grunn av timoteipollen. Anstrengelsesutløste reaksjoner som rapporteres i litteraturen særlig ofte for hvete [18], forekommer også i Norge. Den lave frekvensen av sensibilisering mot fisk kan forklares med at nordmenn har tradisjoner for å spise mye fisk og derved utvikler toleranse tidlig, eller at befolkningens matvaner ikke minst med hensyn til fisk har endret seg mye de siste femti årene.. Den lave forekomsten av sensibilisering mot fisk kan også skyldes underrapportering spesielt i kystbyer og kystkommuner, som generelt har lav meldefrekvens. Figur 5. Matallergener som hyppigst gir reaksjon med spesifikke IgE antistoffer i pasientsera I Skandinavia utvikles sensibilisering mot hasselnøtter og selleri ofte som følge av primær allergi mot bjørkepollen. Den årlige variasjonen i positive sera mot enkeltallergener i standardpanelet viser at spesifikt IgE mot bjørk og hasselnøtt, og i noe mindre grad selleri, har økt fra (Figur 6). Den observerte økningen indikerer en økning i allergi mot bjørk med påfølgende kryss-sensibilisering mot hasselnøtt og selleri. En økning i allergi mot bjørk, vil gi økt forekomst av kryssreaksjoner generelt mot plantemat. Komponentbaserte analyser med rekombinante allergener støtter dette funnet og lineær regresjonsanalyse bekrefter en signifikant økning i allergi de 10 siste årene mot bjørk og hasselnøtt, men ikke mot selleri. Funnene er i tråd med høy forekomst av pollenrelaterte allergier rapportert i Europa for øvrig og spesielt i Skandinavia [19, 20]. Økningen i sensibilisering mot pollen kan delvis forklares med global oppvarming og derved lenger pollensesong [21, 22].

13 11 Figur 6. Årlig variasjon med spesifikke IgE-antistoffer mot bjørk, hasselnøtt og selleri i pasientsera fra (antall positive sera er oppgitt i prosent for å kompensere for den årlige forskjellen i antall mottatte meldinger) Sammenhengen mellom sera som er positive med spesifikke IgE antistoffer mot et allergen og klinisk matallergi, vil være avhengig av metodene som brukes til å måle spesifikt IgE, og nivåene av IgE antistoffene, og vil variere fra allergen til allergen. Selv med disse begrensningene vil forekomsten av spesifikt IgE mot matallergener allikevel være en indikator på hvilke matallergener som forekommer oftest, som her i registeret ble funnet å være hasselnøtter og peanøtter. Da trenøtter er kjent for å kunne kryssreagere med hverandre og med peanøtter, kan det generelt sies at nøtter og peanøtter er den maten som oftest gir allergiske reaksjoner i Norge. Nøtter og peanøtter er funnet å være årsak til flest alvorlige reaksjoner også i andre land i Europa og i USA [2, 4, 11, 23-25]. Matprøver Analyse av matprøver kan være viktig for å få bekreftet en årsakssammenheng, men matprøver blir sendt med meldeskjema i under 10 % av tilfellene. Matanalyser har imidlertid i flere tilfeller avslørt allergener i mat der de er deklarert å ikke være tilstede, eller avslørt innhold av allergener på grunn av feilproduksjon eller kontaminasjon. Eksempler på dette er funn av melk i pølser solgt som melkefrie, funn av egg i marsipan deklarert å ikke inneholde egg, fiskekaker kontaminert med skalldyr [26] og kake som inneholdt kakao forurenset med hasselnøtt. I alle tilfellene forårsaket matvarene anafylaktiske reaksjoner hos de respektive personene som inntok maten. På grunn av gode bake-egenskaper, ble lupinmel introdusert i Norge på 90-tallet og tilsatt som supplement til hvetemel. Da lupin er en belgfrukt som peanøtt, mottok Matallergiregisteret i en periode mange meldinger om alvorlige reaksjoner hos personer med allergi mot peanøtter og som hadde spist pølsebrød [27], kaker eller andre bakervarer tilsatt lupinmel eller matvarer som var blitt kontaminert med lupinmel i produksjonslinjen. Lupin fikk stor medieoppmerksomhet, og har nå kommet på listen over allergener som skal merkes, delvis som en følge av Matallergiregisterets observasjoner. Slik kan Matallergiregisteret sies å ha stoppet en epidemi av alvorlige matallergiske reaksjoner på grunn av lupin.

14 12 Bukkhornskløver er en annen belgfrukt som for få år siden ble oppdaget å være et potent allergen i Norge. Matallergiregisteret mottok en rekke meldinger fra pasienter med peanøttallergi som hadde spist indiske sauser og andre indisk inspirerte retter og fått alvorlige reaksjoner. Matanalyser avslørte at reaksjonene skyldtes de aromatiske frøene fra bukkhornskløver, som er en fast ingrediens i krydderblandinger som karri. Lupin og bukkhornskløver er to eksempler på såkalte nye og skjulte (det vil si ikke synlige i maten) allergener som har blitt introdusert i Norge i ferdigmat i løpet av de siste 10 årene. Både lupin og bukkhornskløver kan gi alvorlige kryssreaksjoner hos personer med peanøttallergi [28-30]. Tidsforløp og behandling I meldeskjema som legene blir bedt om å fylle ut, spørres det etter tiden det tar fra inntak av den mistenkte maten til pasienten begynner å få symptomer. Spørsmålet er besvart i 70 % av tilfellene, og blant disse kom reaksjonene i 61% av tilfellene innen 30 min. Det er sammenheng mellom tidsforløpet og positiv serologi med spesifikke IgE antistoffer. I de tilfellene der symptomene kommer først etter lenger tid, flere timer, er det ofte andre årsaker enn en IgEmediert allergi. Anstrengelsesutløst IgE-betinget allergi og allergisk reaksjon mot kjøtt kan imidlertid komme senere, men oftest innen fire timer. På spørsmålet om hvilken behandling som ble gitt, er også svarprosenten omtrent 70 %. Svarene viser at omtrent 50 % blir behandlet med adrenalin alene eller i kombinasjon med steroider og eller antihistaminer, og at 32 % får injeksjoner med steroider alene eller i kombinasjon med antihistaminer. Dette tyder på at de fleste av reaksjonene betraktes som alvorlige av behandlende leger, men kanskje også at adrenalin brukes for lite. Erfaringer etter 10 års drift Selv om noen leger rapporterer sjelden til Matallergiregisteret, og andre ikke vet at det eksisterer, må man gå ut ifra at legene som rapporterer regelmessig opplever at de har nytte av tilbakemeldingene fra Matallergiregisteret. På tross av variasjonen i meldefrekvens, kan resultatene likevel antas å være representative da registeret har mottatt meldinger regelmessig fra flere store akuttmottak og sykehus utover i landet. I tillegg har både alders- og kjønnsfordelingen vært konstante år etter år og er i tråd med det som rapporteres fra andre land. Matallergiregisteret har bidratt med nyttig informasjon angående alvorlige reaksjoner på mat i Norge, identifisert unge voksne som en tidligere ukjent risikogruppe, og avslørt problemer med matsikkerheten gjennom oppklaring av allergiske reaksjoner som skyldes feil i matproduksjonen, kontaminasjon og mangelfull merking av matprodukter. Innsendte meldinger til Matallergiregisteret førte til at tilsetting av lupinmel og bukkhornskløver i matprodukter i Norge ble identifisert som et problem i forhold til allergi, og at bruken av lupin deretter synes å ha blitt sterkt redusert. Informasjon ble gitt til media om faren for alvorlige kryssreaksjoner hos personer med peanøttallergi ved inntak av disse belgfruktene. Dette førte til et betydelig redusert antall meldinger hvilket viser nytten av Matallergiregisteret i arbeidet med å hindre alvorlige reaksjoner i befolkningen. Dokumentasjonen fra Matallergiregisteret av problemene med disse belgfruktene har bidratt til at lupin nå er merkepliktig. De mottatte rapportene i Matallergiregisteret viser at trenøtter og peanøtter er de to mest vanlige matallergenene som forårsaker alvorlige allergiske reaksjoner i Norge. Det er også registrert en økning i bjørkepollenallergi de siste årene, med påfølgende kryssreaksjoner mot plantemat generelt og mot hasselnøtter spesielt.

15 13 Informasjon om matallergeners egenskaper og forekomst i befolkningen, samt eksponeringsfaktorer og risikogrupper i befolkningen er avgjørende både for risikovurdering og politiske vedtak med hensyn til hvilke matallergener som bør være merkepliktige. Nasjonale registre er derfor viktige for å øke matsikkerheten og derved beskytte forbrukerne mot potensielt livstruende allergiske reaksjoner.

16 14 National Register of Severe Allergic Reactions to Food

17 15 Introduction In Europe and USA, IgE-mediated food allergy is reported to affect 3-4% adults and as many as 6-8% children, with some evidence of a rise in prevalence of food allergy in children [1, 2]. However, prevalence data for food allergy and incidence data on food allergy reactions are few because of difficulties in verifying a diagnosis. The prevalence of perceived food allergy is generally much higher than can be verified with the established diagnostic methods available [3-5]. Irrespective of this fact, food allergy with potentially life-threatening anaphylactic reactions still constitutes a significant health problem. Reactions of food allergy may vary from mild to moderate with itching, exanthema, swelling and respiratory problems, to life threatening anaphylactic reactions. Regional and geographical differences with respect to prevalence of food allergic reactions exist. There is a lack of information, however, about the incidence of serious food allergic reactions, risk situations for reactions, incriminating foods and causative allergens. National and regional registries exist in Europe [6] but the structure and mode of operation varies. In most nationwide surveys, data are based on telephone interviews and questionnaires giving a picture at the time of the study, often for a specific allergen and a selected group of people. Our dietary habits are in constant change and by the increase in the production of processed food as well as the import of new and exotic foods to the stores and restaurants we are exposed to several new food substances that may cause allergy. The prevalence of food allergy in Norway or which allergens or food items that triggers a reaction is not known, neither if there exist differences in age or gender distribution. To increase this knowledge, a national register of adverse reactions to food, the Food Allergy Register was established July The main purpose of the register is to gain information of severe allergic reactions to food in Norway, and to survey food allergens in relation to contamination and labelling in order to increase food safety for people suffering from food allergy. The Food Allergy Register The Food Allergy Register is a permanent government funded register and is in collaboration between the Norwegian Institute of Public Health who is responsible for the daily operation, the Veterinary Institute who analyse food samples, and the Norwegian Food Safety Authority that acts in cases of food irregularities by contact with the producer. Results, mode of operation and the purpose of the register have been published [7, 8]. The Food Allergy Register is nationwide and a voluntary register for reporting of severe allergic reactions to food. Severe reactions are defined as being so strong that medical help is sought within 24 hrs after intake of the offending food. Reactions should be reported without awaiting further diagnostic verification. Cases are reported on a one-page form, with the possibility to submit supplementary information, by physicians covering family doctors, specialists in emergency wards and relevant hospital departments. Serum samples are submitted for specific IgE analysis and, when relevant, a food sample for analysis of presence of allergens. For each case, a consent form must be signed by the patient allowing us to register the information in a database after coding of the persons identity. Information materials and forms are available on the internet ( and are mailed to the all physicians with relevant practices throughout the country approximately every other or third year.

18 16 Methods and analysis Specific IgE antibodies ImmunoCap The Food Allergy Register are routinely testing the serum samples against a standard panel of 12 of the most common food allergens and two pollen allergens using ImmunoCap 100 automated system (Phadia AB, Uppsala, Sweden; now Thermo Fisher Scientific). The standard panel comprises at present the food allergens milk, egg, wheat, pea, soy, hazelnut, peanut, fenugreek, shrimp, celery, cod and salmon and pollen allergens from birch and timothy. Additional specific antibodies in the patients sera to food and pollen allergens are analysed as judged relevant. The standard panel helps in the diagnosis and gives valuable statistical information for these key allergens. The strength of IgE specific binding is given in ku/l and as classes from 1-6 ( >100 ku/l), where 1-6 represent all sera with detectable IgE, 2-6 are sera with IgE levels of possible clinical relevance and 3-6 represent high specific IgE levels with high probability for clinical reaction. Macromatrix As a supplement to the ImmunoCap analyses, all sera are in addition routinely analysed with respect to specific IgE antibodies to 170 different food extracts in a dot blot method [9]. In short, 1 µl of the food extracts are dotted onto a nitrocellulose paper in a matrix of 16x12, incubated with the patients serum and labelled with anti-humane IgE conjugated with HRP (horse radish peroxidise). HRP emits light by oxidation (Luminol) where the antibody has bound to the allergens. The light is detected by chemiluminescence (Figure 1A) in a Kodak Image Station 2000R. The average light intensity in each spot is detected and the values transferred to a spreadsheet for graph production (Figure 1B). A 25,0000 B 20, ,0000 Eggehvite 10,0000 Egg 5,0000 Eggeplomme 0, , ,0000 Figure 1. A) Dot-blot: chemiluminescence of a matrix with 16x12 food extracts incubated with patient serum. The bright spots numbered 19, 20 and 21 shows binding with specific IgE antibodies in the patient serum to egg, yolk and egg white, respectively. B) Graph: average values of each bright spot showing the corresponding peaks for egg. (The bright spots numbered in figure 1A, is a positive control in duplicate and in increasing concentration) Reactions with specific IgE to food allergens in the matrix not present in the standard panel are verified by purchasing the allergens and analyse them in ImmunoCap.

19 Analysis of food Food samples may be analysed on suspicion for content of allergens declared not to be present, faults in the food production or contamination in the production line. The Veterinary Institute analyses food extracts, made from the incriminating food, for the presence of allergens by ELISA, gel electrophoresis and Western blotting. If the presence of an allergen declared not to be present in the ingredients list is revealed, the Norwegian Food Safety Authority is informed who will in turn contact the producer of the food product. Reports and feedback to the physician The reports contain patient s information like gender, age, birthplace, known allergies, previous reactions, use of medicines and the course of reaction in the specific case, such as incriminating food, time to onset, symptoms and treatment. The reporting physician will receive the laboratory results together with a thorough evaluation of the case with focus on the relevant allergens, possible allergies, cross-reactions, symptoms and risk foods. A passage is always included that a positive serology not always predicts a clinical food allergy unless the corresponding clinical symptoms are present and, furthermore, that food should not be eliminated from the diet without a medical reason. The physician is also informed that the Food Allergy Register is a supplement to the diagnostic work performed locally. The laboratory analysis, the discussion and advice for each case is given as a service to the reporting physician and the patient and is free of charge. Statistics PASW Statistics 17.0 og SigmaPlot 11.0 has been used in production of graphs and in frequency analysis of the data collected in the Food Allergy Register. Results and comments Report frequency The Food Allergy Register receives from 70 to 90 reports per year (Figure 2), summing up to 877 reports per 31. December The number of reports reflects to a certain extent the physicians and the patients awareness of the registers existence as a consequence of information through media and distributed material. This is probably true for the increase in reports in 2005 (Figure 2), where information materials were sent to all physicians, clinics and hospitals in Norway (approximately 6500). The opposite may in part be true for the low number of reports in 2010, since at that point it was a while since information material was last distributed. The register has experienced that the same physicians in the same clinics and hospitals are frequently reporting cases, which indicate that they find the register useful. This on the other hand, points to the fact that there exist an underreporting from physicians in other practices, clinics and hospitals. The results from the Food Allergy Register may still be representative for Norway, since the register has received a substantial number of reports from the biggest emergency wards (e.g. Oslo emergency ward, Figure 3) and hospitals throughout the country.

20 Figure 2. The yearly number of reports from July to December One would expect the highest frequency of reporting from the largest cities like Oslo, Bergen and Trondheim. Trondheim, however, has the lowest number of inhabitants but reports with the highest frequency of 68 reports/ inhabitants. Oslo reports with a frequency of 55/ inhabitants, while Bergen reports with a frequency as low as 6.5/ inhabitants. Hence, the difference in report frequency reflects not only the number of inhabitants but can also be explained by differences in geography, dietary habits and lifestyle, in addition to the local medical facilities available for allergy diagnosis and treatment. Differences in interest of the individual physicians to contribute to a national register and how the individual patient experience and cope with their allergy may also be important factors. Oslo Oslo Emergency ward Figure 3. Geographical variation in frequency of reporting (Oslo and Oslo emergency ward add up to almost 40% of the total number of reports) The big difference in frequency of reporting throughout the country indicating underreporting from some parts of the country makes it difficult to determine the actual number of severe allergic reactions to food in Norway. An increase in number of reports, therefore, does not necessarily reflect an increase in numbers of allergic reactions.

21 19 Gender distribution The results show an age dependent difference in gender distribution of 40: 60 male: female from early adulthood, while small children show the opposite ratio of 60: 40 boys: girls. Similar differences in gender are recognised in questionnaire studies from other countries [10, 11] and are suggested to reflect a higher incident of self-diagnosed allergy for females. In the present register, however, severe reactions are reported by physicians indicating the necessity of medical care. The higher ratio of women are, therefore, likely to have a physical cause. The observed age related gender difference found for the children, is similar to that observed for asthma, hay fever and atopic disease, indicating that puberty and the influence of sex hormones may have an important impact on the prevalence of atopic diseases in general [12]. Age distribution The age distribution among the total number of reports received show two risk groups; one group of small children aged 0-5 years and one broader group comprising young adults aged between 20 and 30 years (Figure 4). Food allergy among small children is common and manifests itself during the two first years of life and falls progressively until later childhood. The young adults representing a risk group is a more resent finding and has been reported also in other studies from other countries [14, 31]. A reasonable explanation is that they like to explore their independence. They represent an age group that frequently goes to parties and to restaurants and has little control over which food ingredients they eat. Risks may also be taken under the influence of alcohol which is a known enhancer of allergic reactions. Furthermore, sensitisation to pollen allergens that starts in childhood gets established and peaks in teenagers with following increase in risk of cross-reactions to plant foods such as peanuts, tree nuts, raw vegetables, fruits and berries. Figure 4. The age groups 0-5 years of age and years of age comprise two risk groups of severe reactions to food Serology the most common food allergens A whole blood or serum sample follows the report in 90% of the cases. The frequencies of sera positive to allergens are found to vary between the two risk groups. As found in most other studies from Europe and USA, egg, milk, hazelnuts and peanuts are the most common cause of IgE sensitisation in small children [15-17]. However, the overall highest frequency of food specific IgE-mediated reactions from teenage and onwards are found to be caused by hazelnuts, peanuts, wheat and celery, while reactions to fish are rare (Figure 5). The high incidence of weak IgE-reactions to wheat in Norway may be due to cross-sensitisation to timothy pollen or

22 20 wheat-dependent exercised-induced anaphylaxis frequently reported in the literature [18]. The Norwegians long tradition for high intake of fish and lack of sensitisation may be explained by early tolerance development, or by underreporting by the cities and communities especially along the coastline where the reports are few in general Total seropositive reactions 2-6 Reactions of clinical significanse 3-6 Strong reactions Number Hazelnut Peanut Wheat Celery Soy Shrimp Pea Milk Egg Fenugreek Lupin Salmon Cod Allergens Figure 5. The most common allergens causing reactions with specific IgE in patients sera In Scandinavia, both hazelnut and celery are well known to frequently cause cross-reactions in individuals with primary birch pollen allergy. By looking at the yearly variations in specific IgE reactions for the single allergens in the standard panel, a marked increase is seen for hazelnut and birch, and a more moderate increase for celery from 2001 to 2010 (Figure 6). This observation suggest a rise in allergy to birch with following sensitisation to plant foods such as hazelnut and celery, indicating an increase in incidences of cross-sensitisation among the cases reported. Component based analysis using recombinant allergens supports this observation, and linear regression analysis confirms a significant increase in the last 10 years for allergy to birch pollen and hazelnut, but not for celery. The observed trend is in line with the overall high incidence of pollen related food allergies reported in Europe and especially in Scandinavia [19, 20]. The increase in sensitisation to pollen may in part be explained by global warming and longer pollen seasons [21, 22] Birch Hazel Celery 25 Percent % Year

23 21 Figure 6. Yearly variation in specific IgE to birch, hazelnut and celery in patients sera from 2001 to 2010 (the number of positive sera is given in percent (%) to compensate for the yearly differences in frequency of reporting) The correlation between sera positive for specific IgE antibodies to an allergen and clinical reaction to the allergen may be dependent on the methods used to measure specific IgE and the levels of specific IgE. In spite of these limitations, the specific IgE to food allergens analysed will be an indicator of which allergens that are most common like in this case hazelnuts and peanuts. Since all tree nuts are known to cross-react, including peanuts, the results in the register show that tree nuts and peanuts are the most common foods causing adverse allergic reactions in Norway. This is in co ordinance with findings in other countries in Europe and USA [2, 4, 11, 23-25]. Food samples Samples of the suspected or incriminating food may be useful in confirming the cause of a reaction but are forwarded in less than 10% of the reported cases. Analysis of food samples have, however, revealed the presence of allergens declared not to be present, or the presence of allergens due to faults in the production or contamination in the production line. Examples are milk detected in sausages declared not to contain milk, egg ovalbumine in egg-free marzipan, fish-cake contaminated with shell-fish [26], and sweet-cake with cocoa contaminated with hazelnut. All of the above mentioned cases caused severe allergic reactions in the respective individuals eating the food. Due to favourable baking conditions, lupine flour was introduced in bakery and pastry products in Norway during the 90ies. Lupine is a legume like peanut and the Food Allergy Register received several reports of peanut allergic individuals experiencing severe reactions caused by lupine supplementing wheat flour in bakery products [27] or due to contamination in the production-lines. Labelling of lupine has now become mandatory, partly due to register-based observations. Another recently discovered legume in Norway causing adverse reactions is fenugreek. The Food Allergy Register received several reports of peanut allergic patients experiencing reactions to spicy sauces and Indian dishes. Food analysis revealed the cause of reactions to be due to the aromatic seeds of fenugreek, a common ingredient in curry and other mixed spices. Lupine and fenugreek are examples of so called hidden or new allergens introduced from Eastern cultures in processed food in Norway during the last decade. Both lupine and fenugreek may cause severe cross-reactions in peanut allergic patients [29, 30]. Onset of reaction and treatment There is a query in the form to be filled in by the physicians, of the time from intake of the suspected food to the onset of reaction. In 70% of the cases where this information is given, 61% of the reactions are reported to occur within 30 min. A correlation between time to onset of symptoms and positive serological IgE specific reactions is observed. Later onset of symptoms (hours), may often be caused by other mechanisms than IgE-mediated allergy. Answers to the query on treatment are also given in 70% of the reported cases and show that 46.3% these cases are treated with adrenalin alone or in combination with steroids and histamines. The other 32% cases are given injections of steroids alone or in combination with antihistamines, suggesting that the majority of reactions are considered serious by the physicians.

24 22 Experiences after 10 years of operation Even if some physicians report seldom and some not at all, it must be assumed that those who report regularly find the feedback from the Food Allergy Register useful. In spite of the variation in frequency of reporting, the results are believed to be representative since reports are received from the largest emergency wards and hospitals throughout the country. Furthermore, both age and gender distributions have been constant over the years and are in line with reports from other countries. The Food Allergy Register has given valuable information about severe allergic reactions to food in Norway and revealed food safety problems in relation to allergy such as contamination and faults in production of processed foods. Furthermore, the reports to the register led to the discovery of two new legumes, lupine and fenugreek. Information to media that these legumes could cause adverse cross-reactions in patients allergic to peanuts reduced the number of reports substantially, indicating the usefulness of the register in its efforts to prevent serious allergic reactions in the population. The discovery of the legume allergens has contributed to the mandatory labelling of lupine. The reports received to the Food Allergy Register show that tree nuts and peanuts are the most common food allergens causing severe allergic reactions in Norway. Furthermore, an increase in allergy to birch pollen is registered, especially in the last few years, with following crosssensitisations to plant food in general and to hazelnut in particular. Information on food allergen properties and prevalence of allergic reactivity in the population and exposure factors are needed for risk assessment and labelling policies. Population based national registers of severe food allergic reactions are therefore important to protect the consumers at risk of potentially life-threatening allergic reactions.

25 23 References 1. Gupta, R.; Sheikh, A.; Strachan, D. P.; Anderson, H. R. Time trends in allergic disorders in the UK. Thorax Sicherer, S. H.; Munoz-Furlong, A.; Godbold, J. H.; Sampson, H. A. US prevalence of selfreported peanut, tree nut, and sesame allergy: 11-year follow-up. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010, 125, Altman, D.; Chiaramonte, L. Public perception of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1996, 97, Ben-Shoshan M; Harrington DW; Soller L; Fragapane J; Joseph L; St Pierre Y; Godefroy SB; Elliot SJ; Clarke AE A population-based study on peanut, tre-nut, fish, shellfish, and sesame allergy prevalence in Canada. J Allergy Clin Immunol 2010, 125, Sampson HA Food allergy accurately identifying clinical reactivity. Allergy 2005, 60, Worm, M.; Timmermans, F.; Moneret-Vautrin D; Muraro, A.; Malmheden Yman, I.; Løvik, M.; Hattersley, S.; Crevel, R. Towards a European registry of severe allergic reactions: current status of national registries and future needs. Allergy 2009, 64, Lovik M; Namork E; Fæste CK; Egaas, E. The Norwegian National Reporting System and Register of Severe allergic Reactions to Food. Norsk Epidemiologi 2004, 14, Namork E; Fæste CK; Stensby BA; Egaas E; Løvik, M. Severe Allergic Reactions to Food in Norway - A ten year survey of cases reported to the Food Allergy Register. Int J Environ Res Public Health 2011, 8: Wiker HG; Stensby BA; Lovik M Analysis of sera submitted to the Norwegian National Register of severe allergic reactions to food using a macro-array for food allergy. Clin Immunol and Allergy in Medicine 2003, Chen, W.; Mempel, M.; Schober, W.; Behrendt, H.; Ring, J. Gender difference, sex hormones, and immediate type hypersensitivity reactions. Allergy 2008, 63, Makinen-Kiljunen, S.; Haathela T Eight years of severe allergic reactions in Finland; A register-based report. WAO Journal 2008, Postma, D. S. Gender Differences in Asthma Development and Progression. Gender Medicine 2007, 4, S133-S Munoz-Furlong, A.; Weiss, C. C. Characteristics of food-allergic patients placing them at risk for a fatal anaphylactic episode. Curr. Allergy Asthma Rep. 2009, 9, Sampson, M. A.; Munoz-Furlong, A.; Sicherer, S. H. Risk-taking and coping strategies of adolescents and young adults with food allergy. J Allergy Clin Immunol 2006, 117, Savage, J. H.; Matsui, E. C.; Skripak, J. M.; Wood, R. A. The natural history of egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2007, 120, Skripak, J. M.; Matsui, E. C.; Mudd, K.; Wood, R. A. The natural history of IgE-mediated cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2007, 120,