Norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler (NOKBIL).

Transkript

1 Protokoll: Norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler (NOKBIL). PROSJEKTLEDER: Overlege dr. med Bjørn-Yngvar Nordvåg, St Olavs Hospital HF Versjon INNHOLDSFORTEGNELSE Innledning... 2 Bakgrunn for registeret... 2 Nasjonale initiativ til kvalitetsregister for biologiske legemidler... 3 Biologiske legemiddelregistre i andre land... 4 Norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler... 4 Nedsettelse av prosjektgruppe... 5 Avgrensning av sykdomsområder... 5 Definisjon av biologiske legemidler... 6 Aktuelle biologiske legemidler i NOKBIL... 7 NOKBILs formål... 8 Overordnet formål:... 8 Formål:... 9 Registerdesign... 9 Inklusjon i NOKBIL Behandlingsgrunnlag Inklusjonskriterium Eksklusjonskriterium Tidsperspektiv Registreringspraksis Registreringstidspunkter Variabler i NOKBIL Registrering av komorbide sykdommer Registrering av bivirkninger / uønskede hendelser Prosedyre ved registrering av bivirkninger i NOKBIL Melding av bivirkninger til RELIS / Legemiddelverket Datafangst og registreringsløsning Rutiner for å ivareta registerets datakvalitet Registreringsrutiner Registerorganisering Analyser og rapportering Årlige rapporter: Sjeldnere analyser / rapporter Aktuelle koblinger Utlevering av data fra NOKBIL NOKBIL og forskning: Referanser

2 Innledning Bakgrunn for registeret Biologiske legemidler ble introdusert i Norge for behandling av immunologisk sykdom i 1996, da interferon beta ble tatt i bruk for behandling av multippel sklerose. I 1999 ble så TNF-alfa hemmere (etanercept og infliximab) tatt i bruk innen fagområdene revmatologi og gastroenterologi. Dette ble begynnelsen på en ny æra i behandlingen av mange kroniske betennelsesaktige og autoimmune sykdommer. Et økende antall biologiske legemidler har senere blitt lansert og bidratt til en utvidelse og forbedring av behandlingsmulighetene ved en rekke sykdommer. Biologiske legemidler har virkningsmekanismer som er godt definerte og spesifikke (målrettede). Virkningen kan f.eks være rettet mot receptorer på- eller inne i celler, eller mot definerte proteiner (f.eks cytokiner) som er involvert i kompliserte sykdomsrelaterte mekanismer ved kroniske betennelsesaktige og autoimmune sykdommer. De aktuelle sykdomsprosesser bremses eller hindres slik at det blir lettere å oppnå sykdomskontroll. Derved hindres utvikling av skade. Legemidlene som faller inn under NOKBILs virkeområde er rettet mot kroniske sykdommer innenfor fagområdene revmatologi, nevrologi, hudsykdommer, mage-tarm sykdommer, nyresykdommer og øyesykdommer. Medikamentene benyttes ved stadig flere diagnoser. Sykdommene rammer pasienter i alle aldersgrupper, fra barn til eldre. Vanligste debutalder ved aktuelle sykdommer er år. De naturlige sykdomsforløp er ofte alvorlige, med til dels betydelig risiko for skade i form av redusert funksjonsevne, livskvalitet og livslengde [1]. Biologiske legemidler er blitt omtalt som et paradigmeskifte i sykdomsbehandlingen. Innføring av biologiske legemidler har bidratt til at pasienter med kroniske inflammatoriske og autoimmune sykdommer har fått håp om forbedret helsetilstand [2-4]. Stadig flere pasienter blir behandlet med biologiske legemidler. Tall fra Norsk Pasientregister viser at ca personer fikk slik behandling innenfor de nevnte fagområder i 2010 og % av hadde revmatologisk sykdom (leddgikt, Mb Bekhterev, psoriasisleddgikt, vaskulitt og annet), hvorav 4 % var barn. 18 % hadde nevrologisk sykdom (MS), 14 % inflammatorisk tarmsykdom og 4 % hudsykdom (psoriasis). Noen få hadde andre diagnoser (upubliserte data). Biologiske legemidler er svært kostbare sammenlignet med konvensjonelle syntetiske medikamenter. Direkte legemiddelkostnader varierer mellom ca til > NOK per pasient per år. I 2012 hadde utgiftene til biologiske legemidler utenom kreftområdet passert 2,2 milliarder kroner (informasjon fra LIS = Legemiddelinnkjøpssamarbeid). Dette utgjorde mer enn halvparten av de samlede legemiddelkostnader ved alle helseforetak. Det er ingen som med sikkerhet kan si hvilke gevinster denne behandling gir ved de forskjellige sykdommer. Utprøvende legemiddelstudier har imidlertid vist at biologiske legemidler har bedre effekt sammenlignet med konvensjonell behandling ved moderat til alvorlig aktiv sykdom. Reduserte behov for helsetjenester som følge av bedre sykdomskontroll ved bruk av biologiske legemidler må imidlertid også taes med i regnskapet. Virkningene har bl.a. vært knyttet til færre sykehusopphold, færre operative inngrep pga mindre skade (spesielt ved leddsykdommer), redusert uførhet og økt produktivitet i arbeidslivet. Det har vært laget gode modeller som viser at biologiske 2

3 legemidler er å anse som kostnads-effektive, spesielt ved tidlig behandlingsstart etter diagnose [5, 6]. Behovet for å kunne redegjøre for forbruk, behandlingspraksis, sikkerhet, effekt og nytteverdi ved behandling med biologiske legemidler har vært erkjent helt siden disse legemidler ble tatt i bruk. Det har vært fryktet at biologiske legemidler kunne forårsake alvorlige bivirkninger, men dette har ikke vært påvist med sikkerhet i utprøvende studier [7-9]. Det er imidlertid kjent at daglig klinisk praksis oftest avviker fra de betingelser som gjelder mhp inklusjons- og eksklusjonskriterier ved slike studier. Det er derfor mulig at observasjon av behandlingsresultater i det virkelige liv vil vise et annet bilde. Videre vil eksponering over lang tid kunne vise seg å føre til bivirkninger eller komplikasjoner som ikke er synlige på kort sikt. Systematisk overvåkning av effekt og bivirkninger over tid er derfor nødvendig for å avgjøre nytten av biologiske legemidler. Dette vil gjelde både på gruppenivå og overfor den enkelte pasient. Behovet for overvåkning vil ikke bli ikke mindre i fremtiden til tross for at det allerede er akkumulert mye kunnskap gjennom mer enn 10 år. Fortsatt er observasjonstiden for kort til at det kan avledes endelige konklusjoner vedr effekter og sikkerhet ved eksisterende biologiske legemidler. I tillegg vil det komme mange nye biologiske legemidler i fremtiden som det også vil bli behov for å observere virkningene av. Det er grunn til å tro at biologiske legemidler kommer til å bli benyttet ved stadig flere diagnoser og aldersgrupper. Opprettelse av et nasjonalt kvalitetsregister for biologiske legemidler er derfor viktig av flere grunner - både som et hjelpemiddel for å sikre at behandlingen er hensiktsmessig og trygg, og for å ivareta viktige samfunnsøkonomiske interesser pga de høye kostnader ved legemidlene. Gjennom tilbakemeldinger fra kvalitetsregisteret vil det også kunne skje en harmonisering og forbedring av behandlingspraksis i fagmiljøene. Nasjonale initiativ til kvalitetsregister for biologiske legemidler Flere fagmiljø har arbeidet for opprettelse av et nasjonalt kvalitetsregister for biologiske legemidler. Forholdet er bl.a. omtalt i en lederartikkel utgått fra Norsk sk forening i Tidsskrift for den norske legeforening [10]. Innen revmatologi har forhold knyttet til sikkerhet, effekt og kostnad-nytte ved biologiske legemidler har vært fokusert bl.a. gjennom NOR-DMARD-studien, som ble etablert i 2000 [11]. I denne har 5 revmatologiske sykehusavdelinger (Diakonhjemmet sykehus, Revmatismesykehuset AS i Lillehammer, Universitetssykehuset Nord-Norge, St. Olavs Hospital, og Drammen sykehus) samarbeidet om å registrere informasjon om behandlingen av pasienter med betennelsesaktig leddsykdom. Disse har blitt inkludert ved oppstart med sykdomsmodifiserende medikamenter, inkludert biologiske legemidler. Sentrale sykdomsspesifikke variabler og helserelatert livskvalitet har blitt registrert frem til seponering eller endring av pågående medikamentregime. NOR-DMARD studien har blitt en viktig kilde til økt kunnskap om behandling av leddsykdommer [12-15], og har resultert i en rekke publikasjoner og flere doktorgradsavhandlinger. Behovet for et nasjonalt register har også vært reflektert i et initiativ innen dermatologi (NDERMBREG), konkretisert ved Universitetssykehusene i Oslo og Bergen. Lignende initiativ har også vært påbegynt innen gastroenterologi. Det ble allerede i 1998 opprettet et nasjonalt MS-register i Norge [16]. Senere har dette også blitt tilknyttet biobank. Registeret inneholder bl.a data vedr behandling av sykdommen med biologiske legemidler. Ettersom 3

4 behandlingen innen stadig flere sykdommer har tatt i bruk biologiske legemidler, har det også blitt etablert et lokalt kvalitetsregister ved Rikshospitalet, rettet mot juvenile artritter og bindevevssykdommer (MEDUB-registeret (=medisinsk utprøvende behandling). Helsetjenestene skal være hensiktsmessige, trygge og likt fordelt. Opprettelse av et nasjonalt kvalitetsregister for å skaffe langsiktige observasjonsdata for biologiske legemidler har derfor også vært støttet i en rapport fra Kunnskapssenteret i 2006 [17]. Kostnadene ved biologiske legemidler har hatt betydning for at også det offentlige har sett det hensiktsmessige i et kvalitetsregister tilknyttet denne legemiddelgruppen. Biologiske legemiddelregistre i andre land Det har vært opprettet nasjonale registre med fokus på biologiske legemidler i mange land og innen flere fagfelt. Nedenfor gis en oversikt over de mest relevante. Det er etablert registre i en rekke europeiske land. Sverige var svært tidlig ute med sine registre, og har flere som er anvendelige [18]. ARTIS har nasjonal status innen biologiske legemidler. Andre gode eksempler finnes i Danmark (DANBIO) [19], Storbritannia (BSRBR) [20], Tyskland (RABBIT) [21], Spania (BIOBADASER) [22], Nederland (DREAM) [23] Sveits (SCQM) [24] og Portugal (Reuma.pt) [25]. Hovedfokus i registrene har fra starten av vært rettet mot diagnosen leddgikt (Revmatoid artritt), men inklusjon har etter hvert inkludert stadig flere diagnoser og også andre behandlingsregimer enn biologiske legemidler. Det har blitt økende vektlagt at det er nødvendig å vite mer om den totale pasientpopulasjon og ha med komparatorgrupper ved analyser. Dermatologi Det er opprettet register over behandling av hudsykdommer med biologiske legemidler i land som Sverige (PsoReg) [26], Danmark (DERM-BIO) [27] og Storbritannia (BIR) [28]. Det er hovedsakelig for diagnosen psoriasis at det benyttes biologiske legemidler. Det er nylig også opprettet et nordisk register knyttet til diagnosen hidradenitis suppurativa, som i en del tilfelle behandles med biologiske legemidler [29]. Gastroenterologi Det er opprettet nasjonale registre over inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) både i Sverige (Swibreg) [30] og Danmark (DCCD) [31]. Disse inneholder bl.a data om behandling med biologiske legemidler. I Paris er det etablert et lokalt register (MICISTA) ved et av sykehusene [4]. Nevrologi Det er godt utviklede og velfungerende kvalitetsregistre for multippel sklerose i Danmark og Sverige. Det finnes også lignende registre i Tyskland, Italia og USA [32]. I tillegg er det under etablering et felles Europeisk MS register [33]. Norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler Helse og omsorgsdepartementet påla i Oppdragsdokumenter for 2010, de regionale helseforetakene å utarbeide forslag til opprettelse av kvalitetsregister for kostnadskrevende 4

5 biologiske legemidler for behandling av autoimmune lidelser. Oppdraget ble gitt likelydende til alle RHF [34]: 4.1 Kvalitetsforbedring Helse xxxrhf skal sammen med de øvrige regionale helseforetakene utarbeide forslag til etablering av kvalitetsregister for pasienter som benytter kostnadskrevende biologiske legemidler til behandling av autoimmune lidelser. De regionale helseforetak skal påse at det etableres en mest mulig likeverdig behandlingspraksis både innad i og mellom regionale helseforetak, i tråd med de nasjonale faglige retningslinjer. Som en oppfølging av oppdraget ble det opprettet et prosjekt som skulle ivareta bestillingen. I mandatet heter det blant annet: Siden biologiske legemidler brukes av flere fagfelt (voksen- og barnerevmatologi, hud, gastroenterologi, øye og nevrologi), er etablering av kvalitetsregister for biologiske legemidler en sammensatt utfordring. Ett register for flere fagfelt og ulike pasientgrupper bryter med de vanlige prinsippene for oppbygging av kvalitetsregistre. Prosjektet krever derfor særskilte prosesser og strukturelle modeller som sikrer at registerprosessene blir målrettet. Man må ta utgangspunkt i en fellesregistermodell med etablering av ett basisregister med tilhørende kvalitetsregistre for de enkelte fagfelt. Opprettelse av basisregister er tolket som prosjektets hovedmålsetting, mens utvikling av tilhørende kvalitetsregistre for de enkelte fagområder må sees på som delprosjekter som kan utvikles parallelt eller senere i prosessen. Prosjektet skal sees i sammenheng med føringene i Nasjonalt Helseregisterprosjekt. Nedsettelse av prosjektgruppe Ila 2010 ble det etter initiativ fra Nasjonalt servicemiljø for medisinske kvalitetsregistre nedsatt en prosjektgruppe med oppgave å utarbeide forslag til opprettelse av nasjonalt kvalitetsregister for biologiske legemidler. En viktig suksessfaktor for prosjektet var at alle vesentlige interessenter skulle være med i prosjektgruppen, med god geografisk spredning. I tillegg til representanter fra fagområdene dermatologi, gastroenterologi, nevrologi, nefrologi, oftalmologi, revmatologi og barnerevmatologi, har Folkehelseinstituttet (FHI) v/ Reseptregisteret og Norsk Pasientregister (NPR) vært med i prosjektgruppen. Representant for pasientorganisasjonene har også deltatt. Det foreslåtte kvalitetsregister har fått navnet Norsk Kvalitetsregister for biologiske legemidler (NOKBIL). Prosjektgruppen har siden august 2011arbeidet systematisk med å definere, utvikle og forberede registeret. Avgrensning av sykdomsområder Iflg mandatet skal NOKBIL rettes mot kostnadskrevende behandling med biologiske legemidler av autoimmune sykdommer. Grenseoppgangen mot hva som egentlig er autoimmune sykdommer er ut fra dagens kunnskaper om sykdomspatogenese og etiologi ofte uklar eller ufullstendig. F.eks gjelder dette sykdomsgruppene psoriasis og spondyloartritter. Det hensiktsmessige i å håndtere begrepet autoimmune sykdommer litt løst har derfor vært diskutert i prosjektgruppen. Med støtte fra fagdirektørene i RHFene (eier), er det bestemt at de sykdomsområder som skal inngå i NOKBIL forstås slik: Begrepet Autoimmune sykdommer skal forstås liberalt og også kunne omfatte kroniske inflammatoriske sykdommer. Sykdommer innen slike diagnoseområder skal inkluderes i NOKBIL. Fagmiljøene skal avklare hvilke diagnoser som er aktuelle innen sine fagfelt, og ta hensyn til det i sine kvalitetsregistre. 5

6 Definisjon av biologiske legemidler Begrepet biologiske legemidler har mange ulike definisjoner. National Cancer Institute har definert biologiske legemidler slik: Biologic drug: A substance that is made from a living organism or its products and is used in the prevention, diagnosis, or treatment of cancer and other diseases. Biological drugs include antibodies, interleukins, and vaccines. Also called biologic agent and biological agent. [35] En vanlig forståelse i kliniske kretser er at biologiske legemidler er kostbare, høyteknologiske medikamenter bestående av proteiner som er produsert vha rekombinant DNA-teknikk i celler eller vev, og med målrettet virkning på ulike cellereceptorer og signalproteiner (cytokiner / interleukiner, stimuleringsfaktorer). Ved sin virkningsmekanisme har biologiske legemidler derfor immunmodulerende effekt, og hemmer kroppens naturlige immunforsvar. Dette er gunstig i behandlingen av bl.a autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer, hvor slike mekanismer ikke er underlagt normal biologisk kontroll. I visse tilfelle benyttes også naturlig forekommende biologiske produkter (interferon, gammaglobulin). I et forsøk på å rydde opp i den noe forvirrende forståelse av begrepet biologiske legemidler (engelsk: biologic drugs/biologicals), har det vært foreslått at begrepet selektivt immunmodulerende legemiddel burde benyttes om legemiddelgruppen [36]. I tillegg bør en tilhørende spesifisering av hva slags medikament det er snakk om benyttes. Prosjektgruppen er enig om at følgende definisjon for biologiske legemidler er anvendelig i prosjektet og i forhold til dets formål: Legemiddel med immunmodulerende virkningsmekanisme og med behandlingsindikasjon innenfor autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer. Denne definisjon tar høyde for inklusjon av nye biologiske legemidler i NOKBIL i fremtiden. Den tillater også inklusjon av syntetiske legemidler med tilgrensende effektnivå og pris. En meningsfull avgrensing på produktnivå skal skje innenfor fagmiljøene. Det skal opprettes lister over biologiske legemidler innen hvert fagmiljø. Disse skal revideres fortløpende. Legemidlets kostnad skal ikke vektlegges som del av definisjonen, da det primære formål er å fremskaffe administrative styringsdata og overvåke sikkerhet og effekt. Ved vurdering av Kostnad-nytte forhold, vil kostnader likevel få sin betydning. Begrepet biologiske legemidler er definert entydig og robust nok til å bli forstått likt innen alle fagområder. Betydningen er klinisk meningsfull, og nye legemidler i samme kategori kan inkluderes fortløpende i NOKBIL. For eksempel vil biotilsvarende legemidler (biologiske kopipreparater ) bli inkludert når disse lanseres, etter at patentet på de originale legemidlene går ut [37]. Det er antatt at disse har tilsvarende sikkerhet og effekter som originalene, men pga reduserte krav til utprøvende studier, vil data i kvalitetsregistre bidra til å vise om dette er tilfelle. En annen ny legemiddelgruppe som vil komme forholdsvis snart, er kinasehemmere. Dette er syntetiske, småmolekylære, syntetiske legemidler, og antas å få en viktig rolle i behandlingen av autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer [38, 39]. Det finnes også legemidler på markedet som ikke er biologiske iht definisjonen over, men som har tilsvarende effekter og bruksområder. Dette gjelder f.eks medikamentet glatimeracetat (Copaxone) som brukes ved sykdommen multippel sklerose, parallelt med de biologiske legemidlene interferon beta og natalizumab. Også slike legemidler vil etter 6

7 vurdering i fagmiljøene, kunne inkluderes på listen over biologiske legemidler pga sammenlignbar behandlingsmessig indikasjon og effektivitet. Aktuelle biologiske legemidler i NOKBIL I tabellen nedenfor er det laget en oversikt over aktuelle biologiske legemidler (februar 2013) som benyttes innen ulike fagområder og som skal registreres i NOKBIL. Godkjente indikasjoner og fagområder er angitt. Mange legemidler brukes i tillegg utenom godkjent indikasjon ( off label ), dvs. som utprøvende behandling på empirisk grunnlag. Noen fullstendig liste over off label indikasjoner er vanskelig å utarbeide. ATC-kode Preparat (adm.måte) Godkjente indikasjoner TNF-hemmere L04A B04 L04A B05 L04A B01 L04A B06 L04A B02 B-cellehemmere L01X C10 L01X C02 L04A A26 T-cellehemmere L04A A24 Adalimumab (Humira) (s.c) Certolizumab pegol (Cimzia) (s.c) Etanercept (Enbrel) (s.c) Golimumab (Simponi) (s.c) Infliximab (Remicade) (i.v) Ofatumumab (Arzerra) (i.v) Rituximab (MabThera) (i.v) Belimumab (Benlysta) (i.v) Abatacept (Orencia) (i.v) B- og T-celle hemmere L04A A23 L01X C04 Natalizumab (Tysabri) (i.v) Alemtuzumab (MabCampath) (i.v) JIA, RA, psoriasisartritt, ankyloserende spondylitt, nonradiologisk axial spondylartritt, plakk psoriasis (voksne), Mb Crohn (voksne og barn), Ulcerøs colitt Revmatoid artritt JIA, RA, psoriasisartritt, ankyloserende spondylitt, plakk psoriasis (barn og voksne) RA, psoriasisartritt, ankyloserende spondylitt Revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt (Bekhterev), psoriasis artritt, psoriasis, Mb Crohn (voksne og barn), ulcerøs colitt (voksne og barn). Kronisk lymfatisk leukemi RA, Non-Hodgkin lymfom, Kronisk lymfatisk leukemi SLE RA, JIA MS Kronisk lymfatisk B-celleleukemi. Fagområde anvendt Barn Dermatologi Gastroenterologi Ophtalmologi Gastroenterologi Barn Dermatologi Dermatologi Dermatologi Gastroenterologi Ophtalmologi Nevrologi Nefrologi Nevrologi Ophtalmologi Gastroenterologi Nevrologi Nevrologi 7

8 Cytokin-hemmere (MS under utprøving) L04A C03 Anakinra (Kineret) (s.c) Revmatoid artritt Barn Ophtalmologi L04A C08 L04A C07 L04A C05 Acetylatsalter L03A X13 Interferoner L03A B07 L03A B08 Canakinumab (Ilaris) (i.v) Tocilizumab (RoActemra) (i.v) Ustekinumab (Stelara) (s.c) Glatirameracetat (Copaxone) (s.c) Interferon beta-1a (Rebif, Avonex) (s.c/i.m) Interferon beta-1b (Extavia, Betaferon) (s.c) Lymfocytt-receptor hemmer (CNS) L04A A27 Fingolimod (Gilenya) (p.o) Cryopyrin-Assosierte Periodiske Syndromer (CAPS) Revmatoid artritt, JIA Plakk psoriasis MS MS MS MS Uspesifikk antiproliferativt middel (B- og T-celler, macrofager) L01D B07 Mitoxantron (Novantrone) (i.v) Metastaserende brystkreft. Akutt myelogen leukemi. Blastkrise av myelogen leukemi. Hepatom. Non- Hodgkin lymfom. Smerte relatert til avansert hormon-refraktær prostatacancer Barn Dermatologi Nevrologi Nevrologi Nevrologi Nevrologi Nevrologi NOKBILs formål Overordnet formål: Sikre fagfeltene gode data om bruken av biologiske legemidler for å kvalitetssikre og forbedre behandlingen med biologiske legemidler ved autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer, samt tilrettelegge for forskning. Målet er god, sikker, likeverdig og kostnadseffektiv behandling. 8

9 Formål: 1. Fremskaffe og overvåke administrative data tilknyttet forbruket av biologiske legemidler ved kroniske inflammatoriske og autoimmune sykdommer innen ulike fagområder. 2. Fremskaffe og overvåke data om sikkerhet (bivirkninger, adverse/severe adverse reactions ) ved bruk av biologiske legemidler. 3. Fremskaffe data som kan brukes til å kvalitetssikre og -forbedre bruken av biologiske legemidler, sett i relasjon til nasjonale retningslinjer der slike er etablert. Det vil i denne sammenheng som regel være nødvendig å innhente tilleggsdata fra tilkoblede faglige kvalitetsregistre. 4. Evaluere kostnad-nytte forhold ved bruk av biologiske legemidler 5. Bidra til forskning og kvalitetsutvikling bl.a gjennom koblinger mot andre nasjonale og internasjonale registre. Registerdesign NOKBIL organiseres med fellesregistermodellen som utgangspunkt, i henhold til mandatet for prosjektet og føringene i Nasjonalt Helsergisterprosjekt [40]. NOKBIL skal fremstå som et basisregister med tilknyttede faglige kvalitetsregistre, men skal likevel etableres som et selvstendig, spesialisert kvalitetsregister. Dette skal omfatte pasienter som blir behandlet med biologiske legemidler uavhengig av diagnose, men innenfor det definerte sykdomsområde. NOKBIL blir å oppfatte som et basisregister i den forstand at et nærmere definert basis-sett av opplysninger blir samlet inn fra alle pasienter som behandles med biologiske legemidler. Dette skal skje enten via faglige kvalitetsregistre, eller direkte fra aktuelle pasienter dersom relatert faglig kvalitetsregister ikke er etablert (Figur 1). NOKBIL og aktuelle faglige kvalitetsregistre skal etableres som selvstendige Figur 1: Modell over registerdesignet, med integrering mellom NOKBIL (basisregister) og faglige kvalitetsregistre. De anførte navn på faglige registre er tentative. Norsk kval.register for artrittsykdommer (NorArtritt) Norsk kval.reg. for barnerevma (NOBAREV) Kval.reg for vaskulitt og bindevevsykdom Kval.register for inflammatorisk hudsykdom Norsk kval reg for IBD (NorIBD) Norsk MS-register og biobank Kval register for nyresykdommer NOKBIL = BASISREGISTER Kval.register for inflammatorisk orbitasykdom Annet 9

10 juridiske objekter med egne databehandlingsansvarlige enheter, og skal samle inn data basert på egen konsesjon/hjemmel og tilhørende samtykke. I praksis kommer NOKBIL bare til å innhente informasjon fra en mindre del av de pasienter som inkluderes og følges i faglige kvalitetsregistre. Sannsynligvis andelen være omkring 30%. Mange av pasientene som skal registreres i faglige kvalitetsregistre vil ikke komme til å bruke biologiske legemidler. I et overordnet perspektiv er det mulig å beskrive kombinasjonen av NOKBIL og tilkoblede faglige kvalitetsregistre som et fellesregister-kompleks, fordi disse vil inneholde de samme basale opplysninger om pasienter som bruker biologiske legemidler. I virkeligheten dreier dette seg imidlertid om et design som avviker fra den modellen som er lagt til grunn i andre fellesregistre, f.eks i Nasjonalt Hjerte-Kar register. I tillegg til de basale opplysninger vil faglige kvalitetsregistre registrere informasjon om epidemiologiske forhold ved sykdommene, og effekt av sykdomsbehandling med biologiske legemidler så vel som med andre legemidler. De faglige registre vil utgjøre et viktig og nødvendig supplement til NOKBILs formål, ettersom det begrensede variabelsett ikke gjør det mulig å evaluere effekt av biologiske legemidler på ulike sykdomsforløp. Det vil sannsynligvis gå noe tid (opptil flere år) før alle aktuelle faglige kvalitetsregistre er etablert. Følgende faglige kvalitetsregistre vil etter planen bli tilknyttet NOKBIL (tentative navn for ikke-etablerte registre): 1. Norsk MS-register & Biobank. Opprettet i 1998 og er (2012) etablert på elektronisk plattform (MRS). Haukeland Universitetssykehus er databehandlingsansvarlig. 2. Norsk Barnerevmaregister (Nasjonalt register for leddgikt og autoimmune bindevevsykdommer hos barn; NOBAREV). Er under etablering som nasjonalt kvalitetsregister med Oslo Universitetssykehus som databehandlingsansvarlig. 3. Norsk artrittregister (NorArtritt). Er under godkjenning som nasjonalt kvallitetsregister, og har fått konsesjon. Haukeland Universitetssykehus er databehandlingsansvarlig. 4. Norsk vaskulitt- og bindevevsregister. Modellen er p.t under diskusjon, men er foreslått etablert som nasjonalt kvalitetsregister. Databehandlingsansvarlig ikke endelig avklart. 5. Norsk kvalitetsregister for dermatologi. Er under utvikling for etablering på nasjonalt nivå. Databehandlingsansvarlig blir Haukeland Universitetsykehus HF. 6. Norsk kvalitetsregister for inflammatoriske tarmsykdommer (IBDNOR). Er under etablering på nasjonalt nivå. Databehandlingsansvarlig ikke avklart. 7. Norsk nefrologisk register. Er under diskusjon mtp etablering. 8. Norsk kvalitetsregister for inflammatoriske øye- og orbitasykdommer. Er under etablering på nasjonalt nivå. Databehandlingsansvarlig ikke avklart. Inklusjon i NOKBIL Behandlingsgrunnlag All inklusjon i NOKBIL baseres på informerte, uttrykkelige og frivillige samtykker fra pasientene iht informasjonsskriv som grundig beskriver NOKBIL (jfr Lov om behandling av personopplysninger 8 og 9). Samtykket kan trekkes tilbake uten at det får negative konsekvenser for pasienten. 10

11 Ved avgivelse av samtykke vil det rutinemessig bli foretatt vurdering av pasientens samtykkekompetanse. Ved samtykke fra foreldre pga barn under 16 år vil dette følges opp ved at barnet i forbindelse med fylte 16 år, vil bli forespurt om avgivelse av eget samtykke. Inklusjonskriterium Pasienter som behandles med biologisk legemiddel i henhold til gjeldende definisjon og ved relevant diagnose, kan inkluderes i NOKBIL. Intensjonen er at alle aktuelle pasienter skal inkluderes. Pasienter som allerede behandles med biologisk legemiddel når kvalitetsregisteret etableres, kan inkluderes ved første kontroll. Andre pasienter kan inkluderes idet behandling med biologisk legemiddel starter. Pasienter skal inkluderes og følges opp i kvalitetsregisteret uavhengig av om de følges ved offentlig eller privat sykehus eller hos avtalespesialist i spesialisthelsetjenesten. Eksklusjonskriterium Pasienter som ikke gir samtykke til registrering. Ved flytting ut av landet og trukket samtykke stanser videre oppfølging i registeret. Tidsperspektiv Kvalitetsregisteret skal være permanent. Registreringspraksis Pasienter med sykdommer som kan være aktuelle for behandling med biologiske legemidler, skal primært registreres i faglige kvalitetsregistre. Når pasienter starter behandling med et biologisk legemiddel, vil disse bli inkludert i NOKBIL. En kopi av basisvariablene overføres da til NOKBIL i henhold til skriftlig samtykke. Opplysninger om pasienter som ikke behandles med biologiske legemidler vil kun bli oppbevart i det faglige kvalitetsregister og tjener som et sammenligningsgrunnlag. På denne måte skaffes det også informasjon om hele pasientpopulasjonen. Dette vil gjøre kvalitetsmessig gode analyser mulige ved at det blir enklere å justere for bias og confoundere. En slik strategi er viktig ved vurdering av sikkerhet og komparative effekter mellom ulike behandlingsregimer [41]. Innsamling av data skal skje i en prosess hvor både lege, sykepleier og pasient deltar. Det skal være en egen registreringsplattform for pasienter, som der kan registrere egne opplysninger i forkant av konsultasjon. Slike opplysninger skal kunne registreres ved egen PC på avdeling eller poliklinikk, ved hjelp av nettbrett, eller godkjent løsning for online tilgang fra eget hjem. Sykepleier og lege vil kunne samarbeide om innleggelse av data i registreringsløsningen. Ved konsultasjoner vil nye variabelsett bli lagt til i NOKBIL. Tidligere registrerte opplysninger vil bli justert dersom det har skjedd endringer i behandlingen. På denne måte samles opplysninger om behandlingsforløp i NOKBIL for alle pasienter uavhengig av diagnose. For pasienter med sykdommer som det ikke er etablert noe relevant faglig kvalitetsregister for, vil det være mulig å registrere basisvariablenes opplysninger direkte i NOKBIL. Dermed kan grunnleggende kvalitetssikring av behandlingen gjennomføres. 11

12 Dersom en pasient avslutter behandling med biologisk legemiddel, fortsetter senere registrering i det faglige kvalitetsregister uten at opplysningene blir overført til NOKBIL. Prinsippene for registrering av opplysninger om pasienter i NOKBIL og faglige kvalitetsregistre fremgår av Figur 2. Figur 2: Modell for registrering (inklusjon) i NOKBIL og tilkoblet faglig kvalitetsregister For pasienter som har flere sykdommer samtidig (f.eks inflammatorisk tarmsykdom og artritt eller psoriasis og artritt) vil det være aktuelt å bli inkludert i flere faglige kvalitetsregistre. Dette vil neppe bety noen større merbelastning for pasienten ettersom inklusjon og registrering mest sannsynlig vil skje på klart atskilte tidspunkt og med delvis forskjellig innhold. Den diagnose som utgjør indikasjon for behandling med biologisk legemiddel, vil bli registrert som hoveddiagnose i NOKBIL. Den andre tilstanden vil bli registrert som en komorbid sykdom. Ved uenighet mellom fagområdene om hva som er hovedsykdommen, må dette løses i dialog mellom spesialistene. Registreringstidspunkter 1. Inklusjon i NOKBIL: o Ved første konsultasjon etter opprettelse av registeret for pasienter som behandles med biologiske legemidler. o Ved første oppstart med biologisk legemiddel 2. Etterfølgende registreringer: o Ved avtalte kontroller i henhold til klinisk praksis, fortrinnsvis 3, 6 og 12 mndr etter oppstart av ny behandling, senere minimum en gang årlig. o Ved seponering eller endring av behandlingen. Årsak til endring registreres. 3. Etter seponering følges pasienten med oppfølgende registreringer i relevant faglig kvalitetsregister. 4. Inkluderte pasienter følges prinsipielt livslangt i registeret. 12

13 5. Ved død, permanent flytting til utlandet eller trukket samtykke avsluttes registreringer fra pasient. Registrerte data oppbevares så lenge registeret har konsesjon eller evt hjemmel i forskrift. Variabler i NOKBIL NOKBIL skal registrere et meningsfullt minste felles multiplum av variabler ved alle relevante diagnoser. Disse skal også gjenfinnes i tilkoblede faglige kvalitetsregistre. Følgende variabler inngår: 1. Administrative data for pålogging (ID helsepersonell, spesialitet, dato) 2. Pasient ID p.nr og kommunetilhørighet 3. Justeringsvariabler: Utdanning og røykestatus 4. Diagnoseopplysninger: Sykdommens kode (ICD-10), navn (term) og diagnosetidspunkt (måned og år) 5. Forekomst av samtidige sykdommer (komorbide tilstander). Forhåndsdefinert liste over mest aktuelle tilstander. Sykdommer som inngår i Charlson comorbidity index [42, 43] skal spesielt være mulig å registrere i tillegg til andre diagnoser som inngår i NOKBILs sykdomsområder. 6. Medikamentopplysninger: Navn på anvendt biologisk legemiddel (salgsnavn og generisk navn med ATC-kode), tidspunkt for oppstart, dose og intervall. Nedtrekkslister med forhåndsdefinerte legemiddelvalg for de ulike fagområder. 7. Opplysninger om tidligere behandling med biologiske legemidler, - navn på legemiddel og seponeringsårsak. 8. Samtidig brukte sykdomsmodifiserende medikament, - navn og dose/intervall. Egen nedtrekksmeny for medikamenter ved ulike fagområder. 9. Helserelatert livskvalitet, EQ-5D 5L. Registreres vha web-server fra EuroQol. For pasienter < 16 år skal en egen versjon beregnet for barn benyttes (EQ-5D Y). Som ledd i dette skal pasientens generelle vurdering av sykdommens påvirkning av helsetilstanden vurderes vha en VAS-skala. 10. Oppfølging: Evt justering av tidligere registrerte grunndata (pkt 3 4), anvendt biologisk legemiddel og samtidig sykdomsmodifiserende medikament. 11. Årsak til evt seponering av biologisk legemiddel 12. Uønskede medisinske hendelser/bivirkninger (adverse events (AE) / serious adverse event (SAE)) som har konsekvenser for behandlingen (seponering, pause eller endret dose). Alvorlighetsgrad, grunnlag for vurdering av bivirkning som SAE og konsekvenser for pasienten skal registreres. Det benyttes forhåndsdefinert liste av mulige bivirkninger, i tillegg til mulighet for manuell registrering. 13. Pasientens egen vurdering av om helsetilstanden er bedret som følge av påbegynt behandling. Registrering av komorbide sykdommer Komorbide sykdommer er andre sykdommer hos pasienten (tidligere eller nåværende) enn den som er årsak til behandling med biologisk legemiddel og inklusjon i NOKBIL. Disse antas å ha betydning for sykdomsutvikling, behandlingsvalg, behandlingseffekt, livskvalitet og dødelighet (prognose). Komorbide diagnoser skal være bekreftet i journalen. Registrering av en komorbid tilstand skal ikke medføre ny utredning med mindre dette anses som medisinsk påkrevet. De sykdomstilstander som omfattes av Charlson 13

14 comorbidity index (CCI) er tatt med listen over komorbide tilstander som skal benyttes i NOKBIL. I tillegg er det tatt med andre vanligere tilstander innen ulike fagområder, og slike som inngår i NOKBILs sykdomsområder. Pasienter skal gi opplysninger om aktuelle komorbide sykdommer i en egen elektronisk registreringsløsning, eller i form av et papirbasert hjelpeskjema i forkant av konsultasjonen. Opplysningene verifiseres etter beste skjønn av behandlende lege under konsultasjonen og godkjennes deretter i kvalitetsregisteret. Registrering av bivirkninger / uønskede hendelser Mistanke om bivirkning av biologisk legemiddel (adverse events/serious adverse events) skal registreres i NOKBIL dersom den har konsekvenser for behandlingen med biologisk legemiddel. Konsekvens kan være doseendring, pause eller seponering av legemidlet, eller en nyoppstått behandlingskrevende medisinsk tilstand. Behandlende lege avgjør om bivirkningen er av en slik karakter at den bør registreres, evt om den skal meldes til RELIS (se nedenfor). Registrering av mildere bivirkninger vil være i tråd med nytt EU-direktiv for melding av bivirkninger (adverse reactions), gjeldende fra Bivirkninger / hendelser som verken oppfattes som alvorlige eller får konsekvenser for pågående medikamentell behandling, skal ikke rapporteres i registeret. Bivirkninger defineres i henhold til internasjonalt anerkjente definisjoner (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)) [44] Bivirkning (adverse event = AE) defineres slik: Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An adverse event (AE) can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not related to the medicinal (investigational) product. Alvorlighetsgrad eller intensitet av en adverse event graders etter en tre-punkts skala: 1. MILD: Discomfort noted, but no disruption to normal daily activities. 2. MODERATE: Discomfort sufficient to reduce or affect normal daily activities. 3. SEVERE: Inability to perform normal daily activities. En alvorlig bivirkning defineres som en serious adverse event (SAE) dersom: Any untoward medical occurrence that at any dose - results in death is life-threatening requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization results in persistent or significant disability/incapacity is a congenital anomaly/birth defect 14

15 Prosedyre ved registrering av bivirkninger i NOKBIL Ved kontroll av pasient skal det alltid vurderes om det har oppstått bivirkning av behandlingen siden siste kontroll eller under pågående infusjon. Det er nok at det er mistanke om at bivirkning har forekommet. En eventuell bivirkning skal registreres i NOKBIL. Det angis hva slags bivirkning som er rapportert ut fra forhåndsdefinerte kategorier, evt ved fri tekst. Bivirkninger skal graderes iht alvorlighetsgrad etter en trepunkts skala (mild, moderat, alvorlig). Det skal registreres om det foreligger en SAE, og hva som er grunnlaget for en evt SAE. Hvilken konsekvens bivirkningen har fått for pasienten (restituert med eller uten ettervirkning, ingen bedring, i bedring, død, uavklart) skal også registreres. Ikke avklarte bivirkninger skal følges opp ved senere konsultasjoner og senest etter et år, for om mulig å registrere det endelige resultat. En eventuell bivirknings mulige relasjon til pågående behandling skal registreres på følgende måte og med kategorier iht internasjonale konvensjoner [44]: 1) Svært sannsynlig: Det kreves minimum de tre første av: a) Rimelig grad av tidsmessig assosiasjon til administrering av legemidlet b) Kan ikke med rimelighet forklares ut fra andre forhold ved pasientens sykdom, miljømessige, toksiske eller andre behandlingsrelaterte påvirkninger c) Forsvinner ved seponering eller dosereduksjon (med visse unntak, som f.eks benmargsedepresjon og tardive dyskinesier) d) Følger et kjent responsmønster ift medikamentet e) Kommer tilbake ved behandlingsprovokasjon 2) Sannsynlig (mulig). En relasjon er ikke veldig sannsynlig, men kan heller ikke utelukkes. Kreves to første av følgende forhold: a) Har en rimelig tidsmessig sammenheng med administrasjon av legemidlet. b) Kan ha blitt utløst av pasientens kliniske tilstand, miljømessige eller toksiske faktorer eller andre behandlingsrelaterte påvirkninger c) Følger et kjent responsmønster ift medikamentet 3) Lite sannsynlig. Kreves minimum to første av: a) Har ingen rimelig tidsmessig sammenheng med administrasjon av legemidlet. b) Kan ha blitt utløst av pasientens kliniske tilstand, miljømessige eller toksiske faktorer eller andre behandlingsrelaterte påvirkninger c) Følger ikke et kjent responsmønster ift medikamentet d) Kommer ikke tilbake ved behandlingsprovokasjon Melding av bivirkninger til RELIS / Legemiddelverket Alle biologiske legemidler står på Legemiddelverkets liste over medikamenter som er under særskilt overvåkning. For slike legemidler er det pliktmessig rapportering av dødelige og livstruende bivirkninger, bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger, og nye (tidligere ikke beskrevet) eller uventede bivirkninger (SAE). Likeledes skal bivirkninger som kan relaterer til overgang til generisk preparat eller biotilsvarende legemiddel meldes. Bivirkninger skal meldes til RELIS på eget skjema. Fra NOKBIL skal det gjøres mulig å ta ut en spesielt tilpasset melding basert på de registrerte opplysninger i form av et dokument som skal overføres til pasientens journal for ferdigstilling og utskrift / forsending til RELIS. Det vil være behov for å tilføye utfyllende kliniske opplysninger, resultat av tester, og evt batch-nummer av aktuelle medikament på dokumentet før ferdigstilling. På sikt antas det at det vil bli mulig å sende melding om bivirkning i elektronisk format. Meldingsdokument til RELIS genereres når det markeres i registreringsløsningen at melding skal sendes. Rapporterte bivirkninger kodes av RELIS 15

16 iht gyldig MedDRA nomenklatur og videresender meldingene til Legemiddleverket. Herifra blir disse formidlet til internasjonale overvåkningsorganer (EMEA og WHO). Datafangst og registreringsløsning Registeret er elektronisk, med web-løsning for online registrering av variabler. MRSplattformen (Medisinsk Registrerings System) som er utviklet og godkjent av Datatilsynet som standard løsning for nasjonale medisinske kvalitetsregistre, skal benyttes. Registerløsningen vil bli organisert med lokale kvalitetsregisterenheter (databaser) ved hvert helseforetak. Herifra vil ferdigstilte datasett bli overført til sentral, landsdekkende server for nasjonale registerdata. NOKBILs registreringsløsning utvikles og driftes av HEMIT (Helse Midt-Norge IT), som er leverandør av IT-tjenester. Registrerte data blir oppbevart på dataserver administrert av driftspartner for Helse Nord IKT ved Universitetssykehuset Nord-Norge. Data overføres via Norsk Helsenett. Hver lokal enhet vil ha tilgang til data fra egen, lokal kvalitetsdatabase, og skal ha egen kontaktperson med ansvar for datakvaliteten. Rutiner for å ivareta registerets datakvalitet Det vil bli tatt systematiske stikkprøver for å undersøke om registrerte opplysninger er i samsvar med skjema og om det foreligger intern konsistens. Dekningsgrad vil jevnlig bli undersøkt mot uttrekk av relevante opplysninger fra Reseptregisteret og NPR, som mottar melding med særkoder fra spesialisthelsetjenesten ved behandling med biologiske legemidler. Registreringsløsningen (MRS) skal ha innebygget funksjonalitet som sikrer at opplysningene er valide og i størst mulig grad komplette. Den skal gi automatisk tilbakemelding til registrerende helsepersonell om feil og mangler i registrerte skjema. Registreringsrutiner Registrering av opplysninger vil bli utført av medisinsk kompetent person (lege eller sykepleier) med spesialkunnskap om feltet. Registreringer utføres i forbindelse med vanlige pasientkonsultasjoner. Pasienten skal også bidra med egen registrering av relevante opplysninger, slik at opplysningene kan benyttes under selve konsultasjonen som ledd i kvalitetssikring av behandlingen. Innrapportering av opplysninger skal skje via PC. Det skal også utvikles muligheter for registrering av opplysninger fra pasient via nettbrett, eller online fra pasientens hjem. MRS-løsningen skal tilrettelegges for import av opplysninger som kan samles via annet, parallelt registreringsverktøy, f.eks journalapplikasjonen GoTreatIt. Dette vil kreve særskilt avtale mellom Databehandlingsansvarlig (NOKBIL), aktuelt helseforetak, HEMIT og programvareleverandøren. Registerorganisering Databehandlingsansvarlig for NOKBIL er St Olavs Hospital HF v/ administrerende direktør. NOKBIL skal ha en faglig leder og registerkoordinator som er ansatt hos databehandlingsansvarlige. Faglig leder skal ha overordnet ansvar for daglig drift og økonomi av registeret, inkludert ansvaret for å oppfylle databehandlers forpliktelser i 16

17 henhold til konsesjoner og lovverk. Registerkoordinator skal bistå i administrative oppgaver og ha som oppgave å bistå med kvalitetssikring av data, support og koordinerende støttefunksjon for fagmiljøene. NOKBIL ledes av en styringsgruppe som skal godkjennes av Databehandlingsansvarlig. Den skal nedsettes med geografisk fordelte representanter fra de omfattede fagmiljø. En representant for hver av de etablerte faglige kvalitetsregistre i tilslutning til NOKBIL skal være med i styringsgruppen, i tillegg til brukerrepresentant. Faglig leder for NOKBIL er sekretær uten stemmerett. Styringsgruppen er rådgiver for faglig leder. Den skal selv velge sin leder. Styringsgruppen skal ha overordnet ansvar for virksomheten i NOKBIL, videreutvikling av registeret, utforming, godkjenning og formidling av årsrapporter og andre publikasjoner, strategier for tilbakemelding til fagmiljøene, og ansvar for prosjekter utgått fra registeret. Styringsgruppen skal godkjenne utlevering av data til forskningsprosjekter, inkludert koblinger mellom NOKBIL og andre registre i henhold til samtykke, konsesjonsvilkår eller instanser som loven krever, inkludert godkjenning fra REK. NOKBIL skal ha tilknyttet epidemiolog og statistiker. Nødvendige faglige ressurser vil bli hentet fra det lokale fagmiljø og etablert i samarbeid med registermiljøet ved St Olavs Hospital HF. NOKBIL skal gi tilbakemeldinger til fagmiljøene om kvalitetsforhold som er fremskaffet fra registeret. F.eks vil det være aktuelt å avholde årlige oppdateringsmøter og kurs for registrerende faggrupper og enheter. Analyser og rapportering NOKBIL vil utgi en årsrapport inneholdende aggregerte data fra alle fagmiljø. Rapporten ferdigstilles 1. oktober hvert år. Det vil bli spesifisert rapport for ulike diagnoser, HF, RHF og nasjonalt nivå. Pasientdata vil i slik sammenheng alltid være anonymiserte. Årsrapporten vil i bli formidlet til eier (RHF/HF, HDir/HOD), lokale registrerende enheter og andre interessenter. NOKBILs styringsgruppe kan beslutte at rapporter også kan formidles til befolkningen via media. Basert på rapportene vil det være mulig å få til gode diskusjoner i fagmiljøene rettet mot kvalitetsjusteringer og forbedringer av helsetjenesten. Årlige rapporter: o Forbruksdata for biologiske legemidler o Forbruk av ulike legemidler etter diagnoser, kjønn, alder, HF/RHF, angitt som totaltall og andel av befolkningen o Forbruk etter behandlingsinstans (sykehus / avtalespesialist) o Dosering av ulike legemidler ved ulike diagnoser o Årsaker til seponering o Sikkerhetsdata o Forekomst av bivirkninger (uønskede hendelser) vurdert etter Diagnose Type legemiddel Type bivirkning Alvorlighetsgrad (AE / SAE) Konsekvenser for pasient o Dødsfall (fra folkeregisteret) o Dødsårsaker (ved kobling mot dødsårsaksregisteret) 17

18 o Evaluering av kompletthet i registeret etter koblinger mot NPR og reseptregisteret. Sjeldnere analyser / rapporter Et av NOKBILs formål er å tilrettelegge for forskning. Sjeldnere rapporter vil ha preg av forskning og vil i hovedsak bli gjennomført som ledd i spesielle prosjekter knyttet opp mot aktuelle fagmiljø og faglige kvalitetsregistre. Slike prosjekter vil ofte kreve kobling mot andre registre: o Effektdata. Kan bare rapporteres i samarbeid med tilkoblede faglige registre. o Effekt av ulike medikamenter og behandlingsregimer ved samme diagnoser o Effekt av ulike medikamenter ved samme diagnose o Effekt av switching av biologiske legemiddel o Sykdomsforløp etter seponering (remisjonsdata) o Helseøkonomi / livskvalitet vurdert bl.a på grunnlag av EQ-5D o Arbeidsførhet i relasjon til ulike medikamenter og diagnoser o Forekomst av bivirkninger / komorbide tilstander relatert til behandling, som alvorlige infeksjoner, kreftsykdom og hjerte-karsykdom o Betydning av komorbide sykdommer for utfall ved sykdommer (dødelighet, prognose, behandlingseffekt) o Utfall ved svangerskap o Kobling mot tilsvarende registre i andre land, ift forbruk, effekt og sikkerhetsdata (nordiske registre / EU) o Validering av EQ-5D 5L som verktøy for livskvalitet i samarbeid med EuroQol group Legemiddelindustrien er også interessert i data fra NOKBIL. I samarbeid med interregional styringsgruppe for medisinske kvalitetsregistre vil det bli utarbeidet regler for utlevering / salg av informasjon fra NOKBIL og faglige kvalitetsregistre til Legemiddelindustrien. Aktuelle koblinger Det er ikke mulig eller hensiktsmessig å registrere alle nødvendige eller interessante opplysninger i NOKBIL eller tilkoblede faglige kvalitetsregistre. Det finnes en rekke kilder til data i andre registre og innen offentlig statistikk. Ved å benytte slike data gjennom koblinger mot NOKBIL og tilkoblede kvalitetsregistre (se s 9), vil verdien av registrerte opplysninger øke og det kan gjøres mange relevante studier. De viktigste kilder for slike data gjennom registerkoblinger (i tillegg til de faglige kvalitetsregistre tilknyttet NOKBIL) vil være: 1. Fødselsregisteret 2. Dødsårsaksregisteret 3. Kreftregisteret 4. Reseptregisteret 5. Norsk pasientregister (NPR) 6. FD Trygd 7. Forsvarets helseregister 8. Skattedirektoratets databaser 9. Registre i Statistisk sentralbyrå 10. Nasjonalt Hjerte-Karregister 11. Tuberkuloseregisteret 18

19 12. Nyrebiopsiregisteret 13. Nasjonalt register for leddproteser 14. REVNATUS (Revmatiske sykdommer hos gravide/nyfødtperioden) 15. Helseundersøkelsene i Nord-Trøndelag (HUNT) med biobank 16. Tromsøundersøkelsen med biobank 17. Helseundersøkelsene i Hordaland (HUSK) 18. Helseundersøkelsene i Oslo (HUBRO) 19. Helseundersøkelsene i Oppland og Hedmark (OPPHED) 20. CONOR-databasen (Cohort of Norway) 21. Regional forskningsbiobank Midt-Norge 22. Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) 23. DANBIO (Dansk revmatologisk biologisk legemiddelregister) 24. ARTIS (Svensk revmatologisk biologisk legemiddelregister) 25. BSRBR (Britisk revmatologisk biologisk legemiddelregister) Utlevering av data fra NOKBIL Det skal sikres høy tilgjengelighet av data fra NOKBIL til kvalitetssikrings- og/ eller forskningsformål, samt at det vil bli arbeidet for høy vitenskapelig kvalitet på arbeider fra registeret. Det er utarbeidet egne retningslinjer som beskriver hvordan utlevering av data er regulert. Rutinene har som formål å sikre at utlevering av data skjer i tråd med gjeldende regler for behandling av personopplysninger, og ivaretar NOKBILs ansvar og interesser i forhold til registrerte data. Den delmengde av data som en registrerende enhet selv har levert til NOKBIL, skal være fritt tilgjengelige for ansatte ved den aktuelle enhet. Utlevering av aggregerte data vil skje i avidentifisert form. Tilgang til aggregerte data fra NOKBIL gis etter søknad til styringsgruppen for kvalitetsregisteret. Slik søknad skal inneholde prosjektbeskrivelse som beskriver problemstillingen, hvilke variabler som skal benyttes og en publikasjonsplan. Det må også oppgis hvem som er prosjektleder og hvem som har det faglige ansvaret for prosjektet. Hvert prosjekt må vurderes i forhold til om det omfattes av eksisterende godkjenninger / konsesjon, eller om det er nødvendig med ny tilråding fra relevante myndigheter. De nødvendige godkjenninger må foreligge før data kan utleveres. En avtale om utlevering av data vil normalt inneholde en tidsbegrensning for tilgangen. Skjerming av problemstillingen vil for eksempel være 5 år for doktorgradsprosjekter. Prosjekter som baseres på kvalitetssikringsformål (kontinuerlig monitorering), kan evt unntas for tidsavgrensning på datatilgangen, men i stedet pålegges meldingsrutiner til NOKBIL. Ved publisering av forskningsresultater eller annen sammenstilling av data fra NOKBIL, skal det fremgå at dataene er fra NOKBIL. Dersom flere søker om tilgang til data basert på samme eller tilsvarende problemstilling, og det må prioriteres mellom søkerne, skal faglig relevans, forventet gjennomføringsevne (kapasitet) og hensyn til andre pågående prosjekter vektlegges. 19

20 NOKBIL og forskning: I tillegg til å utforske registerdata i egne forskningsrettede prosjekter, vil kvalitetsregistre kunne benyttes til å forenkle gjennomføringen av utdypende vitenskapelige studier, etter forhåndsgodkjenning fra Regional Etisk Komité. Ved å legge til et sett av nye variabler i en nærmere bestemt og tidsavgrenset studie, vil eksisterende registerdata kunne benyttes slik at tilkoblede prosjekter blir enklere å gjennomføre og langt mindre ressurskrevende. Dette vil kreve særskilt samtykke fra pasient. En slik studiedesign er nylig demonstrert bl.a i det svenske GynOp registeret [45, 46]. NOKBIL vil også tilrettelegge for muligheten av å gjennomføre tilkoblede forskningsprosjekter på tilsvarende vis. Referanser 1. Welsing, P.M., et al., The relationship between disease activity, joint destruction, and functional capacity over the course of rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, (9): p Smolen, J.S., et al., New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet, (9602): p Gonzalez-Alvaro, I., M.A. Descalzo, and L. Carmona, Trends towards an improved disease state in rheumatoid arthritis over time: influence of new therapies and changes in management approach: analysis of the EMECAR cohort. Arthritis Res Ther, (6): p. R Sokol, H., et al., Usefulness of co-treatment with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut, (10): p Kobelt, G. and B. Jonsson, The burden of rheumatoid arthritis and access to treatment: outcome and cost-utility of treatments. Eur J Health Econ, Suppl 2: p Kobelt, G., P. Lindgren, and P. Geborek, Costs and outcomes for patients with rheumatoid arthritis treated with biological drugs in Sweden: a model based on registry data. Scandinavian Journal of Rheumatology, (6): p Bongartz, T., et al., Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA, (19): p Bongartz, T., et al., Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Annals of the Rheumatic Diseases, (7): p Schiff, M.H., et al., Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, (7): p Uhlig, T. and B.Y. Nordvåg, Nasjonalt register for ny og kostbar behandling. Tidsskrift for Den Norske Laegeforening, (15): p Kvien, T.K., et al., A Norwegian DMARD register: prescriptions of DMARDs and biological agents to patients with inflammatory rheumatic diseases. Clinical and Experimental Rheumatology, (5 Suppl 39): p. S Heiberg, M.S., et al., The comparative effectiveness of tumor necrosis factorblocking agents in patients with rheumatoid arthritis and patients with ankylosing 20