1 g: Hvert hetteglass inneholder 1 g ceftriakson som tilsvarer 1,193 g ceftriaksonnatrium.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Ceftriaxone Mylan 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning Ceftriaxone Mylan 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning Ceftriaxone Mylan 2 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 500 mg: Hvert hetteglass inneholder 500 mg ceftriakson som tilsvarer 596 mg ceftriaksonnatrium. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Hvert hetteglass inneholder 1,8 mmol natrium (som tilsvarer 41,5mg). 1 g: Hvert hetteglass inneholder 1 g ceftriakson som tilsvarer 1,193 g ceftriaksonnatrium. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Hvert hetteglass inneholder 3,6 mmol natrium (som tilsvarer 83 mg). 2g: Hvert hetteglass inneholder 2 g ceftriakson som tilsvarer 2,386 g ceftriaksonnatrium. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Hvert hetteglass inneholder 7,2 mmol natrium (som tilsvarer 166 mg). 3. LEGEMIDDELFORM Pulver til injeksjons- og infusjonsvæske, oppløsning. Hvitt til gulaktig pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ceftriaxone Mylan er indisert for behandling av følgende infeksjoner hos voksne og barn, inkludert fullbårne nyfødte (fra fødselen): Bakteriell meningitt Samfunnservervet pneumoni Sykehuservervet pneumoni Akutt mellomørebetennelse Intraabdominale infeksjoner Kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) Infeksjoner i skjelett og ledd Kompliserte infeksjoner i hud og bløtvev Gonoré Syfilis Bakteriell endokarditt Ceftriaxone Mylan kan brukes: Til behandling av akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom hos voksne Til behandling av disseminert Lyme-borreliose (tidlig (stadium II) og sen (stadium III)) hos voksne og barn, inkludert nyfødte over 15 dager Til preoperativ profylakse av infeksjoner på operasjonsstedet Til håndteringen av pasienter med nøytropen feber med mistanke om bakteriell infeksjon 1 / 17

2 Til behandling av pasienter med bakteremi som forekommer i sammenheng med, eller som mistenkes å være i sammenheng med noen av infeksjonene nevnt ovenfor Ceftriaxone Mylan bør administreres sammen med andre antibakteriell midler i alle tilfeller når det mulige området for den forårsakende bakterien ikke er innenfor dets spekter (se pkt. 4.4). Det bør tas hensyn til offisielle lokale retningslinjer for hensiktsmessig bruk av antibakterielle midler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Dosen er avhengig av alvorlighetsgraden, følsomheten, stedet og typen av infeksjon samt pasientens alder og hepatorenale funksjon. Doseanbefalingene i tabellene nedenfor er de vanlig anbefalte dosene til disse indikasjonene. I spesielle alvorlige tilfeller bør doser i den øvre delen av anbefalte doseområdet vurderes. Voksne og barn over 12 år ( 50 kg) Ceftriaxone-dose* Behandlingshyppighet** Indikasjoner 1 2 g Én gang daglig Samfunnservervet pneumoni Akutte forverringer av kronisk obstruktiv lungesykdom Intraabdominale infeksjoner Kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) 2 g Én gang daglig Sykehuservervet pneumoni Kompliserte infeksjoner i hud og bløtvev Infeksjoner i skjelett og ledd 2-4 g Én gang daglig Håndtering av pasienter med nøytropen feber med mistanke om bakteriell infeksjon Bakteriell endokarditt Bakteriell meningitt * Ved dokumentert bakteremi bør doser i den øvre delen av anbefalte doseområdet vurderes. ** Administrasjon to ganger daglig (hver 12. time) kan vurderes hvis doser høyere enn 2 g daglig skal administreres. Indikasjoner for voksne og barn over 12 år ( 50 kg) som krever spesielle doseringsskjemaer: Akutt mellomørebetennelse En enkelt intramuskulær dose av Ceftriaxone 1 2 g kan gis. Begrensede data antyder at i tilfeller hvor pasienten er alvorlig syk eller tidligere behandling har sviktet, kan Ceftriaxone være effektivt hvis det gis som en intramuskulær dose på 1 2 g daglig i 3 dager. Preoperativ profylakse av infeksjoner på operasjonsstedet 2 g som en enkelt preoperativ dose. Gonoré 2 / 17

3 500 mg som en enkelt intramuskulær dose. Syfilis De vanlig anbefalte dosene er 500 mg 1 g én gang daglig med økning til 2 g én gang daglig for nevrosyfilis i dager. Anbefalte doser ved syfilis, inkludert nevrosyfilis, er basert på begrensede data. Nasjonale eller lokale retningslinjer bør tas med i vurderingen. Disseminert Lyme-borreliose (tidlig [stadium II] og sen [stadium III]) 2 g én gang daglig i dager. De anbefalte behandlingsvarighetene varierer, og nasjonale og lokale retningslinjer skal tas med i vurderingen. Pediatrisk populasjon Nyfødte, spedbarn og barn mellom 15 dager og 12 år (< 50 kg) Til barn med kroppsvekt på 50 kg eller mer bør voksen dosering anvendes. Ceftriaxone-dose* Behandlingshyppighet** Indikasjoner mg/kg Én gang daglig Intraabdominale infeksjoner Kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) Samfunnservervet pneumoni Sykehuservervet pneumoni mg/kg (maksimalt 4 g) Én gang daglig Kompliserte infeksjoner i hud og bløtvev Infeksjoner i skjelett og ledd Håndtering av pasienter med nøytropen feber med mistanke om bakteriell infeksjon mg/kg (maksimalt 4 g) Én gang daglig Bakteriell meningitt 100 mg/kg (maksimalt 4 g) Én gang daglig Bakteriell endokarditt * Ved dokumentert bakteremi bør doser i den øvre delen av anbefalte doseområdet vurderes. ** Administrasjon to ganger daglig (hver 12. time) kan vurderes hvis doser høyere enn 2 g daglig skal administreres. Indikasjoner for nyfødte, spedbarn og barn mellom 15 dager og 12 år (< 50 kg) som krever spesielle doseringsskjemaer: Akutt mellomørebetennelse Til innledende behandling av akutt mellomørebetennelse kan det gis en enkelt dose med Ceftriaxone på 50 mg/kg. Begrensede data antyder at i tilfeller hvor pasienten er alvorlig syk eller tidligere behandling har sviktet, kan Ceftriaxone være effektivt hvis det gis som en intramuskulær dose på 50 mg/kg daglig i 3 dager. Preoperativ profylakse av infeksjoner på operasjonsstedet mg/kg som en enkelt preoperativ dose. Syfilis De vanlig anbefalte dosene er mg/kg (maksimalt 4 g) én gang daglig i dager. Anbefalte doser ved syfilis, inkludert nevrosyfilis, er basert på svært begrensede data. Nasjonale eller lokale retningslinjer bør tas med i vurderingen. Disseminert Lyme-borreliose (tidlig [stadium II] og sen [stadium III]) 3 / 17

4 50 80 mg/kg én gang daglig i dager. De anbefalte behandlingsvarighetene varierer, og nasjonale og lokale retningslinjer bør tas med i vurderingen. Nyfødte 0 14 dager Ceftriaxone er kontraindisert hos premature nyfødte opptil en postmenstruell alder på 41 uker (svangerskapsalder + kronologisk alder) Ceftriaxone-dose* Behandlingshyppighet Indikasjoner mg/kg Én gang daglig Intraabdominale infeksjoner Kompliserte infeksjoner i hud og bløtvev Kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) Samfunnservervet pneumoni Sykehuservervet pneumoni Infeksjoner i skjelett og ledd Håndtering av pasienter med nøytropen feber med mistanke om bakteriell infeksjon 50 mg/kg. Én gang daglig Bakteriell meningitt Bakteriell endokarditt * Ved dokumentert bakteremi bør doser i den øvre delen av anbefalte doseområdet vurderes. Maksimaldosen på 50 mg/kg bør ikke overskrides. Indikasjoner for nyfødte 0 14dager som krever spesielle doseringsskjemaer: Akutt mellomørebetennelse Til innledende behandling av akutt mellomørebetennelse kan det gis en enkelt dose med Ceftriaxone på 50 mg/kg. Preoperativ profylakse av infeksjoner på operasjonsstedet mg/kg som en enkelt preoperativ dose. Syfilis De vanlig anbefalte dosene er 50 mg/kg én gang daglig i dager. Anbefalte doser ved syfilis, inkludert nevrosyfilis, er basert på svært begrensede data. Nasjonale eller lokale retningslinjer bør tas med i vurderingen. Varighet av behandlingen Behandlingsvarigheten varierer i henhold til sykdomsforløpet. I likhet med generell antibiotisk behandling bør administrasjonen av ceftriakson fortsette i minst 48 til 72 timer etter at pasienten er blitt afebril eller det er påvist at bakteriell eradikasjon er oppnådd. Eldre personer De anbefalte doseringer til voksne krever ingen justering hos eldre personer, forutsatt at nyre- og leverfunksjon er tilfredsstillende. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Tilgjengelige data indikerer ikke behov for dosejustering ved mild eller moderat nedsatt leverfunksjon Det finnes ingen studiedata om pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). 4 / 17

5 Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig å redusere ceftriaksondosen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon hvis leverfunksjonen ikke er redusert. Bare i tilfeller av preterminal nyresvikt (kreatininclearance <10 ml/min) bør den daglige dosen av ceftriakson ikke overstige 2 g. Hos pasienter som gjennomgår dialyse er det ikke påkrevet med ytterligere dosering etter dialysen. Ceftriakson blir ikke fjernet ved peritoneal- eller hemodialyse. Det tilrådes nøye klinisk overvåking av sikkerhet og effekt. Pasienter med alvorlig redusert lever- og nyrefunksjon Hos pasienter med alvorlig nedsatt lever- og nyrefunksjon tilrådes det nøye klinisk overvåking av sikkerhet og effekt. Administrasjonsmåte Ceftriaxone Mylan kan administreres med intravenøs infusjon i løpet av minst 30 minutter (foretrukket administrasjonsmåte) eller ved sakte intravenøs injeksjon i løpet av 5 minutter eller ved dyp intramuskulær injeksjon. Intravenøs intermittent injeksjon bør gis i løpet av 5 minutter, helst i større vener. Intravenøse doser på 50 mg/kg eller mer til småbarn og barn opptil 12 år bør gis ved infusjon. Hos nyfødte bør intravenøse doser gis i løpet av 60 minutter for å redusere den potensielle risikoen for bilirubin-encefalopati (se pkt. 4,3 og 4.4). Intramuskulære injeksjoner bør injiseres dypt inne i massen på en relativ stor muskel, og det bør ikke injiseres mer enn 1 g på ett sted. Hvis intravenøs måte ikke er mulig eller mindre hensiktsmessig for pasienten, bør intramuskulær administrasjon vurderes. For doser på mer enn 2 g bør intravenøs administrasjon benyttes. Hvis lidokain brukes som solvent, bør den ferdige oppløsningen aldri administreres intravenøst (se pkt. 4.3). Opplysningene i preparatomtalen av lidokain bør tas med i vurderingen. Ceftriakson er kontraindisert hos nyfødte ( 28 dag) hvis de må ha (eller det forventes at de må ha) behandling med kalsiumholdige intravenøse oppløsninger, inkludert kontinuerlige kalsiumholdige infusjoner som f.eks. parenteral ernæring, på grunn av risikoen for utfelling av ceftriaksonkalsium (se pkt. 4.3). Fortynningsmidler som inneholder kalsium (f.eks. Ringers oppløsning eller Hartmanns oppløsning) bør ikke brukes til å rekonstituere hetteglass med ceftriakson eller til ytterligere fortynning av et rekonstituert hetteglass for intravenøs administrasjon da det kan dannes en utfelling. Utfelling av ceftriaksonkalsium kan også dannes når ceftriakson blandes med kalsiumholdige oppløsninger i den samme intravenøse administrasjonsveien. Derfor må ikke ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger blandes eller administreres samtidig (se pkt. 4.3, 4.4 og 6.2). Ved preoperativ profylakse mot infeksjoner på operasjonsstedet bør ceftriakson administreres minutter før operasjonen. For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Tidligere alvorlig overfølsomhet (f.eks. anafylaktisk reaksjon) overfor andre typer av betalaktam antibakterielle midler (penicilliner, monobaktamer og karbapenemer). Ceftriakson er kontraindisert hos: Premature nyfødte opptil en postmenstruell alder på 41 uker (svangerskapsalder + kronologisk alder)* Fullbårne nyfødte (opptil 28 dager): - med bilirubinemi, gulsott eller som har hypoalbuminemi eller acidose fordi dette er forhold som sannsynligvis svekker bilirubinbindingen* - hvis det er påkrevet (eller det forventes å bli påkrevet) med intravenøs kalsiumbehandling eller 5 / 17

6 kalsiumholdige infusjoner på grunn av risikoen for utfellinger av et ceftriaksonkalsiumsalt (se pkt. 4.4, 4.8 og 6.2). * In vitro-studier har vist at ceftriakson kan fortrenge bilirubin fra bindingsstedene i serumalbumin, og dette kan medføre en mulig risiko for bilirubinencefalopati hos disse pasientene. Kontraindikasjoner mot lidokain må utelukkes før intramuskulær injeksjon av ceftriakson når lidokainoppløsning brukes som solvent (se pkt.4.4). Se opplysningene i preparatomtalen av lidokain, særlig kontraindikasjonene. Ceftriaksonoppløsninger som inneholder lidokain skal aldri administreres intravenøst. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Overfølsomhetsreaksjoner I likhet med alle betalaktam antibakterielle midler er det rapportert om alvorlige og noen ganger dødelige overfølsomhetsreaksjoner (se pkt. 4.8). I tilfelle av alvorlige overfølsomhetsreaksjoner må behandling med ceftriakson avbrytes umiddelbart, og hensiktsmessige nødtiltak må igangsettes. Før behandlingen settes i gang bør det fastslås om pasienten har tidligere alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor ceftriakson, andre cefalosporiner eller andre typer av betalaktammidler. Det bør utvises forsiktighet hvis det gis ceftriakson til pasienter med tidligere ikkealvorlig overfølsomhet overfor andre betalatammidler. Alvorlige kutane bivirkninger (Stevens Johnsons syndrom eller Lyells syndrom/toksisk epidermal nekrolyse) er rapportert, men hyppigheten av disse hendelsene er imidlertid ikke kjent (se pkt. 4.8). Interaksjon med kalsiumholdige produkter Det er beskrevet fatale reaksjoner med kalsiumceftriaksonutfellinger i lunger og nyrer hos premature og fullbårne nyfødte under 1 måned. Minst en av disse hadde fått ceftriakson og kalsium til forskjellige tider og gjennom forskjellige intravenøse slanger. I tilgjengelige vitenskapelige data finnes det ingen rapporter om bekreftede intravaskulære utfellinger hos pasienter annet enn hos nyfødte som ble behandlet med ceftriakson og oppløsninger med kalsium eller andre kalsiumholdige legemidler. In vitro-studier viste at nyfødte har forhøyet risiko for utfellinger med ceftriaksonkalsium, sammenlignet med andre aldersgrupper. Ceftriakson må ikke blandes eller administreres samtidig med noen andre kalsiumholdige intravenøse oppløsninger, ikke en gang via infusjonslinjer eller forskjellige infusjonssteder hos noen aldersgrupper. Hos pasienter som er eldre enn 28 dager kan imidlertid ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger administreres sekvensielt etter hverandre hvis det anvendes infusjonslanger på forskjellige steder eller hvis infusjonsslangene skiftes eller skylles grundig med fysiologisk saltoppløsning mellom hver infusjon for å unngå utfelling. Hos pasienter som må ha kontinuerlig infusjon med kalsiumholdige oppløsninger med parenteral ernæring (TPN) må helsepersonellet vurdere bruke av andre antibakterielle behandlinger som ikke har den samme risikoen for utfellinger. Hvis det anses nødvendig å bruke ceftriakson hos pasienter som trenger kontinuerlig ernæring, kan TPN-oppløsninger og ceftriakson administreres samtidig, om enn via forskjellige infusjonsslanger på forskjellige steder. Alternativt kan infusjonen av TPNoppløsningen stoppes i tidsrommet for ceftriaksoninfusjonen, og slangene skylles mellom oppløsningene (se pkt.4.3, 4.8, 5.2 og 6.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Ceftriaxone Mylan hos nyfødte, spedbarn og barn er fastslåtte for doseringene som er beskrevet under Dosering og administrasjonsmåte (se pkt. 4.2). Studier har vist at ceftriakson, i likhet med andre cefalosporiner, kan fortrenge bilirubin fra serumalbumin. Ceftriakson er kontraindisert hos premature og fullbårne nyfødte med risiko for utvikling av bilirubinencefalopati. Immunmediert hemolytisk anemi 6 / 17

7 En immunmediert hemolytisk anemi er observert hos pasienter som får antibakterielle midler i cefalosporinklassen, inkludert Ceftriaxone Mylan (se pkt. 4.8). Alvorlige tilfeller av hemolytisk anemi, inkludert dødsfall, er rapportert under behandling med Ceftriaxone Mylan hos både voksne og barn. Hvis en pasient utvikler anemi under ceftriaksonbehandling, bør diagnosen cefalosporinassosiert anemi vurderes og ceftriakson seponeres inntil etiologien er klarlagt. Langtidsbehandling Under langtidsbehandling bør telling av alle blodlegemer utføres med regelmessige mellomrom. Kolitt/overvekst av ikke-følsomme mikroorganismer Kolitt, assosiert med antibakterielle midler, og pseudomembranøs kolitt er rapportert med nesten alle antibakterielle midler, inkludert ceftriakson, og alvorlighetsgraden kan variere fra mild til livstruende. Derfor er det viktig å vurdere denne diagnosen hos pasienter som får diaré under eller etter administrasjon av ceftriakson (se pkt. 4.8). Avvikling av behandling med ceftriakson og administrasjon av spesifikk behandling mot Clostridium difficile bør vurderes. Legemidler som hemmer peristaltikken bør ikke gis. Superinfeksjoner med ikke-følsomme mikroorganismer kan oppstå som med andre antibakterielle midler. Alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon Ved alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon tilrådes nøye klinisk overvåking av sikkerhet og effekt (se pkt. 4.2). Interferens med serologisk testing Interferens med Coombs test kan forekomme fordi Ceftriaxone Mylan kan gi falsk-positive testresultater. Ceftriakson kan også gi falsk-positive testresultater for galaktosemi (se pkt. 4.8). Ikke-enzymatiske metoder for glukosebestemmelse i urin kan gi falsk-positive resultater. Glukosebestemmelse i urin under behandling med Ceftriaxone Mylan bør gjøres enzymatisk (se pkt. 4.8). Natrium Hvert gram Ceftriaxone Mylan inneholder 3,6 mmol natrium. Dette bør tas med i vurderingen hos personer på en kontrollert natriumdiett. Antibakterielt spekter Ceftriaxone Mylan har et begrenset spekter for antibakteriell aktivitet og er muligens ikke egnet som eneste middel til behandling av noen infeksjonstyper, med mindre patogenet allerede er bekreftet (se pkt. 4.2). Ved polymikrobielle infeksjoner, hvor mistenkte patogener omfatter organismer som er resistente mot ceftriakson, bør administrasjon av et ytterligere et antibiotikum vurderes. Bruk av lidokain I tilfelle en lidokainoppløsning brukes som solvent, må ceftriaksonoppløsningene bare brukes til intramuskulær injeksjon. Kontraindikasjoner for lidokain, advarsler og andre relevante opplysninger som opplyst i preparatomtalen for lidokain må vurderes før bruk (se pkt. 4.3). Lidokainoppløsningen bør aldri administreres intravenøst. Biliær litiase Når det observeres skygger på ultralydbilder, bør muligheten for utfellinger av kalsiumceftriakson vurderes. Skygger, som har blitt mistolket som gallestener, har blitt oppdaget på ultralydbilder av galleblæren og er hyppigere observert ved ceftriaksondoser på 1 g og mer. Det bør utvises særlig forsiktighet i den pediatriske populasjonen. Slike utfellinger forsvinner etter avsluttet ceftriaksonbehandling. Det er sjeldent at utfellinger av kalsiumceftriakson er forbundet med symptomer. I symptomatiske tilfeller anbefales konservative ikke-kirurgiske tiltak, og avvikling av ceftriaksonbehandling bør vurderes på en særlig vurdering av nytte/risiko (se pkt. 4.8). 7 / 17

8 Gallestase Det er rapportert tilfeller av pankreatitt, muligens på grunn av biliær obstruksjon, hos pasienter som behandles med Ceftriaxone Mylan (se pkt. 4.8) De fleste pasienter hadde risikofaktorer for gallestase eller gallestener, f.eks. foregående omfattende behandling, alvorlig sykdom eller total parenteral ernæring. En utløsende eller forsterkende faktor for ceftriaksonrelatert utfelling i gallen kan ikke utelukkes. Renal litiase Det er rapportert tilfeller av renal litiase, som er reversibel ved avvikling av behandling med ceftriakson (se pkt. 4.8). I symptomatiske tilfeller bør det utføres ultralydundersøkelse. Bruk hos pasienter med tidligere renal litiase eller med hyperkalsuri, bør vurderes av legen, basert på en vurdering av nytte/risiko. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Fortynningsmidler som inneholder kalsium, som f.eks. Ringers oppløsning eller Hartmanns oppløsning, bør ikke brukes til å rekonstituere hetteglass med Ceftriaxone Mylan eller til ytterligere fortynning av et rekonstituert hetteglass for intravenøs administrasjon da det kan dannes en utfelling. Utfelling av ceftriaksonkalsium kan også dannes når ceftriakson blandes med kalsiumholdige oppløsninger i den samme intravenøse administrasjonsslangen. Ceftriakson må ikke administreres samtidig med kalsiumholdige intravenøse oppløsninger, inkludert kalsiumholdige infusjoner som parenteral ernæring via en Y-kobling. Til pasienter, bortsett fra nyfødte, kan ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger administreres etter hverandre hvis infusjonsslangene skylles grundig mellom infusjonene med en kompatibel væske. In vitro-studier med bruk av voksent og neonatalt plasma fra navlestreng viste at nyfødte hadde en økt risiko for utfellinger av ceftriaksonkalsium (se pkt. 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 og 6.2) Samtidig bruk av orale antikoagulantia kan øke anti-vitamin K-effekten og risikoen for blødning. Det anbefales at International Normalised Ratio (INR) overvåkes hyppig og at doseringen av anti-vitamin K-legemidlet justeres deretter, både under og etter behandling med ceftriakson (se pkt. 4.8). Det er tvetydige beviser angående en potensiell økning av renal toksisitet av aminoglykosider når de brukes sammen med cefalosporiner. Den anbefalte overvåkingen av aminoglykosidnivået (og nyrefunksjon) i klinisk praksis bør følges nøye i slike tilfeller. I en in-vitro-studie ble antagonistiske effekter observert med kombinasjonen av kloramfenikol og ceftriakson. Den kliniske relevansen av dette funnet er ukjent. Det foreligger ingen rapporter om interaksjon mellom ceftriakson og orale kalsiumholdige legemidler eller interaksjon mellom intramuskulært ceftriakson og kalsiumholdige legemidler (intravenøse og orale). Hos pasienter som behandles med ceftriakson, kan Coombs test gi falskpositive testresultater. Ceftriakson kan i likhet med andre antibiotika gi falsk-positive tester for galaktosemi. På samme måte kan ikke-enzymatiske metoder for glukosebestemmelse i urin gi falsk-positive resultater. Derfor bør bestemmelse av glukose i urinen under ceftriaksonbehandling utføres enzymatisk. Det er ikke observert noen svekkelse av nyrefunksjonen etter samtidig administrasjon av store doser ceftriakson og potente diuretika (f.eks. furosemid). Samtidig administrasjon av probenecid reduserer ikke eliminasjonen av ceftriakson. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Ceftriakson passerer placentabarrieren. Det er begrenset med data om bruken av ceftriakson hos gravide kvinner. Dyreforsøk tyder ikke på noen direkte eller indirekte skadevirkninger med tanke 8 / 17

9 på embryo-/fosterutvikling eller utvikling etter fødselen (se pkt. 5.3). Ceftriakson bør bare administreres under graviditet og særlig i første trimester av graviditeten hvis fordelene oppveier risikoen. Amming Ceftriakson utskilles i lave konsentrasjoner i morsmelk, men ved terapeutiske doser av ceftriakson forventes det ingen effekter på diende barn. Det kan imidlertid ikke utelukkes risiko for diaré og soppinfeksjon i slimhinner. Muligheten for sensibilisering skal tas med i vurderingen. Det må tas en avgjørelse om ammingen skal avbrytes eller å avbryte/avstå fra ceftriaksonbehandling etter vurdering av fordelen med amming for barnet og fordelen med behandling for moren. Fertilitet Reproduksjonsstudier viser ingen bevis for uønskede effekter på fertilitet, hverken hos kvinner eller menn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Under behandling med ceftriakson kan det oppstå bivirkninger (f.eks. svimmelhet) som kan påvirke evnen til å kjøre og bruke maskiner (se pkt. 4.8). Pasienter bør være forsiktige når de kjører bil eller bruker maskiner. 4.8 Bivirkninger De hyppigst rapporterte bivirkningene er eosinofili, leukopeni, trombocytopeni, diaré, utslett og økte leverenzymer. Data for å fastsette frekvensen av bivirkninger av ceftriakson er hentet fra kliniske studier. Følgende konvensjon er brukt for klassifiseringen av frekvens Svært vanlige ( 1/10) Vanlige (>1/100 til <1/10) Mindre vanlige (>1/1 000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1 000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) 9 / 17

10 Organsystemklasse Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent a Infeksiøse og parasittære sykdommer Soppinfeksjoner i kjønnsorganer Pseudomembranøs kolitt b Superinfeksjon b Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Nevrologiske sykdommer Sykdommer i øre og labyrint Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever- og galleveier Eosinofili Leukopeni Trombocytopeni Diaré b Løs avføring Økning i leverenzymer Granulocytopeni Anemi Koagulopati Hodepine Svimmelhet Kvalme Oppkast Bronkospasme Hemolytisk anemi b Agranulocytose Anafylaktisk sjokk Anafylaktisk reaksjon Anafylaktoid reaksjon Hypersensitivitet b Kramper Vertigo Pankreatitt b Stomatitt Glossitt Utfellinger i galleblæren b Kernikterus Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Utslett Pruritus urtikaria Stevens Johnson syndrom b Flebitt Smerte på injeksjonsstedet Feber Hematuri Glykosuri Ødem Frysninger Toksisk epidermal nekrolyse b Erytem multiforme Akutt generalisert exanthematous pustulosis Oliguri Renale utfellinger (reversible) Undersøkelser Økt kreatinin i blodet Falsk-positiv Coombs test b Falsk-positiv galaktosemitest b Falsk-positive ikkeenzymatiske metoder for glukosebestemmelse b a b Basert på rapporter etter markedsføring. Fordi bivirkningene blir rapportert frivillig fra en populasjon av ukjent størrelse, er det ikke alltid mulig å lage pålitelige beregninger av hyppigheten. Derfor er hyppigheten kategorisert som ikke kjent. Se pkt. 4.4 Infeksiøse og parasittære sykdommer 10 / 17

11 Rapporter om diaré etter bruk av ceftriakson kan være forbundet med Clostridium difficile. Hensiktsmessig behandling med væske og elektrolytter bør igangsettes (se pkt. 4.4). Utfelling av ceftriaksonkalsiumsalt Det er rapportert sjeldne, alvorlige og i noen tilfeller fatale bivirkninger hos premature og fullbårne nyfødte (alder <28 dager) som hadde blitt behandlet med intravenøst ceftriakson og kalsium. Utfellinger av ceftriaksonkalsiumsalt er observert i lunger og nyrer post mortem. Den høye risikoen for utfellinger hos nyfødte skyldes deres lave blodvolum og den forlengede halveringstiden, sammenlignet med voksne (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Tilfeller av renale utfellinger er rapportert, primært hos barn over 3 år og som ble behandlet med enten høye daglige doser (f.eks. 80 mg/kg/dag) eller samlede doser som var større enn 10 gram og som hadde andre risikofaktorer (f.eks. væskerestriksjoner og at de måtte holde sengen). Risikoen for dannelse av utfellinger er forhøyet hos pasienter som er immobiliserte eller dehydrerte. Denne hendelsen kan være symptomatisk eller asymptomatisk, den kan føre til nyreinsuffisiens og anuri og er reversibel ved seponering av ceftriakson (se pkt. 4.4). Utfellinger av ceftriaksonkalsiumsalt i galleblæren er observert, hovedsakelig hos pasienter som ble behandlet med høyere doser enn anbefalte standarddoser. Prospektive studier av barn har vist en variabel insidens av utfellinger med intravenøs administrasjon mer enn 30 % i noen studier. Insidensen synes å være lavere med sakte infusjon (20 30 minutter). Dette fenomenet er vanligvis asymptomatisk, men utfellingene har i sjeldne tilfeller vært ledsaget av symptomer om smerter, kvalme og oppkast. I disse tilfellene anbefales symptomatisk behandling. Utfellingene er vanligvis reversible ved seponering av ceftriakson (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Statens legemiddelverk, Nettside: Field Cod 4.9 Overdosering Ved overdosering kan symptomer som kvalme, oppkast og diaré forekomme. Konsentrasjoner av ceftriakson kan ikke reduseres ved hemodialyse eller peritoneal dialyse. Det finnes intet spesifikt antidot. Behandling av overdosering bør være symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antibakterielle midler til systemisk bruk, Tredjegenerasjons cefalosporiner ATC-kode: J01D D04 Virkningsmekanisme Ceftriakson hemmer av den bakterielle celleveggsyntesen etter å ha festet seg til penicillinbindende proteiner (PBP). Dette fører til avbrutt biosyntese i celleveggen (peptidoglykan) som fører til bakteriecelleoppløsning og død. Resistensmekanisme Bakteriell resistens mot ceftriakson kan skyldes en eller flere av følgende mekanismer: hydrolyse ved beta-laktamaser. Ceftriakson kan bli effektivt hydrolysert av betalaktamasene med utvidet spekter (ESBLer), inkludert SHV-familien av ESBLer og AmpC-enzymer som kan induseres eller stabilt undertrykkes i visse Gram-negative bakteriearter 11 / 17

12 redusert affinitet hos penicillinbindende proteiner for beta-laktamer impermeabilitet i yttermembranen som begrenser tilgangen for beta-laktamer til penicillinbindende proteiner hos Gram-negative organismer bakterielle efflukspumper Brytningspunkter ved følsomhetstesting Brytningspunkter for minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC), fastsatt av the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) er som følger: Fortynning (MIC, mg/l) Følsom Resistent Enterobacteriaceae 1 > 2 Staphylococcus spp. a. a. Streptococcus (gruppene A, b. b. B, C og G) Streptococcus pneumoniae 0,5 c. > 2 Viridansgruppe Streptococci 0,5 > 0,5 Haemophilus.influenza 0,12 c. > 0,12 Moraxella.catarrhalis 1 > 2 Neisseria gonorrhoeae 0,12 > 0,12 Neisseria meningitidis* 0,12 c. > 0,12 Ikke-artsrelaterte brytningspunkter d 1/2 d a. Følsomhet basert på cefoxitin-følsomhet. b. Følsomhet basert på penicillin-følsomhet. c. Isolater med en ceftriakson MIC over det følsomme brytningspunktet er sjeldne, og hvis de finnes, bør de testes på nytt, og, hvis bekreftet, bør de sendes til et referanselaboratorium. d. Brytningspunkter gjelder en daglig intravenøs dose på 1 g x 1 og en høy dose på minst 2 g x 1. Klinisk effekt mot spesifikke patogener Prevalensen av oppnådd resistens kan variere geografisk og med tid for utvalgte arter og lokal informasjon om resistens er ønskelig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Om nødvendig bør ekspertråd søkes når den lokale prevalensen av resistens er slik at nytten av midlet, i det minste for noen infeksjonstyper, er tvilsom. Vanlige følsomme arter Gram-positive aerobe Staphylococcus aureus (meticillin-følsomme) Staphylococci coagulase-negative (meticillin-følsomme) Streptococcus pyogenes (gruppe A) Streptococcus agalactiae (gruppe B) Streptococcus pneumoniae Viridansgruppe Streptococci Gram-negative aerobe 12 / 17

13 Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp Treponema pallidum Arter der oppnådd resistens kan være et problem Gram-positive aerobe Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Gram-negative aerobe Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella pneumoniae % Klebsiella oxytoca % Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobe Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Naturlig resistente organismer Gram-positive aerobe Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Gram-negative aerobe Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Clostridium difficile Andre: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum Alle meticillin-resistente staphylococci er resistente mot ceftriakson. + Resistensrater > 50 % i minst ett område. % ESBL-produserende stammer er alltid resistente 13 / 17

14 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter intravenøs bolus med ceftriakson 500 mg og 1g er gjennomsnittlige maksimale plasmakonsentrasjoner av ceftriakson henholdsvis ca. 120 og ca. 200 mg/l. Etter intravenøs infusjon med ceftriakson 500 mg, 1 g og 2 g er gjennomsnittlige maksimale plasmakonsentrasjoner av ceftriakson henholdsvis ca. 80, ca. 150 og ca. 250 mg/l. Etter intramuskulær injeksjon er gjennomsnittlige maksimale plasmanivåer av ceftriakson ca. halvparten av de man ser etter intravenøs administrasjon av en ekvivalent dose. Maksimal plasmakonsentrasjon etter én enkelt intramuskulær dose er ca. 81 mg/l og oppnås 2-3 timer etter administrasjon. Arealet under kurven for plasma konsentrasjonstid etter intramuskulær administrasjon er tilsvarende til AUC etter intravenøs administrasjon av en ekvivalent dose. Distribusjon Distribusjonsvolumet for ceftriakson er 7 12 l. Konsentrasjoner godt over minimal inhibitorisk konsentrasjon for de fleste relevante patogener kan påvises i vev, inkludert lunge, hjerte, galletrakt/lever, tonsiller, mellomøret, slimhinner i nesen, skjelett og i cerebrospinalvæske, pleuralvæske samt prostata- og synovialvæske. Man ser en 8 15 % økning i gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) ved gjentatt dosering, i de fleste tilfeller nås steady-state i løpet av timer, avhengig av administrasjonsmåte. Penetrasjon inn i enkelte vev Ceftriakson penetrerer hjernehinnene. Penetrasjonen er størst når hjernehinnene er betente. Gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon av ceftriakson i CSF hos pasienter med bakteriell meningitt er rapportert til å være opptil 25 % av plasmanivåer, sammenlignet med 2 % av plasmanivået hos pasienter som ikke har betente hjernehinner. Maksimal konsentrasjon av ceftriakson i CSF oppnås ca. 4-6 timer etter intravenøs injeksjon. Ceftriakson passerer placentabarrieren og skilles ut i morsmelk i lave konsentrasjoner (se pkt. 4.6). Proteinbinding Ceftriaxone binder seg reversibelt til albumin. Plasmaproteinbindingen er ca. 95 % ved plasmakonsentrasjoner under 100 mg/l. Bindingen er en metningsbinding og den bundne andelen reduseres ved stigende konsentrasjon (opptil 85 % ved en plasmakonsentrasjon på 300 mg/l). Biotransformasjon Ceftriaxone metaboliseres ikke systemisk, men omdannes til inaktive metabolitter av tarmfloraen. Eliminasjon Plasmaclearance av totalt ceftriakson (bundet og ubundet) er ml/min. Renal clearance er 5 12 ml/min % av ceftriakson skilles ut uforandret i urinen, hovedsakelig ved glomerulær filtrasjon, mens % skilles uforandret ut i gallen. Eliminasjonshalveringstiden av totalt ceftriakson hos voksne er ca. 8 timer. Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon forandres farmakokinetikken minimalt med svak økning av halveringstiden (mindre enn dobbelt), selv hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Den relativt beskjedne økningen i halveringstiden ved nedsatt nyrefunksjon forklares med en kompensatorisk økning i ikke-renal clearance som en følge av reduksjon av proteinbindingen og følgende økning i ikke-renal clearance av totalt ceftriakson. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon øker ikke eliminasjonshalveringstiden av ceftriakson på grunn av en kompensatorisk økning av renal clearance. Dette er også på grunn av en økning i den frie fraksjonen av ceftriakson i plasma som bidrar til den observerte paradoksale økningen i total clearance av legemidlet, med en økning i distribusjonsvolumet parallelt med økningen av total clearance. 14 / 17

15 Eldre personer Hos eldre personer over 75 år er gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid vanligvis 2 til 3 ganger lengre enn hos unge voksne. Pediatrisk populasjon Halveringstiden for ceftriakson er forlenget hos nyfødte. Fra fødsel til 14 dagers alder kan nivåene av fritt ceftriakson økes ytterligere av faktorer som f.eks. redusert glomerulær filtrasjon og endret proteinbinding. I barndommen er halveringstiden lavere enn hos nyfødte og voksne. Plasmaclearance og distribusjonsvolumet av totalt ceftriakson er større hos nyfødte, spedbarn og barn enn hos voksne. Linearitet/ikke-linearitet Farmakokinetikken hos ceftriakson er ikke-lineær, og alle grunnleggende farmakokinetiske parametere, unntatt eliminasjonshalveringstiden, er doseavhengige hvis de baseres på total legemiddelkonsentrasjon og øker mindre enn proporsjonalt med dosen. Ikke-lineariteten skyldes metningsbindingen til plasmaproteinene og blir derfor observert for totalt ceftriakson i plasma, men ikke for fritt (ubundet) ceftriakson. Farmakokinetisk/farmakodynamisk forhold I likhet med andre beta-laktamer, viser den farmakokinetiske-farmakodynamiske indeksen at den beste korrelasjonen med in-vivo-effekten er at prosentandelen av doseringsintervallet holder seg over minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC) av ceftriakson for enkelt målarter (dvs. % T > MIC). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det finnes beviser fra dyrestudier at høye doser av ceftriaksonkalsiumsalt førte til dannelse av avleiringer og utfellinger i galleblæren hos hund og ape, og dette viste seg å være reversibelt. Dyrestudier ga ingen bevis for reproduksjonstoksisitet eller genotoksisitet. Det ble ikke utført karsinogenitetsstudier på ceftriakson. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ingen. 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Følgende virkestoffer og oppløsninger for rekonstitusjon/fortynning bør ikke administreres samtidig: Oppløsninger som inneholder ceftriakson bør ikke blandes med eller tilsettes andre substanser. Spesielt bør det ikke brukes fortynningsmidler som inneholder kalsium (for eksempel Ringers oppløsning, Hartmanns oppløsning, total parenteral ernæring) til rekonstitusjon av ceftriakson hetteglass eller til ytterligere fortynning av et rekonstituert hetteglass til intravenøs administrasjon fordi det kan dannes utfellinger. Ceftriakson må ikke blandes eller administreres samtidig med kalsiumholdige oppløsninger (se pkt. 4.2, 4.3, 4.4 eller 4.8). Basert på rapporter fra litteraturen er ceftriakson inkompatibelt med amsakrin, vankomycin, flukonazol og aminoglykosider. 6.3 Holdbarhet 15 / 17

16 Uåpnet: 2 år Kjemisk og fysisk stabilitet av rekonstituert oppløsning er vist i 24 timer ved 25 C og 72 timer ved 2 8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart etter det er åpnet. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før bruk brukerens ansvar og skal normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 8 C og beskyttet mot lys, med mindre rekonstitusjon har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 ºC. Oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering og fortynning av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold) 500 mg: 10 ml rundt (EP, type 1) hetteglass av glass med 20 mm grå bromobutyl gummipropp og lysgul aluminiumsforsegling som kan vippes av. 1 g: 10 ml rundt (EP, type 1) hetteglass av glass med 20 mm grå bromobutyl gummipropp og lysegrønn aluminiumsforsegling som kan vippes av. 2 g: 50 ml rundt (EP, type 1) hetteglass av glass med 20 mm grå bromobutyl gummipropp og stålblå aluminiumsforsegling som kan vippes av Pakningsstørrelser: 1, 5 eller 10 hetteglass. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Dette legemidlet skal rekonstitueres før det administreres til pasienten. Volumet av fortynningsmidlet som skal brukes til rekonstitueringen er avhengig av administrasjonsmåten. Intravenøs injeksjon Ceftriaxone Mylan 500 mg oppløses i 5 ml vann til injeksjonsvæsker. Injeksjonen bør administreres i løpet av minst 1-2 minutter, direkte inn i venen. Ceftriaxone Mylan 1 g oppløses i 10 ml vann til injeksjonesvæsker. Injeksjonen bør administreres i løpet av minst 2-3 minutter, direkte inn i venen. Størrelse på hetteglass Fortynningsmiddel som skal tilsettes 500 mg 5 ml 5,4 ml 1 g 10 ml 10,8 ml *beregnet fra fortrengningsverdi Omtrentlig ferdig volum Intramuskulær injeksjon Ceftriaxone Mylan 500 mg oppløses i 2 ml 1 % lidokainhydrokloridoppløsning. Oppløsningen bør administreres som dyp intramuskulær injeksjon. 16 / 17

17 Ceftriaxone Mylan 1 g oppløses i 3,5 ml 1 % lidokainhydrokloridoppløsning. Oppløsningen bør administreres som dyp intramuskulær injeksjon Når det rekonstitueres for intravenøs injeksjon, gir det hvite til gulaktige pulveret en blek gul oppløsning. Intravenøs infusjon Ceftriaxone Mylan 2 g oppløses i 40,0 ml av én av de følgende kalsiumfrie oppløsningene i en konsentrasjon på 50 mg/ ml: 10 % dekstrose til injeksjon, 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid til injeksjon, natriumklorid og dekstrose til injeksjon (0,45 % natriumklorid og 2,5 % dekstrose). Infusjonen bør administreres i minst 30 minutter. Oppløsninger som skal administreres intravenøst må ikke administreres med bruk av slanger som inneholder eller som har inneholdt kalsiumholdige væsker. Den rekonstituerte oppløsningen bør rystes i opptil 2 minutter for å sikre fullstendig oppløsning av ceftriakson. Bare til engangsbruk. Kast alt ubrukt innhold. Rekonstitusjonen/fortynningen gjøres under aseptiske forhold. Den rekonstituerte oppløsningen inspiseres visuelt for synlig materiale og misfarging før det administreres. Oppløsningen bør bare brukes hvis oppløsningen er klar og uten synlig materiale. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan Hospital AS Sørkedalsveien 10 B NO-0369 Oslo Norge 8 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 500 mg: g: g: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO / 17