Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE EGENSKAPER PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Metoprolol Actavis 25 mg depottabletter Metoprolol Actavis 50 mg depottabletter Metoprolol Actavis 100 mg depottabletter Metoprolol Actavis 200 mg depottabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver depottablett inneholder: 23,75 mg metoprololsuksinat tilsvarende 25 mg metoprololtartrat. 47,5 mg metoprololsuksinat tilsvarende 50 mg metoprololtartrat. 95 mg metoprololsuksinat tilsvarende 100 mg metoprololtartrat. 190 mg metoprololsuksinat tilsvarende 200 mg metoprololtartrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Depottablett 25 mg: Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett ca. 9 x 5 mm, med delestrek på begge sider 50 mg: Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett ca. 11 x 6 mm, med delestrek på begge sider 100 mg: Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett ca. 16 x 8 mm, med delestrek på begge sider 200 mg: Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett ca. 19 x 10 mm, med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE EGENSKAPER 4.1 Indikasjoner - Hypertensjon - Angina pectoris - Hjertearytmier, spesielt supraventrikulær takykardi - Profylaktisk behandling for å forebygge hjertedød og reinfarkt etter den akutte fasen av hjerteinfarkt - Palpitasjoner uten organisk hjertesykdom - Migreneprofylakse - Stabil symptomatisk hjertesvikt (NYHA-klasse II-IV, venstreventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 %) kombinert med annen behandling for hjertesvikt (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaper) Barn og ungdom i alderen 6 18 år Behandling av hypertensjon 4.2 Dosering og administrasjonsmåte

2 Metoprololsuksinat tabletter bør tas én gang daglig, fortrinnsvis om morgenen. Tablettene må svelges hele eller deles. De skal ikke tygges eller knuses. Tablettene bør tas med væske (minst et halvt glass). Dosen bør justeres i henhold til følgende retningslinjer: Hypertensjon: 47,5 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 50 mg metoprololtartrat) én gang daglig til pasienter med mild til moderat hypertensjon. Hvis nødvendig kan dosen økes til mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) daglig, eller man kan gi andre antihypertensiva i tillegg. Angina pectoris: mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) daglig. Hvis nødvendig kan man legge til andre legemidler for koronar arteriesykdom. Arytmier: mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) daglig. Profylakse etter hjerteinfarkt: 190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 200 mg metoprololtartrat) daglig. Palpitasjoner forårsaket av funksjonell hjertesykdom: 95 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 100 mg metoprololtartrat) daglig. Hvis nødvendig kan dosen økes til 190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 200 mg metoprololtartrat). Migreneprofylakse: mg metoprololsuksinat (tilsvarende mg metoprololtartrat) daglig. Stabil symptomatisk hjertesvikt: Dosen metoprololsuksinat tilpasses individuelt til pasienter med stabil symptomatisk hjertesvikt som kontrolleres av andre legemidler mot hjertesvikt. Anbefalt startdose for pasienter i NYHA-klasse III IV, er 11,88 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 12,5 mg metoprololtartrat) én gang daglig den første uken. Dosen kan økes til 23,75 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 25 mg metoprololtartrat) daglig i løpet av den andre uken. Anbefalt startdose for pasienter i NYHA-klasse II, er 23,75 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 25 mg metoprololtartrat) én gang daglig i de to første ukene. Dobling av dosen anbefales etter de to første ukene. Dosen bør økes annenhver uke opptil 190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 200 mg metoprololtartrat) daglig eller til maksimal tolererte dose er nådd. Ved langtidsbehandling bør måldosen settes til 190 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 200 mg metoprololtartrat) daglig eller til maksimal tolererte dose er nådd. Det anbefales at behandlende lege er kjent med behandling av stabil symptomatisk hjertesvikt. Etter hver doseøkning bør pasientens tilstand sjekkes nøye. Hvis blodtrykksfall oppstår kan det bli nødvendig å redusere dosen av andre legemidler som gis samtidig. Et blodtrykksfall er ikke nødvendigvis til hinder for langtidsbehandling med metoprolol, men dosen bør reduseres inntil pasientens tilstand er stabil. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig. Nedsatt leverfunksjon: Hos pasienter med alvorlig leversvikt, f.eks. når man behandler pasienter som har et portokavalt shunt, bør man vurdere dosereduksjon (se pkt 5.2 Farmakokinetiske egenskaper). Eldre: Det er ikke tilstrekkelige data for pasienter over 80 år. Dosen bør økes med forsiktighet. Barn og ungdom: Den anbefalte første dosen hos hypertensive pasienter 6 år er 0,5 mg/kg Metoprolol Actavis (0,48 mg/kg metoprololsuksinat) én gang daglig. Den endelige dosen som administreres i milligram bør være den nærmeste tilnærmingen av den beregnede dosen i mg/kg. Hos pasienter som ikke 2

3 responderer på 0,5 mg/kg, kan dosen økes til 0,1 mg/kg (0,95 mg/kg metoprololsuksinat), uten å overstige 50 mg (47,5 mg metoprololsuksinat). Hos pasienter som ikke responderer på 1,0 mg/kg, kan dosen økes til en maksimal daglig dose på 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg metoprololsuksinat). Doser over 200 mg (190 mg metoprololsuksinat) én gang daglig har ikke vært studert hos barn og ungdom. Effektivitet og sikkerhet for bruk hos barn < 6 år har ikke vært studert. Metoprolol Actavis anbefales derfor ikke for denne aldersgruppen. 4.3 Kontraindikasjoner Metoprolol er kontraindisert ved: - overfølsomhet overfor metoprololsuksinat, andre betablokkere eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt grad II eller III atrioventrikulær blokk - ubehandlet hjertesvikt (lungeødem, nedsatt blodgjennomstrømming eller hypotensjon) og vedvarende eller periodisk behandling som gir økt myokardkontraktilitet (betareseptoragonisme) - manifest og klinisk signifikant sinusbradykardi (hjertefrekvens < 50/min) - sick sinus -syndrom - kardiogent sjokk - alvorlige forstyrrelser i den perifere arterielle sirkulasjonen - hypotensjon (systolisk < 90 mmhg) - metabolsk acidose - alvorlig bronkialastma eller kronisk obstruktiv lungesykdom - samtidig bruk av MAO-hemmere (med unntak av MAO-B-hemmere) Metoprolol må ikke gis hvis det er mistanke om akutt hjerteinfarkt eller hjertefrekvensen er < 45 slag/minutt, PQ-intervallene er > 0,24 sekunder eller systolisk blodtrykk er < 100 mmhg. Metoprolol må heller ikke gis til pasienter med hjertesvikt og systolisk blodtrykk som stadig ligger under 100 mm Hg (undersøkelse før behandling er nødvendig). Samtidig intravenøs administrering av kalsiumkanalblokkere av typen verapamil eller diltiazem eller andre antiarytmika (for eksempel disopyramid) er kontraindisert (unntak: intensivavdelingen). Ubehandlet feokromocytom. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Betablokkere må gis med forsiktighet til astmatikere. Hvis en astmatiker bruker en beta2-agonist (i tablettform eller som inhalasjon) når man begynner med metoprololbehandling, bør dosen med beta2- agonist kontrolleres og økes ved behov. Metoprolol depottabletter påvirker beta2-reseptorene i mindre grad enn vanlige tablettformer av beta1-selektive betablokkere. Metoprolol kan redusere effekten av diabetesbehandling og dekke over symptomer på hypoglykemi. Risikoen for forstyrrelser i karbohydratmetabolismen og maskering av symptomer på hypoglykemi er mindre når man bruker metoprolol depottabletter enn når man bruker vanlige tablettformer av beta1- selektive betablokkere og markant lavere enn når man bruker ikke-selektive betablokkere. AV-ledningsforstyrrelser kan av og til forverres under metoprolol-behandling (mulig atrioventrikulær blokk). Metoprolol kan forverre symptomene på perifere vaskulære forstyrrelser på grunn av sin antihypertensive effekt. Når metoprolol forskrives til pasienter med feokromocytom bør man bruke en alfablokker før og samtidig med metoprolol-behandling. 3

4 Hos pasienter med Prinzmetals angina, bør β1-selektive midler brukes med forsiktighet. Metoprolol-behandling kan maskere symptomer på tyreotoksikose. Før kirurgi bør anestesilegen informeres hvis pasienten bruker betablokkere. Seponering av betablokkeren så lenge inngrepet varer anbefales ikke. Betablokkerbehandling bør ikke avbrytes brått. Hvis behandlingen skal avsluttes, bør den, hvis mulig, nedtrappes gradvis over en periode på minst 2 uker ved å halvere dosen gradvis inntil laveste dose, dvs. en halv depottablett av svakeste styrke, 11,875 mg metoprololsuksinat (tilsvarende 12,5 mg metoprololtartrat). Sluttdosen bør brukes i minst fire dager før behandlingen avsluttes helt. Hvis pasienten utvikler symptomer bør dosen reduseres langsommere. Brå seponering av betablokkere kan forverre hjertesvikt og øke risikoen for hjerteinfarkt og plutselig død. Som andre betablokkere kan metoprolol også øke både sensitiviteten overfor allergener og alvorligheten av anafylaktiske reaksjoner. Adrenalinbehandling gir ikke alltid ønsket terapeutisk effekt hos pasienter som bruker betablokkere (se også pkt 4.5). Betablokkere kan utløse eller forverre psoriasis. Det foreligger per dags dato ikke tilstrekkelige terapeutiske erfaringer ved bruk av metoprolol til pasienter med hjertesvikt og følgende samtidige forhold: - ustabil hjertesvikt (NYHA-klasse IV) - akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris de siste 28 dagene - nedsatt nyrefunksjon - nedsatt leverfunksjon - pasienter over 80 år - pasienter under 40 år - hemodynamisk relevante sykdommer i hjerteklaffene - obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati - under eller etter hjerteoperasjoner innen 4 måneder før behandling med metoprololsuksinat 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Farmakodynamiske interaksjoner: Hvis en pasient gis sympatiske ganglieblokkere sammen med andre betablokkere (f.eks. øyedråper) eller MAO-hemmer, bør hans/hennes tilstand overvåkes nøye. Hvis samtidig klonidinbehandling må seponeres, bør betablokkeren seponeres flere dager tidligere. Pasienten bør overvåkes med hensyn til negative inotrope og kronotrope effekter hvis metoprolol gis sammen med kalsiumkanalblokkere av typen verapamil eller diltiazem eller med antiarytmika. Kalsiumkanalblokkere av verapamil-typen bør ikke gis intravenøst til pasienter som får betablokkere. Klasse 1 antiarytmika: klasse 1 antiarytmika og betareseptorblokkere har additive negative inotrope effekter som kan gi alvorlige hemodynamiske bivirkninger hos pasienter med nedsatt venstre ventrikkelfunksjon. Kombinasjonen bør også unngås ved sick sinus -syndrom og patologisk AVledning. Interaksjonen er best dokumentert for disopyramid. Hos pasienter som får betablokkere, vil inhalerte anestetika forsterke den bradykardiske effekten av betablokkere. Metroprolol kan forsterke effekten av blodtrykkssenkende legemidler som inntas samtidig. Samtidig behandling med metoprolol og noradrenalin, adrenalin eller andre sympatomimetika kan gi vesentlig blodtrykksstigning. 4

5 Det kan forekomme en uttalt reduksjon i hjertefrekvensen og hjerteledningen ved samtidig behandling med metoprolol og reserpin, alfametyldopa, klonidin, guanfacin og hjerteglykosider. Pasienter som samtidig behandles med andre beta-adrenerge blokkere (som f.eks. øyedråper som inneholder timolol), må overvåkes nøye av lege. Metoprololsuksinat kan redusere symptomer på hypoglykemi, spesielt takykardi. Betareseptorblokkere kan hemme insulinutskillelsen ved type-2-diabetes. Blodsukkernivået må kontrolleres regelmessig, og den antidiabetiske behandlingen (insulin og perorale antidiabetika) tilpasses deretter. Samtidig bruk med indometacin eller med andre hemmere av prostaglandinsyntesen kan svekke den antihypertensive effekten av betablokkere. Når adrenalin i visse tilfeller gis til en pasient som bruker betablokkere, vil kardioselektive betablokkere påvirke blodtrykkskontrollen betraktelig mindre enn ikke-selektive betablokkere. Effekten av adrenalin i behandlingen av anafylaktiske reaksjoner kan bli svekket hos pasienter som bruker betablokkere (se også pkt. 4.4). Farmakokinetiske interaksjoner: Enzyminduserende eller enzymhemmende stoffer kan påvirke plasmakonsentrasjonen av metoprolol. Rifampicin reduserer plasmakonsentrasjonen av metoprolo, mens cimetidin, alkohol og hydralasin kan øke plasmakonsentrasjonen. Metoprolol metaboliseres hovedsakelig, men ikke bare, av leverenzymet cytokrom (CYP) 2D6 (se også pkt 5.2). Substanser med hemmende effekter på CYP 2D6, f.eks. selektive hemmere av serotoninreopptak som paroxetin, fluoxetin og sertralin, difenhydramin, hydroksyklorokin, celecoksib, terbinafin, neuroleptika (f.eks. klorpromazin, triflupromazin, klorprotixen) og muligens propafenon kan øke plasmakonsentrasjonen av metoprolol. For antiarytmika som amiodaron og kinidin er det også rapportert om en hemmende effekt på CYP 2D6. Metoprolol kan redusere utskillelsen av andre legemidler (som f.eks. lidokain). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Siden det ikke foreligger godt kontrollerte studier på bruk av metoprolol hos gravide, kan metoprolol kun inntas under svangerskapet dersom fordelen for moren oppveier risikoen for embryoet/fosteret. Betablokkere reduserer perfusjon av placenta og kan forårsake forsterdød og prematur fødsel. Intrauterin vekstreduksjon er observert i forbindelse med langvarig bruk hos gravide med mild til moderat hypertensjon. Det er rapportert at betablokkere kan føre til økt fødselsvarighet og bradykardi hos fosteret og det nyfødte barnet. Videre er det rapportert om hypoglykemi, hypotensjon, økt bilirubinemi og hindret respons på anoksi hos den nyfødte. Behandling med metoprolol bør seponeres timer før beregnet fødsel. Dersom det ikke er mulig, må den nyfødte overvåkes timer etter fødsel for tegn og symptomer på betablokade (som f.eks. hjerte- og lungekomplikasjoner). Betablokkere har ikke vist teratogene effekter i dyrestudier, men det er sett redusert navlestrøm, vekstreduksjon, forsinket forbeining og økt føtal og post-natal dødelighet. Amming Metoprolol finnes i morsmelk i konsentrasjoner som er tre ganger høyere enn det som finnes i morens plasma. Selv om risikoen for bivirkninger ser ut til å være liten for diende barn ved vanlige terapeutiske doser (med unntak av langsomme metaboliserere), bør diende barn overvåkes for tegn på betablokade. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner 5

6 Metoprolol Actavis har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienten bør være klar over hvordan metoprolol påvirker ham/henne, fordi svimmelhet og tretthet kan forekomme under metoprololbehandling. Effektene kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol eller etter bytte av preparat. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene har generelt vært milde og forbigående. Bivirkningene som er listet opp under, fremkom i kliniske studier eller i klinisk bruk, hovedsakelig i forbindelse med bruk av metoprololtartrat-tabletter. I mange tilfeller ble det ikke påvist noen årsakssammenheng med metoprolol. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Vektøkning Sjeldne ( 1/ til 1/1000) Forverring av latent diabetes mellitus Svært sjeldne <1/ inkludert isolerte tilfeller) Trombocytopeni, leukopeni Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Karsykdommer Uttalt blodtrykksfall og Svimmelhet, hodepine Bradykardi, balanseforstyrrelser (i isolerte tilfeller med assosiert synkope), palpitasjoner Kalde hender og føtter Depresjon, nedsatt konsentrasjon, døsighet eller søvnløshet, mareritt Parestesi Midlertidig anfall av symptomer på hjertesvikt, grad I atrioventrikulær blokk, prekordial smerte Nervøsitet, spenninger Glemsomhet eller nedsatt hukommelse, forvirring, hallusinasjon, personlighetsforandringer (f.eks. humørsvingninger). Synsforstyrrelser, tørre eller irriterte øyne, konjunktivitt Funksjonelle hjertesymptomer, hjertearytmier, hjerteledningsf orstyrrelser Tinnitus, hørselsforstyrrelser Nekrose hos pasienter med 6

7 ortostatisk hypotensjon, svært sjelden med synkope alvorlige perifere karsykdommer før behandlingen, forverring av claudicatio intermittens eller Raynauds syndrom Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Utmattelse Kortpustethet ved anstrengelse Kvalme magesmerter, diaré, forstoppelse Bronkospasmse. Rhinitt. Oppkast Tørr munn Smaksforstyrrelser Utslett (psoriasistype urtikaria og dystrofisk kutane lesjoner), økt svette Muskelspasmer Ødem Unormale leverfunksjons -verdier Hårtap Impotens og andre seksuelle problemer, Induratio penis plastica (Peyronies sykdom) Hepatitt. Fotosensitivitetsreaksjoner, psoriasis utbrudd, nye tilfeller av psoriasis, psoriasis som kutane endringer Artralgi, muskelsvakhet Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod Overdosering Symptomer: 7

8 En overdose med metoprolol kan forårsake alvorlig hypotensjon, sinusbradykardi, atrioventrikulær blokk, hjertesvikt, kardiogent sjokk, hjertestans, bronkospasme, bevisstløshet (til og med koma), kvalme, oppkast og cyanose. Symptomene kan forsterkes av samtidig inntak av alkohol, antihypertensiva, kinidin eller barbiturater. De første tegn på overdose inntrer 20 minutter til 2 timer etter inntak av legemidlet. Behandling: Aktivt kull, eller mageskylling ved behov. Ved alvorlig hypotensjon, bradykardi eller truende hjertesvikt bør pasienten gis en beta1-agonist (for eksempel prenalterol) intravenøst med intervaller på 2-5 minutter eller som en kontinuerlig infusjon inntil ønsket effekt er oppnådd. Hvis en selektiv beta1- agonist ikke er tilgjengelig, bør dopamin brukes. Atropinsulfat kan også gis intravenøst (0,5 2,0 mg) for å blokkere vagus-nerven. Hvis ønsket effekt ikke oppnås, kan det gis et annet sympatomimetikum, for eksempel dobutamin eller noradrenalin. Pasienten kan også gis 1-10 mg glukagon. Bruk av pacemaker kan bli nødvendig. For å unngå bronkospasme kan pasienten gis en beta2-agonist intravenøst. Merk! Dosen som trengs for å behandle en overdose, er mye høyere enn normal terapeutisk dose, fordi betablokkeren har blokkert betareseptorene. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Betablokkere, selektive ATC-kode: C 07 AB 02. Metoprolol er en beta1-selektiv betablokker, dvs. den blokkerer beta1-reseptorer i hjertet ved doser langt lavere enn nødvendig for å blokkere beta2-reseptorer. Metoprolol har bare en minimal membranstabiliserende effekt og det har ingen agonistisk effekt. Metoprolol reduserer eller blokkerer den stimulerende effekten av katekolaminer (frigitt spesielt i forbindelse med fysisk og mentalt stress) på hjertet. Metoprolol reduserer takykardi, reduserer hjertets output og kontraktilitet og senker blodtrykket. Plasmakonsentrasjon og effekt (beta1-blokade) ved bruk av metoprololsuksinat depottabletter er mer jevn over en gitt 24-timers periode enn det som oppnås med vanlige tablettyper av beta1-selektive betablokkere. Siden plasmakonsentrasjonen er stabil, er den kliniske beta1-selektiviteten bedre enn den som oppnås med vanlige tablettyper av beta1-selektive betablokkere. Videre er risikoen for bivirkninger forbundet med konsentrasjonstopper (f.eks. bradykardi og kraftløshet i lemmer) minimal. Ved behov kan metoprolol gis samtidig med en beta2-agonist til pasienter med symptomer på obstruktiv lungesykdom. Effekt på hjertesvikt: MERIT-HF-studien (3991 pasienter NYHA-klasse II IV, ejeksjonsfraksjon 40 %), der metoprolol ble kombinert med standardbehandling for hjertesvikt, viste en reduksjon i den totale dødeligheten. Død uansett årsak var 145 i gruppen som fikk metoprolol (7,2 % per pasientår ved oppfølging) mot 217 (11,0 %) i gruppen som fikk placebo, relativ risiko 0,66 [95 % CI 0,53 0,81]. 8

9 Hos 144 pediatriske pasienter (6 til 16 år) med primær essensiell hypertensjon, har metoprololsuksinat vist i en 4-ukers studie å redusere systolisk blodtrykk med 5,2 mmhg med 0,2 mg/kg (p=0,145), 7,7 mmhg for 1,0 mg/kg (p=0,027) og 6,3 mmhg for doser på 2,0 mg/kg (p=0,049) med maksimalt 200 mg/dag sammenlignet med 1,9 mmhg på placebo. For diastolisk blodtrykk var denne reduksjonen henholdsvis 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) og 2,1 mmhg. Det ble ikke observert noen åpenbare forskjeller i blodtrykksreduksjon basert på alder, Tanner-stadium eller rase. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Metoprolol absorberes fullstendig etter en oral dose. På grunn av den uttalte first-pass-metabolismen til metoprolol er biotilgjengeligheten etter en enkelt oral dose ca. 50 %. Biotilgjengeligheten av depottabletter er ca % lavere enn for vanlige tabletter. Bare en liten andel av metoprolol, ca 5-10 %, er bundet til plasmaproteiner. Distribusjon Hver depottablett med metoprololsuksinat inneholder et stort antall depotpellets med metoprololsuksinat. Hver pellet er belagt med en polymerfilm som kontrollerer frigivelseshastigheten til metoprolol. En depottablett oppløses raskt og depotpellets sprer seg i GI-tractus og frigir metoprolol med en jevn hastighet over en periode på 20 timer. Etter inntak én gang daglig vil den maksimale plasmakonsentrasjonen av metoprolol i plasmaet bli dobbelt så høye som minimumsnivået. Biotransformasjon Metoprolol metaboliseres ved oksidering i leveren. De tre kjente hovedmetabolittene har ikke vist seg å ha klinisk signifikant betablokkerende egenskaper. Metoprolol metaboliseres hovedsakelig, men ikke bare, av leverenzymet cytokrom (CYP) 2D6. På grunn av polymorfisme av CYP 2D6-gener varierer metaboliseringshastigheten mellom individer. Dårlige metaboliserere (ca. 7 8 %) fremviser høyere plasmakonsentrasjoner og langsommere eliminasjon enn gode metaboliserere. Hos samme individ derimot er plasmakonsentrasjonene stabile og reproduserbare. Eliminasjon Over 95 % av en oral dose utskilles i urinen. Ca. 5 % av dosen utskilles uforandret, i enkelte tilfeller opptil 30 %. Plasmahalveringstiden til metoprolol er gjennomsnittlig 3,5 timer (mellom 1-9 timer). Total clearance er ca 1 liter/min. Farmakokinetikken til metoprolol hos eldre skiller seg ikke signifikant fra det som er sett hos den yngre populasjonen. Den systemiske biotilgjengeligheten og eliminasjonen av metoprolol er normal hos pasienter med nyresvikt. Likevel er eliminasjonen av metabolittene langsommere enn normalt. Signifikant akkumulering av metabolitter er sett hos pasienter med en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på mindre enn 5 ml/min. Likevel forsterker akkumuleringen av metabolitter ikke den betablokkerende effekten av metoprolol. Hos pasienter med levercirrhose kan biotilgjengeligheten til metoprolol øke og total clearance bli redusert. Økningen i eksponering regnes imidlertid bare som klinisk relevant hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller et portokavalt shunt. Den totale clearance hos pasienter med et portokavalt shunt er ca 0,3 liter/min og AUC-verdi ca. seks ganger høyere enn det som sees hos friske individer. Den farmakokinetiske profilen til metoprolol hos hypertensive pediatriske pasienter i alderen 6 17 år var lik farmakokinetikken som er tidligere beskrevet for voksne. Åpenbar oral clearance av metoprolol (CL/F) økte lineært med kroppsvekten. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata 9

10 Det finnes ingen andre relevante prekliniske data enn de som allerede er nevnt i andre deler av preparatomtalen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Mikrokrystallinsk cellulose Metylcellulose Maisstivelse Glyserol Etylcellulose Magnesiumstearat Drasjering: Hypromellose Mikrokrystallinsk cellulose Makrogolstearat Stearinsyre Titandioksid (E171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 36 måneder. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemiddelet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning (PVC-PE-PVDC/Al): Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 98 og 100 depottabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 25 mg: MTnr mg: MTnr

11 100 mg: MTnr mg: MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 18. mars 2009 Dato for siste fornyelse: 10. oktober OPPDATERINGSDATO