Depottablett Metoprolol ratiopharm 25 mg depottablett Hvit, avlang, bikonveks tablett med delestrek på begge sider (størrelse: ca. 9,2 x 4,2 mm).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Metoprolol ratiopharm 25 mg depottablett Metoprolol ratiopharm 50 mg depottablett Metoprolol ratiopharm 100 mg depottablett Metoprolol ratiopharm 200 mg depottablett 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver depottablett inneholder 23,75 mg metoprololsuksinat, tilsvarende 25 mg metoprololtartrat. Hver depottablett inneholder 47,5 mg metoprololsuksinat, tilsvarende 50 mg metoprololtartrat. Hver depottablett inneholder 95 mg metoprololsuksinat, tilsvarende 100 mg metoprololtartrat. Hver depottablett inneholder 190 mg metoprololsuksinat, tilsvarende 200 mg metoprololtartrat. Hjelpestoffer med kjent effekt: sukrose. En 23,75 mg depottablett inneholder maksimum 1,84 mg sukrose. En 47,5 depottablett inneholder maksimum 3,68 mg sukrose. En 95 mg depottablett inneholder maksimum 7,36 mg sukrose. En 190 mg depottablett inneholder maksimum 14,72 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Depottablett Metoprolol ratiopharm 25 mg depottablett Hvit, avlang, bikonveks tablett med delestrek på begge sider (størrelse: ca. 9,2 x 4,2 mm). Metoprolol ratiopharm 50 mg depottablett Hvit, avlang, bikonveks tablett med delestrek på begge sider (størrelse: ca. 12,2 x 5,7 mm). Metoprolol ratiopharm 100 mg depottablett Hvit, avlang, bikonveks tablett med delestrek på begge sider (størrelse: ca. 15,2 x 7,2 mm). Metoprolol ratiopharm 200 mg depottablett Hvit, avlang, bikonveks tablett med delestrek på begge sider (størrelse: ca. 19,2 x 9,2 mm). Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne: Stabil, kronisk symptomatisk hjertesvikt med redusert systolisk venstre ventrikkelfunksjon Hypertensjon Angina pectoris Profylaktisk behandling for å forebygge hjertedød og re-infarkt etter akutt fase av hjerteinfarkt Hjertearytmier, spesielt ved supraventrikulær takykardi, reduksjon av ventrikkelhastighet ved atrieflimmer og ved ventrikulær ektopi. Palpitasjoner ved fravær av organisk hjertesykdom Profylaktisk behandling av migrene

2 Barn og ungdom 6-18 år: Behandling av hypertensjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Dosen skal tilpasses brukeren og justeres slik at bradykardi unngås. Følgende retningslinjer gjelder: Voksne Tilleggsterapi ved ACE-hemmere, diuretika og muligens digitalis ved symptomatisk, stabil hjertesvikt. Pasientene bør ha stabil, kronisk hjertesvikt, uten akutt svikt i løpet av de siste 6 uker og en stort sett uforandret primærbehandling de siste to uker. Behandling av hjertesvikt med betablokkere kan noen ganger forårsake en midlertidig forverring av symptomene. Ofte er det mulig å fortsette behandlingen eller redusere dosen. I andre tilfeller kan det være nødvendig å seponere behandlingen. Innledende behandling med Metoprolol ratiopharm hos pasienter med alvorlig hjertesvikt (NYHA IV) må bare initieres av en lege med spesiell ekspertise i behandling av hjertesvikt (se pkt. 4.4). Dosering hos pasienter med stabil hjertesvikt i funksjonsklasse II Anbefalt startdose de første to uker er 25 mg én gang daglig. Etter to uker kan dosen økes til 50 mg en gang daglig og deretter kan den dobles annenhver uke. Måldosen for langvarig behandling er 200 mg én gang daglig. Dosering hos pasienter med stabil hjertesvikt i funksjonsklasse III-IV Anbefalt startdose er 12,5 mg (en halv 25 mg tablett) én gang daglig. Dosen skal tilpasses brukeren og pasienten skal ha tett oppfølging ved dosetitrering fordi økende symptomer på hjertesvikt kan forekomme hos noen pasienter. Etter 1-2 uker kan dosen økes til 25 mg én gang daglig. Etter ytterligere to uker kan dosen økes til 50 mg én gang daglig. For pasienter som tåler en høyere dose, kan dosen dobles annenhver uke opp til maksimal dose på 200 mg daglig. Dersom det forekommer hypotensjon og/eller bradykardi kan det bli nødvendig å redusere dosen av andre legemidler eller dosen med Metoprolol ratiopharm. Innledende hypotensjon behøver ikke nødvendigvis bety at dosen med Metoprolol ratiopharm ikke kan tåles ved kronisk behandling, men titrering av dosen må ikke finne sted før tilstanden har stabilisert seg, og det kan være indisert med nøye overvåking av nyrefunksjonen. Høyt blodtrykk mg én gang daglig. Dersom den ønskede effekt ikke oppnås med 100 mg, kan dosen kombineres med andre antihypertensiva, primært diuretika og kalsiumantagonister av dihydropyridintype, eller dosen kan økes. Angina pectoris mg én gang daglig. Ved behov kan dosen kombineres med nitrater eller økes. Arytmier mg én gang daglig. Dosen kan økes som angitt. Profylaktisk behandling etter hjerteinfarkt Start behandling bare hos hemodynamisk stabiliserte pasienter. Etter behandling av akuttfasen av hjerteinfarktet får pasienten vedlikeholdsbehandling med 200 mg en gang daglig

3 Palpitasjoner uten organisk årsak 100 mg én gang daglig. Dosen kan økes som angitt. Migrene mg én gang daglig Nedsatt nyrefunksjon Eliminasjonshastigheten er bare svakt påvirket av nyrefunksjonen og dosejustering er derfor ikke nødvendig ved nyresvikt. Nedsatt leverfunksjon Metoprolol kan vanligvis gis i samme doser til pasienter med levercirrhose som til pasienter med normal nyrefunksjon. Reduksjon av dosen bør bare vurderes ved tegn på alvorlig nedsatt leverfunksjon (for eksempel shuntopererte pasienter). Eldre Dosejustering er ikke nødvendig. Pediatrisk populasjon Hypertensjon Den anbefalte startdosen til hypertensive pasienter 6 år er 0,5 mg/kg Metoprolol ratiopharm (0,48 mg/kg metoprololsuksinat) én gang daglig. Endelig dose som gis i milligram, skal være den som ligger nærmest den beregnede dosen i mg/kg. Hos pasienter som ikke responderer på 0,5 mg/kg, kan dosen økes til maksimal daglig dose på 1,0 mg/kg (0,95 mg/kg metoprololsuksinat), opptil høyst 50 mg (47,5 mg metoprololsuksinat). Hos pasienter som ikke responderer på 1,0 mg/kg, kan dosen økes til maksimal daglig dose på 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg metoprololsuksinat). Doser over 200 mg (190 mg metoprololsuksinat) én gang daglig er ikke undersøkt hos barn og ungdom. Effekt og sikkerhet ved bruk hos barn under 6 år er ikke undersøkt. Metoprolol ratiopharm er derfor ikke anbefalt til barn under 6 år. Administrasjonsmåte Metoprolol ratiopharm depottabletter bør gis en gang daglig, helst om morgenen. Depottablettene er delbare. Tablettene skal ikke tygges eller knuses. Tablettene skal svelges med minst et halvt glass væske. Samtidig inntak av mat påvirker ikke biotilgjengeligheten. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Kardiogent sjokk. Syk sinus-syndrom. Andre- og tredje grads AV-blokk. Pasienter med ustabil, ukompensert hjertesvikt (lungeødem, hypoperfusjon eller hypotensjon), og pasienter med kontinuerlig eller intermitterende inotrop behandling med betareseptor agonist. Symptomatisk bradykardi eller hypotensjon. Pasienter med mistenkt akutt hjerteinfarkt, med en hjertefrekvens på < 45 slag/minutt, P-Q intervall > 0,24 sekunder eller systolisk blodtrykk < 100 mmhg. Pasienter med hjertesvikt og pasienter med et gjentatt liggende systolisk blodtrykk under 100 mmhg bør revurderes før behandling initieres. Alvorlig perifer karsykdom med gangren.

4 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Verapamil bør ikke administreres til pasienter som behandles med betablokkere. Metoprolol kan forverre symptomer på perifer karsykdom, for eksempel intermitterende klaudikasjon. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Alvorlig, akutt sykdom som involverer metabolsk acidose. Kombinasjonsbehandling med digitalis. Hos pasienter med Prinzmetals angina kan hyppighet og varighet av anginaanfall øke på grunn av alfareseptor-mediert vasokonstriksjon. Ikke-selektive betablokkere bør derfor ikke brukes hos disse pasientene. Beta-1-selektive betablokkere bør brukes med forsiktighet. Passende bronkodilaterende behandling bør administreres samtidig ved bronkialastma eller andre kroniske obstruktive luftveissykdommer. Hvis nødvendig kan dosen med beta-2-stimulerende middel økes. Behandling med Metoprolol ratiopharm kan påvirke karbohydratmetabolismen eller maskere hypoglykemi, men risikoen er mindre enn ved ikke-selektive betablokkere. I sjeldne tilfeller kan en eksisterende, moderat forstyrrelse i AV-ledningstiden forverres (muligens resultere i en AV-blokk). Behandling med betablokkere kan gjøre behandling av anafylaktisk reaksjon vanskeligere. Behandling med adrenalin i normale doser gir ikke alltid forutsatt behandlingseffekt. Dersom Metoprolol ratiopharm administreres til pasient med feokromocytom, bør behandling med alfablokkere vurderes. Det er begrensede data om effekt/sikkerhet fra kontrollerte kliniske studier av pasienter med alvorlig, stabil, symptomatisk hjertesvikt (NYHA-klasse IV). Initiering av behandling av hjertesvikt hos disse pasienter bør derfor bare ledes av en lege med spesiell erfaring og ekspertise innen dette feltet (se 4.2). Pasienter med symptomatisk hjertesvikt assosiert med hjerteinfarkt og ustabil angina pectoris, er ekskludert fra studien, som var grunnlaget for indikasjonen hjerteinfarkt. Effekt/sikkerhet med hensyn på behandling av akutt hjertesvikt i sammenheng med disse tilstandene, er derfor ikke dokumentert. Bruk ved ustabil ukompensert hjertesvikt er kontraindisert (se 4.3). Rask seponering av betablokade, særlig hos høyrisiko-pasienter, kan være farlig og kan forverre kronisk hjertesvikt og øke risikoen for hjerteinfarkt og plutselig død. Seponering av Metoprolol ratiopharm bør derfor, når mulig, foregå gradvis over minst to uker, hvor dosen halveres trinnvis, til sluttdosen, hvor en 25 mg tablett reduseres til en halv tablett. Sluttdosen bør administreres i minst fire dager før full seponering. Dersom det oppstår symptomer, anbefales en langsommere nedtrapping. Før en operasjon må anestesiologen informeres om at pasienten får Metoprolol ratiopharm. Seponering av betablokkerbehandling er ikke anbefalt hos pasienter som opereres. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktose-malabsorpsjon eller sukrase-isomaltase-insuffisiens bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Metoprolol er et CYP2D6-substrat. Legemidler som hemmer CYP2D6 kan påvirke plasmakonsentrasjonen av metoprolol. Eksempler på CYP2D6-hemmere er kinidin, terbinafin, paroksetin, fluoksetin, sertralin, celekoksib, propafenin og difenhydramin. I begynnelsen av behandling med disse legemidlene hos pasienter som blir behandlet med Metoprolol ratiopharm, kan det hende at dosen med Metoprolol ratiopharm må reduseres. Følgende kombinasjoner med Metoprolol ratiopharm bør unngås: Barbitursyrederivater: Barbiturater (kombinasjon med fenobarbital er studert) induserer metabolismen av metoprolol via enzyminduksjon.

5 Propafenon: Når propafenon ble påbegynt hos fire pasienter som ble behandlet med metoprolol, økte plasmakonsentrasjonen av metoprolol 2-5 ganger og to pasienter fikk typiske metoprolol-bivirkninger. Interaksjonen ble bekreftet i en studie med åtte friske frivillige. Interaksjonen skyldes sannsynligvis at propafenon, som kinidin, hemmer metabolismen av metoprolol via cytokrom P 450 2D6. Kombinasjonen er sannsynligvis vanskelig å håndtere fordi propafenon også har betareseptorblokkerende egenskaper. Verapamil: I kombinasjon med betablokkere (her beskrevet for atenolol, propranolol og pindolol), kan verapamil gi bradykardi og hypotensjon. Verapamil og betablokkere har additive hemmende effekter på AV-ledning og sinusknutefunksjon. Følgende kombinasjoner med Metoprolol ratiopharm kan kreve dosejusteringer: Amiodaron: Ett kasus tyder på at pasienter behandlet med amiodaron, kan utvikle alvorlig sinusbradykardi ved samtidig behandling med metoprolol. Amiodaron har en ekstremt lang halveringstid (ca. 50 dager), noe som betyr at interaksjoner kan forekomme lang tid etter seponering av preparatet. Antiarytmika klasse I: Aantiarytmika klasse I og betablokkere har additive negative inotrope effekter som kan resultere i alvorlige hemodynamiske bivirkninger hos pasienter med nedsatt venstre ventrikkelfunksjon. Kombinasjonen bør unngås ved syk sinus -syndrom og patologisk AV-ledning. Interaksjonen er best dokumentert for disopyramid. Ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler/antirevmatiske legemidler (NSAID): Antiflogistika av NSAID-type motvirker den antihypertensive effekten av betablokkere. Studier har primært vært utført med indometacin. Denne interaksjonen antas ikke å forekomme med sulindak. Det har ikke vært mulig å vise en slik interaksjon i en studie relatert til diklofenak. Difenhydramin: Difenhydramin reduserer (2,5 ganger) clearance for metoprolol til alfahydroksymetoprolol hos personer med rask hydroksylering via CYP 2 D6, samtidig som effektene av metoprolol økes. Digitalisglykosider: Digitalisglykosider i sammenheng med betablokkere kan øke atrioventrikulær ledningstid og indusere bradykardi. Diltiazem: Diltiazem og betablokkere har additive hemmende effekter på AV-ledning og sinusknutefunksjon. Alvorlig bradykardi er observert (kasusrapporter) ved kombinasjonsbehandling med diltiazem. Adrenalin: Det finnes et dusin rapporter om alvorlig hypertensjon og bradykardi hos pasienter behandlet med ikke-selektive betablokkere (inkludert pindolol og propranolol), som fikk administrert adrenalin. Disse kliniske observasjonene er bekreftet i studier på friske frivillige. Det er også antydet at adrenalin, administrert som lokalanestesi, kan gi opphav til disse reaksjonene ved intravasal administrasjon. Risikoen bør være betydelig mindre ved kardioselektive betablokkere. Fenylpropanolamin: Fenylpropanolamin (noradrenalin) i enkeltdoser på 50 mg kan øke det diastoliske blodtrykket til patologiske nivåer hos friske frivillige forsøkspersoner. Kort sagt motvirker propranolol økningen i blodtrykket trigget av fenylpropanolamin. Betablokkere kan imidlertid trigge paradokse hypertensive reaksjoner hos pasienter som tar høye doser fenylpropanolamin. Hypertensive kriser under behandling bare med fenylpropanolamin er beskrevet i et par tilfeller. Kinidin: Kinidin hemmer metabolismen av metoprolol hos såkalte raske hydroksylerere (noe over 90 % i Sverige), hvilket medfører betydelig økt plasmanivå og økt betablokade. Lignende reaksjon kan forventes å forekomme med andre betablokkere som metaboliseres av de samme enzymer (cytokrom P450 2D6).

6 Klonidin: Hypertensiv reaksjon etter brå seponering av klonidin kan forsterkes av betablokkere. Dersom samtidig behandling med klonidin skal avsluttes, bør betablokkeren seponeres flere dager før klonidin. Rifampicin: Rifampicin kan indusere metoprolol-metabolisme og resultere i redusert plasmanivå. Pasienter som behandles samtidig med metoprolol og andre betablokkere (for eksempel øyedråper) eller MAO-hemmere, bør observeres nøye. Inhalasjonsanestetika øker de kardiodepressive effektene hos pasienter som blir behandlet med betablokkere. Det kan være behov for å justere orale doser av antidiabetika hos pasienter som får behandling med betablokkere. Plasmakonsentrasjonen av metoprolol kan øke ved samtidig administrering av cimetidin eller hydralazin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Metoprolol ratiopharm skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Betablokkere kan gi bradykardi hos fosteret og det nyfødte barnet. Disse preparatene bør derfor forskrives og vurderes i henhold til ovennevnte under tredje trimester i graviditeten og i forbindelse med fødsel. Metoprolol ratiopharm bør avsluttes gradvis, timer før forventet fødsel. Dersom dette ikke er mulig, må det nyfødte barnet overvåkes i timer etter fødselen med hensyn til tegn og symptomer på betablokade (for eksempel hjerte- og lungekomplikasjoner). Amming Metoprolol konsentreres i brystmelk i mengder som tilsvarer cirka tre ganger det som finnes i morens plasma. Risiko for skadelige reaksjoner hos det ammede barnet synes å være lav ved inntak av terapeutiske doser av legemidlet. Det ammede barnet bør imidlertid observeres for tegn på betablokade. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Svimmelhet og tretthet kan forekomme ved behandling med Metoprolol ratiopharm. Dette bør tas med i vurderingen ved oppgaver som krever årvåkenhet, for eksempel bilkjøring eller bruk av maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger forekommer hos cirka 10 % av pasientene og er oftest doserelaterte. Vurdering av bivirkninger er basert på følgende frekvenser: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/ til < 1/1000) Svært sjeldne (< 1/10 000) Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Sykdommer i blod og Trombocytopeni lymfatiske organer Stoffskifte- og Vektøkning ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Søvnforstyrrelser Mareritt, depresjon, hukommelses-

7 Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Tretthet, hodepine, svimmelhet Bradykardi, palpitasjoner Perifert kalde ekstremiteter Magesmerte, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse Parestesier Brystsmerte, forbigående forverring av hjertesvikt, kardiogent sjokk hos pasienter med akutt hjerteinfarkt Kortpustethet, bronkospasme hos pasienter med bronkialastma eller vedvarende astma. forstyrrelser, forvirring, nervøsitet, angst, hallusinasjoner Synsforstyrrelser, tørre og/eller irriterte øyne Tinnitus Forlenget AVledningstid, hjertearytmier, ødem, synkope Smaksforstyrrelser Økning i transaminaser Hyperhidrose, hårtap, overfølsomhetsreaksjoner i huden, utbrudd av psoriasis, fotosensitivitet Reversible forstyrrelser i libido. Enkelte tilfeller av artralgi, hepatitt, muskelkramper, munntørrhet, konjunktivittlignende symptomer, rhinitt, nedsatt evne til konsentrasjon og gangren er rapportert hos pasienter med alvorlige perifere karsykdommer. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk:

8 4.9 Overdosering Toksisitet: 7,5 g administrert til en voksen forårsaket dødelig intoksikasjon. 100 mg administrert til en 5 åring ga ingen symptomer etter mageskylling. 450 mg gitt til en 12 åring og 1,4 g gitt til en voksen ga moderat intoksikasjon, 2,5 g gitt til en voksen ga alvorlig intoksikasjon og 7,5 g gitt til en voksen ga svært alvorlig intoksikasjon. Symptomer: Kardiovaskulære symptomer er viktigst, men i enkelte tilfeller, særlig hos barn, kan CNSsymptomer og respirasjonsdepresjon dominere. Bradykardi, AV-blokk I III, QT-forlengelse (enkelte tilfeller), asystoli, hypotensjon, nedsatt perifer perfusjon, kardiogen dekompensering, kardiogent sjokk. Respiratorisk depresjon, apné. Andre: tretthet, forvirring, bevisstløshet, fin tremor, kramper, svette, parestesier, bronkospasme, kvalme, oppkast, mulig øsofagus-spasme, hypoglykemi (særlig hos barn) eller hyperglykemi, hyperkalemi. Renale effekter. Forbigående symptomer på myasteni. Samtidig inntak av alkohol, antihypertensiva, kinidin eller barbiturater kan forverre pasientens tilstand. De første tegn på overdose kan observeres 20 minutter til 2 timer etter inntak. Behandling: Dersom det er berettiget; mageskylling, kull. NB! Atropin (0,25 0,5 mg i.v. til voksne, mikrogram/kg til barn) bør administreres før mageskylling (på grunn av risiko for vagusstimulering). Intubering og assistert ventilasjon bør skje på basis av en svært vid indikasjon. Adekvat væskesubstitusjon. Glukoseinfusjon. EKG-overvåkning. Atropin 1,0 2,0 mg i.v., muligens gjentatt (primært for å behandle vagussymptomer). Ved myokarddepresjon: infusjon av dobutamin eller dopamin sammen med kalsiumglubionat 9 mg/ml, ml. Glukagon mikrogram/kg i.v. over 1 minutt etterfulgt av infusjon kan også forsøkes, så vel som amrinon. I enkelte tilfeller har tillegg av noradrenalin vært effektivt. Infusjon av natrium (-klorid eller -bikarbonat) ved forekomst av utvidet QRS-kompleks og arytmier. Vurdér pacemaker. Ved hjertestans i forbindelse med overdose kan det være indisert med gjenopplivningstiltak som varer i flere timer. Vurdér terbutalin (via injeksjon eller inhalasjon) dersom det forekommer bronkospasme. Symptomatisk behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Betablokkere, selektive, ATC-kode: C07AB02 Metoprolol er en beta 1-selektiv reseptorblokker, noe som betyr at metoprolol påvirker beta 1- reseptorer i hjertet i lavere doser enn det som trengs for å påvirke beta-2-reseptorer i perifere kar og bronkier. Selektiviteten til Metoprolol ratiopharm er doseavhengig, men siden maksimal plasmakonsentrasjon for dette preparatet er signifikant lavere enn for samme dose med normaltabletter, oppnås en høyere grad av beta-1 selektivitet med ZOC-preparatet. Metoprolol har ingen betastimulerende effekt og har svake membranstimulerende effekter. Betablokkere har negative inotrope og kronotrope effekter. Behandling med metoprolol reduserer effektene av katekolaminer i forbindelse med fysisk og fysiologisk stress og forårsaker lavere hjertefrekvens, hjerte-minuttvolum og blodtrykk. I stresssituasjoner, med forhøyet frigjøring av adrenalin fra binyrene, hemmer ikke metoprolol normal fysiologisk vasodilatasjon. I terapeutiske doser har metoprolol mindre sammentrekkende effekt på bronkialmuskulaturen enn ikke-selektive betablokkere. Denne egenskapen letter behandling av pasienter med bronkialastma eller andre signifikante obstruktive lungesykdommer med metoprolol i kombinasjon med beta-2-reseptor-stimulerende midler. Metoprolol påvirker frigjøringen av insulin og karbohydratmetabolismen i mindre grad enn ikke-selektive betablokkere og kan derfor også administreres til pasienter med diabetes mellitus. Den kardiovaskulære reaksjonen ved hypoglykemi, for eksempel takykardi, påvirkes i mindre grad med metoprolol, og normalisering av blodsukkernivået skjer raskere enn ved ikke-selektive betablokkere.

9 Ved hypertensjon gir Metoprolol ratiopharm signifikant blodtrykksreduksjon i mer enn 24 timer i både liggende og stående stilling og ved fysisk anstrengelse. Innledningsvis gir behandling med metoprolol en økning i perifer karmotstand. Ved langvarig behandling kan imidlertid den oppnådde blodtrykksreduksjonen tilskrives redusert perifer karmotstand og et uendret hjerteminuttvolum. Metoprolol reduserer risikoen for kardiovaskulær død hos personer med moderat/alvorlig hypertensjon. Det forkommer ikke forstyrrelser i elektrolyttbalansen. I en 4-ukers studie med 144 barn (6 til 16 år) med primær essensiell hypotensjon, har metoprolol vist å redusere systolisk blodtrykk med 5,2 mmhg ved dose på 0,2 mg/kg (p=0,145), 77 mmhg ved dose på 1,0 mg/kg (p=0,027) og 6,3 mmhg ved dose på 2,0 mg/kg med et maksimum ved dose på 200 mg/dag sammenlignet med 1,9 mmhg med placebo. For diastolisk blodtrykk var reduksjonen på henholdsvis 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) og 2,1 mmhg. Ingen tydelige forskjeller i blodtrykksreduksjon er observert basert på alder, Tanner-stadium eller rase. Effekter ved kronisk hjertesvikt: I IMERIT-HF, en overlevelsesstudie med 3991 pasienter med hjertesvikt (NYHAII-IV) og redusert ejeksjonsfraksjon (< 0,40), har Metoprolol ratiopharm vist å gi økt overlevelse og redusert behov for sykehusbehandling. Ved langvarig behandling opplever pasientene en samlet symptomatisk forbedring (New York Heart Association class and Overall Treatment Evaluation score). Det er vist at behandling med Metoprolol ratiopharm har øker ejeksjonsfraksjonen og reduserer venstre ventrikkels ende-systolisk og ende-diastolisk volum. Ved takyarytmi blokkerer Metoprolol ratiopharm effektene av økt sympatisk aktivitet og gir derved lavere hjertefrekvens, primært via redusert automatikk i pacemakercellene, men også via forlenget supraventrikulær ledningstid. Metoprolol reduserer risiko for re-infarkt og hjertedød, særlig plutselig død etter hjerteinfarkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper I Metoprolol ratiopharm er metoprololsuksinat i form av mikroinnkapslede partikler, hvor hver enkelt partikkel utgjør en enhet med forlenget frigjøring. Hver enkelt partikkel er dekket med en polymerfilm som styrer frigjøringen av legemidlet. Tablettene oppløses raskt i kontakt med væske, og de dekkede partiklene distribueres over et stort område i mage-tarm-kanalen. Frigjøringen er uavhengig av ph i omkringliggende væske og skjer ved en relativt konstant hastighet over ca. 20 timer. Denne type formulering gir jevnere plasmakonsentrasjoner og virkningsvarighet over 24 timer. Absorpsjon etter oral administrasjon er fullstendig og substansen absorberes gjennom hele mage-tarmkanalen, inkludert kolon. Biotilgjengelighet av Metoprolol ratiopharm er %. Metoprolol er hovedsaklig metabolisert i leveren av CYP 2D6. Tre hovedmetabolitter, som imidlertid ikke har noen betablokkerende effekt, er identifisert. Ca. 5 % av metoprolol elimineres uforandret gjennom nyrene. Resten av dosen elimineres i form av metabolitter. Den farmakokinetiske profilen til metoprolol hos barn med høyt blodtrykk i alderen 6-17 år tilsvarer farmakokinetikken som tidligere er beskrevet for voksne. Clearance av oralt metoprolol (CL/F) økte lineært med kroppsvekt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av gentoksisitet og karsinogenitet.

10 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjernen: Sukkerkuler (inneholder sukrose og maisstivelse) Makrogol Etylakrylat-metylmetakrylat-kopolymer Talkum Povidon Mikrokrystallinsk cellulose Magnesiumstearat Silika (vannfri, kolloidal). Tablettdrasjering: Hypromellose Talkum Makrogol Titandioksid (E171). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 o C 6.5 Emballasje (type og innhold) Blistre (Al/Al) Metoprolol ratiopharm 25 mg depottablett 14, 28, 30, 50x1, 50, 56, 60, 90, 98, 100 depottabletter. Metoprolol ratiopharm 50 mg depottablett 28, 30, 50x1, 50, 56, 60, 90, 98, 100 depottabletter. Metoprolol ratiopharm 100 mg depottablett 28, 30, 50x1, 50, 56, 60, 90, 98, 100 depottabletter. Metoprolol ratiopharm 200 mg depottablett 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 depottabletter. Bokser (HDPE) med skrulokk (PP) 30, 60, 100, 250 og 500 depottabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler.

11 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3, D Ulm, Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 25 mg: MTnr mg: MTnr mg: MTnr mg: MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO